药品质量受权人培训(二)课件

1、药品质量受权人培训(二)基本技能部分黄廷川2012.10.31上 次 内 容 回 顾(道德责任部分)药品质量受权人基础知识：一、我国实施药品质量受权人制度的背景;二、 药品质量受权人和药品质量受权人制度;三、实施质量受权人制度的意义和发展趋势;这 次 内 容 简 介药品质量受权人(QP)基本技能对QM体系的监控;对QM决定权的行使;对QM否决权的行使;与药监部门的沟通和报告;对QM体系的监控一、QMS形成的三个阶段：质量检验 统计质量管理 全面质量管理（质量源于设计-质量风险管理）() 质量检验阶段： 1、优点：把好实物质量关，保证出厂产品的质量，维护企业的产品信誉有着重要的作用。对QM体系的

2、监控2、不足：A. 质量依赖于产品完工之后的检验，不能防止或减少不合格品的产生；属“事后把关”，即使查出了废次品，既成事实的损失已无法挽回；B .“全数检验”把关，量大面广，耗费资源，增加成本；某些产品检验属破坏性检验，如炮弹的射程检验、药品的检验等，检验一个就损坏一个，全数检验根本行不通；对QM体系的监控2、统计质量管理：着重于生产过程及最终产品的质量控制，但产品质量形成还与其他过程、环节密切相关；比如, 人对质量的影响、众多过程的密切合作问题等等。因此，统计质量管理也存在局限性。对QM体系的监控(三）全面质量管理阶段：1、质量管理大师朱兰（J.M.Juran)博士：质量是过程中形成的，并且

3、是由过程中的所有有关人、领导和各职能部门之间密切合作的结果，而且这个结果是螺旋上升的。对QM体系的监控(三）全面质量管理阶段： 3、全面质量管理与统计质量管理最显著也是最根本的不同:重视人的因素；系统管理；顾客至上；质量改进；追求质量效益；此外，全面质量管理仍然保持了统计质量管理的“预防为主”的原则，靠全过程的质量管理保证产品质量，而不是出了废品后将废品挑出来，显然，这样可以减少企业的损失。小 结 从质量管理体系（QMS）形成的三大阶段可知： 1.在解决质量问题中的观念和所运用的技术和方法，是在不断发展和完善的；（持续改进） 2.后一阶段不是对前一阶段质量职能的否定和取消，而是在前一阶段基础上

4、突破性的发展；也就是说，搞统计质量管理时，不应当削弱或取消质量检验；开展全面质量管理时，不应当削弱或取消统计质量管理和质量检验工作；小 结 3.QMS的8项基本原则： 以顾客为关注点；领导作用；全员参与；过程方法；管理的系统方法；持续改进；基于事实的决策方法；与供方互利的关系； （这些原则不仅是制定质量方针、质量目标和编写质量管理体系文件时贯彻的基本精神，也是拟定长期质量战略的基本依据；企业只有在其QMS中，全面和充分地体现了这八项基本原则，才可能保证产品质量,持续取得良好的绩效。）对QM体系的监控二、药品的QMS建立：药品是特殊商品，直接关系患者的生命安全，其质量的要求比其他产品更加严格；药

5、品具有复杂性、专属性、两重性、科学性、局限性的同时，还必须具备安全性、有效性、稳定性、均一性、合法性；对QM体系的监控欧盟的G M P 和W H O 的G M P 均明确了药品生产企业质量管理活动的目标是为了使所生产的药品适用于预定的用途，符合药品注册批准的要求和质量标准，避免患者承担安全、疗效和质量的风险。对QM体系的监控 G M P 的基本原则： 产品应优质、安全和有效；产品质量不是检验出来的；应最大限度地控制工艺的每一步骤，以便最终产品符合全部质量要求及设计的规格标准； 制药行业经常说的一句格言：“药品质量是设计和生产出来的；”对QM体系的监控要持续有效地实现质量改进，须在企业内部建立有

6、效的自我完善机制；自我完善机制，在质量管理体系中主要体现在官方评审、内审（自检）和纠正、预防措施活动的有效性上。对QM体系的监控培训是QMS中非常重要的基础性因素；全员参与是各种管理成功的必要条件； （高层领导须参与，各级管理者、各类专业技术人员、管理人员和操作人员都要参与；员工如何遵守G M P 规范的要求，如何遵守SOP来进行日常的生产和具体操作，取决于企业是否建立有高质量的员工培训制度和连续性培训计划）。对QM体系的监控培训的基本内容：新员工的定岗培训安全知识培训法律法规及SOP培训工作技能培训等等。对QM决定权的行使受权人对以下方面行使决定权：对物料、成品的放行；文件的批准；工艺验证报

