肝纤维化诊治进展

1、肝纤维化诊治进展 概念肝纤维化可作为病名，但主要是组织病理学概念。肝脏中细胞外基质（ECM）成分增生与降解失衡，导致纤维结缔组织异常沉积，进而导致肝脏结构和（或）功能异常的病理变化。是机体对慢性损伤的修复反应，是一种主动性的基质增生病理过程，是针对任何病因所致的慢性肝脏炎症时的可逆的损伤-修复应答。 “创伤愈合整合反应”肝小叶结构图肝动脉分支门静脉分支解剖基础肝细胞板及肝血窦结构平面图Kuffer cell 枯否细胞星状细胞狄氏隙肝细胞微绒毛内皮细胞解剖基础hepatic sinusoid肝（血）窦肝实质细胞包括肝细胞、内皮细胞、肝星状细胞（HSCs）及枯否细胞（KCs）。肝血窦内部为内皮细胞

2、，与肝细胞之间有小孔及Disse相隔，而HSCs则在Disse中。肝血窦腔内有枯否细胞，具有吞噬功能。相邻两肝细胞之间有胆小管。解剖基础HSC活化 正常肝细胞板及肝窦 受损肝细胞板及肝窦发病机制1、肝星状细胞（HSC）活化（关键环节）Henderson NC. Iredale JP.Standing down the guard:stellate cells leave quietly. Gastroenterology, 2012, 143:890-892 张梦然,成军. 肝纤维化研究进展. 国际消化病杂志 2014. 34. 6发病机制 2、免疫调控Virginia Hernandez-G

3、ea and Scott L. Friedman Pathogenesis of Liver Fibrosis Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease Vol. 6: 425-456 (Volume publication date February 2011)发病机制肝纤维化过程中的细胞因子通路3、参与肝纤维化的细胞因子Virginia Hernandez-Gea and Scott L. Friedman Pathogenesis of Liver FibrosisAnnual Review of Pathology: Mecha

4、nisms of DiseaseVol. 6: 425-456 (Volume publication date February 2011)发病机制4、血管活性调节物 在肝受损过程中，HSC能够上调肝内部血流。 体内外的实验表明，在各种血管活性调节物质的作用下（内皮素等），HSC能够收缩，并且由HSC收缩产生的实际作用力能够压缩狄氏隙，进而增加肝内血流阻力。诊断要点慢性肝病病史乙肝、丙肝、酒肝、血吸虫感染、脂肪肝、药肝、胆汁淤积、自身免疫性肝病等临床表现无特异性 差异很大实验室检查血清肝纤维化标志物联合评分指标影像学检查超声、Fibroscan、MRI等组织病理学检查苏木精伊红、Masson

5、三色染色和（或）网状纤维染色危险因素长期大量饮酒，病人病程较长，年龄较大，肥胖，胰岛素抵抗，肝细胞脂肪变性，HIV感染与使用免疫抑制药等。血清学指标反映ECM增生的指标反映ECM降解的指标联合评分指标透明质酸（HA）基质金属蛋白酶（MMPs）FIB-4指数（2006年）型胶原（C） 基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）APRI评分（2003年）层黏蛋白（LN）脯氨酸肽酶（PLD）Forns 指数（2002年）血清型前胶原（PC）FibroTest 指数（2001年）FIB-4指数1.301.452.673.25非酒精性脂肪肝慢性乙肝丙肝2级3级注意：需要在未服降酶药的情况下计算FIB-4指

6、数。APRI评分APRI是美国Wai等于2003年提出的用于慢性HCV患者肝纤维化无创诊断的模型。后来发现，它对HBV感染者也具有较好的准确性。如果APRI评分2，则预示患者已经发生了肝硬化。Forns指数Forns 指数是西班牙Forns等于2002年提出的包括年龄、GGT、TCH和PLT等4个指标的肝纤维化无创诊断模型。Forns指数=7.811-3.131lnPLT（109/L）+0.781logeGGT（U/L)+3.467ln年龄（岁)-0.014Tch（mmol/L)对预测有无显著的肝纤维化（Scheuer病理分期：S0-S1和S2-S4）确定了2个临界值：4.2和6.9。影像学检

7、查1、超声检查特点： 最常用。 仅能做定性诊断。通过超声直接观察肝的结构及血流，直接判断肝纤维化的程度。通过超声观察胆囊、脾及血流动力学改变，辅助肝纤维化的诊断。影像学检查2、基于肝脏瞬时弹性成像技术（TE）的肝切变弹性探测仪（Fibroscan） 瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见 2013年 中华肝脏病杂志瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见1TE 操作者应接受相关规范培训，且操作人员应相对固定，不宜频繁更换，以确保检测结果可靠性。2TE 操作时，首先选择M 型探头检测，对于无法取得可靠TE 检测的超重或肥胖患者，可选择XL 型探头进行检测:对肋间隙狭窄或未成年人，可选择S 型探头检测。