7、告、工艺参数的审核；内控质量标准的批准；不合格品的处理以及产品召回等关键的质量活动行使最终的审批权；决定权是受权人最关键的职权。对QM决定权的行使物料包括原料、辅料和包装材料；就药品制剂而言，原料特指原料药；就原料药而言，原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料；物料是高质量产品的一个关键先决条件。对QM决定权的行使3.原厂检验报告单、送货单等随货凭证齐全，原厂报告单检验项目、结果符合企业的内控采购标准（合同）；4.待验物料的贮存条件符合该物料贮存条件的要求；5. 入库检查程序是否正确，包括取样操作及取样环境符合S O P 要求，样品要科学、合理且具有代表性（全批取样/部分取样）；取样

8、数量能满足全检及留样的要求；对QM决定权的行使6. 检验项目齐全，检验结果符合企业内部物料质量标准的规定； 理论上来说：以上6 项审查内容中，第1、2、3项由质量管理部（QA）的相关人员负责审查并签注意见；第4、5、6项由实验室相关人员负责审查并签注意见；实际也可以由转授权人实施。对QM决定权的行使4.文件有能够识别其文本和类别的独一无二的编号；5.需要记录或填写数据的文件，留有足够的填写空间，便于填写；各项内容之间留有适当的间隙；每项标题内容准确；6.文件制定、审査和批准的责任明确，最终要有签名；7.内容实事求是，可以借鉴别人的先进经验，但不能生搬硬套。对QM决定权的行使例3：对工艺规程要审

9、核的内容有：1.产品名称、编号和质量标准的编号；2.产品的剂型、批量、含量或效价；3.所用原辅料的清单，每一原辅料的名称、用量和编号；4、直接接触药品的包装材料或容器的名称、用量和编号；对QM决定权的行使5、最终产量限度及中间产品的产量限度；6、生产场所和使用的主要设备的说明；7、关键设备的准备，如清洗（特别是更换产品后的清洗）、组装、校验、灭菌等方法或规定相应方法文件的编号；8、生产作业方法/指令(如物料的核对、处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等)；对QM决定权的行使9、所有中间控制及其物料平衡限度；10、必要的产品贮存要求，包括容器、标签及特殊的贮存条件；11、必要的特别注意事项（如E

10、HS，安全与环境、健康）。对QM决定权的行使 注意事项:工艺规程要以产品注册资料以及国家相关的要求为制定和修改依据;工艺规程中的内控标准和方法是产品研究与开发过程中积累的技术数据以及工艺验证和生产过程日常监控的结果;工艺规程的模式不是固定的，可根据企业各自情况制定相应的模式；具有唯一性，每种产品应各有一套工艺规程。对QM决定权的行使例4：对验证的批准:受权人需要对生产过程的验证方案、设备验证方案、产品验证方案、厂房（环境）验证方案、介质验证方案、清洁验证方案等进行批准。对QM决定权的行使例5：对变更的控制：变更是指药品QMS各要素的改变；包括工艺、设施与设备、物料、产品包装设计、质量标准、分析

11、方法、计算机软件变更等。应明确规定哪些变更由质量受权人批准，哪些变更需要到药监主管部门批准备案。对QM决定权的行使变更分类：I 类: 次要变更-对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大；备注：这类变更由企业自己控制，不需经药监部门备案或批准；如文件、中间产品检验标准或方法、关键监控点的变化、实验室样品常规处理方法的互换、色谱柱的互换、试剂或培养基生产商的改变、非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）、容器规格的改变以及不影响药品质量的包装材料的改变等。对QM决定权的行使 类：中度变更-需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响；备注：这类

12、变更企业要根据药品注册管理办法和其他相关要求，报药品监督管理部门备案，如关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等。对QM决定权的行使 类：较大变更-需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响； 备注：这类变更必须按照法规要求报药监部门批准；如原料药或制剂的生产工艺发生重大变更、制剂处方、质量标准、药品有效期变更、直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更（如生产场地的变更）、新增药品规格等变更； II、 类统称为主要变更。对QM决定权的行使每一个标准操作程序（SOP）都是规范一项独立的生产作业，其编写目的就是保证生产过程受控；围绕这个目的的SOP，使其具有真

13、实性、可操作性是受权人审核的重点。对QM决定权的行使偏差管理程序是指过程中出现或怀疑存在可能会影响产品质量的偏差时处理的程序；应明确偏差管理的概念，对影响产品质量的因素和介质作一个系统的规定；针对偏差的分类，分别对每种类型偏差制订相应的处理程序（对应评估级别大小），明确各级人员在偏差处理中的职责，填写偏差处理报告。对QM决定权的行使 关键设备使用记录的批准：使用记录内容包括:验证、校验、维护、清洗或维修、使用情况等内容；其中使用情况要按年月日加以记录。对QM决定权的行使 关键参数、特性：通常在研发阶段或根据历史数据来确定，并定义确保重现性操作必要的范围； 包括：在关键的产品特性中确定的原料；确