8、3检测结果需满足以下所有条件方可判断为有效检测:至少成功检测10 次、检测成功率高于60%、检测值四分位差距与中位值比值应0.3 。 瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见4TE 应空腹或餐后2h 检测，需参照ALT、胆红素水平作分层诊断，并排除肝外胆汁淤积、心力衰竭可能。 5LSM （肝脏硬度值）正常参考值范围为：2.8-7.4kPa 。瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见6胆红素异常者：LSM 29.2 kPa 诊断肝硬化，LSM 17.0 kPa 诊断进展性肝纤维化， LSM 9. 1 kPa 排除肝硬化可能,LSM 7.8 kPa 排除进展性肝纤维化；LSM 无法确定肝纤维化分期者待胆红

9、素正常后再次TE 检查，应用正常胆红素界值诊断。 7胆红素正常者：LSM 17.5 kPa 诊断肝硬化，：LSM 12.4 kPa (ALT 2 x 正常值上限时为10.6 kPa)诊断进展性肝纤维化；LSM 10.6 kPa 排除肝硬化可能；LSM 9.4kPa 诊断显著肝纤维化；LSM 7.4 kPa 排除进展性肝纤维化；LSM 7.4 9.4 kPa 患者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织、检查8转氨酶正常者：LSM 12.0 kPa 诊断肝硬化，LSM 9.0 kPa 诊断进展性肝纤维化， LSM 9. 0 kPa 排除肝硬化， LSM 6.0kPa 排除进展性肝纤维化， LSM 6

10、.0 9. 0 kPa 者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织检查。6、7、8慢性乙型病毒性肝炎诊断界值瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见9LSM 14.6 kPa 诊断肝硬化，LSM 9.3 kPa 可排除肝硬化；LSM 9.3kPa 诊断进展性肝纤维化，LSM 7.3 kPa 排除进展性肝纤维化；LSM 7.3 kPa 可诊断显著肝纤维化。10LSM 9.8 kPa 者考虑进展性肝纤维化而应接受临床干预，LSM 处于7.99.8kPa者需接受肝活组织检查明确肝纤维化状态; LSM 7.9 kPa者接受定期LSM 监测及减体质量干预。11M 型探头检测失败患者可考虑XL 型探头检测，诊断界

11、值下调12 kPa。9慢性丙型病毒性肝炎界值 10、11非酒精性脂肪性肝病界值及建议瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化分期慢性乙型肝炎慢性丙肝非酒精性 脂肪肝ALT正常胆红素正常胆红素异常 肝硬化12.0 17.5 29.2 14.6 进展性肝纤维化 9.012.012.417.517.029.29.314.69.8 显著性肝纤维化9.412.4待胆红素正常后再判断7.39.3活检决定6.09.07.49.47.99.8定期随访6.07.47.9程度LSM kPa疾病治疗病因治疗、抗炎保肝治疗、中医药治疗等仍是目前抗纤维化治疗的主要策略。特异性抗纤维化治疗（下调HSC活化、促进HSC凋亡、增加细胞外

12、基质降解）的药物还处于研发阶段。治疗一般治疗清淡、富营养饮食作息规律心理疏导病因治疗针对不同病因进行相应治疗中医药治疗扶正化瘀、安络化纤、复方鳖甲软肝片等保肝抗炎治疗磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸、水飞蓟宾、干扰素、皮质类固醇激素等治疗针对HSC为靶标的治疗策略新近的究表明, 肝纤维化的发生发展与细胞自噬密切相关, 这为肝纤维化治疗提供了新思路.Hidvegi等研究表明, 卡马西平通过细胞自噬方式促进胰蛋白酶变异体降解, 减少肝纤维化发生。激活HSC的病因复杂, 无论是病毒感染、免疫损伤, 还是毒物作用、淤胆刺激, 往往难以彻底或快速消除。通过针对关键性信号靶点以控制HSC纤维化激活仍无实质性突破。治疗临床试验阶段既往报道氯沙坦、罗格列酮、吡格列酮、奥贝胆酸、腺苷蛋氨酸、维生素E等对于非酒精性脂肪性肝炎治疗有效, 他们进一步用到了改善肝纤维化的临床试验观察。 F-351是一种非甾体类小分子抗纤维化药物, 动物实验显示其能显著减少肝纤维化, 目前正在进行b/期临床试验。PPAR激动剂ZYH-1、细胞凋亡信号Caspase广谱抑制物IDN-6556、组织蛋白酶B抑