14、定可能影响产品的质量属性的工艺参数；决定期望用于常规生产和工艺控制的各种关键控制参数的范围。对QM决定权的行使例6：常见错误：（一）与注册资料或工艺验证不符：1 .工艺规程与批准的注册资料不符；2 .工艺规程与工艺验证不符；3 .没有相应的更改规程，工艺、设备、方法等更改后未及时更新相关文件；4 .相关文件未进行定期回顾，导致相互内容不符；对QM决定权的行使（二）不符合批准分发程序：1.没有相关的文件批准分发规程；2.相关文件没有事先充分征求管理人员和使用者意见或未经相关人员审核并最终由受权人批准；未定期进行文件的复审；3.批生产记录和批包装记录的分发流程无明确规定，没有相应分发记录；4.空白

15、记录管理混乱，随意更改记录甚至伪造记录；5.相关文件生效前未对人员进行培训。对QM决定权的行使(三）相关文件内容不符1.批生产、批包装记录内容（如批量、步骤等）与工艺规程或实际操作不符；2.批生产、批包装记录主要内容缺失（如清场记录、物料平衡、异常情况处理等）；3.批生产、批包装记录内容不具体，不明确，缺乏可操作性（记录设计不完善）；4.批生产、批包装记录内容烦琐，易引起操作失误和抄录差错；对QM决定权的行使5.批生产、批包装记录控制点无限度要求或规定不明确；6.批生产、批包装记录中未明确职责（无签名设计），导致出现问题时相互推诿；7.批生产、批包装记录无安全操作内容；8.文件缺乏关联性，可追

16、溯性差。对QM决定权的行使 例7：成品内控质量标准(一) 应经多部门评估，QA制定，由受权人进行批准：1.技术部门：掌握产品的技术性能指标尤其是产品稳定性数据（应达到什么程度，可能达到什么程度）2. QC：对产品划分等级的方法及检验方法进行说明；对QM决定权的行使3.生产部门：对内控标准可行性进行验证评估（按现有生产状况能否达到）；4. QA：综合衡量以上部门的意见，同时根据产品的性质，生产实验室要求，做一个综合的评估，最终起草内控标准。对QM决定权的行使成品内控质量标准制定考虑的因素：1. 首先参考法定标准以及研发过程的稳定性数据，初步制定内控质量标准，其次是根据工艺验证确认的结论，确认生产

17、能够达到的产品质量水平，最终确定内控质量标准；2.再次，成熟工艺产品除了考虑以上内容外，还要汇总、评估一段时间的质量数据，制定更适合实际生产情况的内控质量标准；对QM决定权的行使3. 还要考虑法定标准以外影响产品质量的相关因素，增加对其的检测和监控，更有效地保证产品在有效期内的质量； （例如大容量注射剂，除所有法定标准所列项目外，国内外有些制药企业往往还将灭菌前药液微生物的含量和污染菌的耐热性列入内控标准，因为这两项指标一旦超出设定标准，将可能影响产品的灭菌效果和内毒素水平）。对QM决定权的行使成品的质量标准内容应包括（参考）：1.产品名称以及产品代码（必要时）;2. 产品处方及编号;3.产品

18、形式和包装的详细说明;4.取样、检验方法中相关操作规程编号;5.定性和定量的限度要求;6.贮存条件和注意事项;7.有效期等。对QM决定权的行使例8：不合格品处理批准：任何物料、中间产品和成品(包括市场退库后需再销售成品)，若有超标(OOS)和/ 或偏差情况，在放行前，都需要通过超标调查、偏差和质量风险分析，并由受权人最终把关，对被拒绝放行的物料、中间产品及成品做出判断，对不合格，应按超标和/ 或偏差规定的程序处理；对QM决定权的行使例9：产品召回的批准:药品召回是指由从市场上收回一批或几批仍在政府管理当局销售许可有效期内的产品；还有另一种情形，即产品撤回，是指由生产或经销商从市场上收回由药监管

19、理当局暂停或永久取消的产品，即所说的被动召回。对QM否决权的行使定义：否决权就是拥有对已经作出的决定或选择实施否决的权力；为什么？1.药品生产的质量行为，是需要成本的，如对物料的质量要求，对质量控制人员数量和素质的要求以及对生产条件、卫生、保洁、物料检验、设备、设施等的要求等，这就和在实际中与部分经营者追求利润最大化存在一定的矛盾。对QM否决权的行使为什么？2.若产品质量出现问题，经营者会付出更加沉重的代价；受权人若有某些影响质量的关键方面的否决权，则对降低产品质量风险，保证药品的安全、有效，提高企业的经济效益，促进企业可持续发展具有重大意义。对QM否决权的行使 范围？ 受权人参与产品质量有关

20、键影响的活动时，至少对以下方面行使否决权：1.关键物料供应商的审计；2.关键生产设备的选取；3.生产、质量、物料、设备和工程等部门的关键岗位人员的选用；摘自：药品质量授权人培训教材（第一册143页）对QM否决权的行使怎样？在行使否决权时可先否决或后否决；1、先否决适用于多个选择对象，通过遴选，将不符合条件的先否决掉，将符合条件的提供给决策者选择；2、后否决是对己经批准的决定实施否决或在实施过程中出现问题的上述方面实施否决权；3、一般情况先否决成本较低，不得已才行使用后否决。对QM否决权的行使例1：物料采购是生产的第一个环节，也是药品质量的第一关；所以对关键物料供应商的审计就显得格外重要；首先，

21、企业可通过对物料风险分析的结果，根据其对产品质量的风险程度，确定物料的安全等级，通常可定为A 、B 、C级（A 级为风险较高的物料，B级为风险中等的物料，C级为风险较低的物料）。对QM否决权的行使例2：关键设备主要是指对药品质量能产生直接影响的生产设备；如果选得不当，将使生产流程不够顺畅，不易清洁消毒，容易产生污染及交叉污染，甚至带入其他的杂质，将导致严重的后果；对QM否决权的行使关键设备通常是直接接触药品（如配制混合系统、过滤系统、灌装机、压片机、胶囊充填机、反应罐、结晶罐等）或者清洗处理内包材的设备（如洗瓶机、胶塞清洗机等）；还包括那些虽不直接接触药品但对药品质量产生重大影响的设备（如灭菌

22、设备、冻干设备等），以及处理各类生产介质的设备及设施（如空气净化系统、水处理系统、压缩空气系统等），以及其他可能对产品质量产生影响的设备及设施。对QM否决权的行使例3：生产、质量、物料、设备和工程等部门的关键岗位人员的选用：为什么？1.人是一切行为实施的基础，其素质、工作能力、经验决定了工作质量，五大要素（人、机、物、法、环）中，人是最为关键的第一大要素；所以关键岗位、关键人员的选用对建立良好的质量管理体系以及体系的有效运作至关重要。对QM否决权的行使为什么？2 . G M P 是质量管理系统，它靠各专业部门各司其职，密切配合，才能使整个系统良性运作；所以各关键岗位人员的专业知识、工作能力、合

23、作协调能力对于整个系统的良好运作至关重要。对QM否决权的行使流程建议：1. 规定QP拥有对关键岗位人员选用的否决权以及对关键岗位任职条件进行把关；2 . 制定关键岗位任职条件标准，并经QP同意；3 .在招聘关键岗位人员时，其任职条件标准作为必备的条件之一进行筛选，符合标准的人员才能进入下一轮环节；对QM否决权的行使4. QP参与对关键人员的招聘、任用工作，对不符合岗位要求的人员，尽管通过了人力资源部门的重重筛选，仍可实施否决权；企业在对关键岗位的任用文书（如审批表或会议纪要等）上必须有QP对该人选未实施否决的记录；5 . 对关键岗位的人员进行绩效考核，对不符合工作要求的人员进行岗位否决，及时进

24、行调整。与政府药监部门的沟通和报告 QP应主动与药监部门沟通，具体为： 1、在G M P 认证或G M P 跟踪检查的现场检査期间，受权人应作为企业的陪同人员，协助检查组开展检査，在现场检查结束后10个工作日内，督促企业将缺陷项目的整改情况以书面形式上报药品监督管理部门；与政府药监部门的沟通和报告 2、督促并履行药品不良反应监测和报告的职责；向药监部门上报G M P 实施情况和年度质量回顾分析情况；当有重大变更时，按相关药政法规要求负责或督促企业有关部门及时与药监管理部门进行沟通或报告。与政府药监部门的沟通和报告 例：产品质量年度回顾是对生产、质量数据进行回顾分析，评价生产与批准工艺（已验证的工艺）一致性，起始物料与成品的质量标准对工艺的适应性，辨识显著的趋势并控制；确保工艺稳定可控、质量均一；确保产品质量的法规符合性（包括GMP）及符合产品质量标准要求；为持续改进产品质量和管理风险提供依据。与政府药监部门的沟通和报告产品年度质量回顾分析概要模板（仅供参考）一、基本情况概述：1 . 回顾年度的生产状况，品种、批次、数量，不合格批次、数量；2 . 停产产品有哪些，停产原因；3 . 生产线状况；4 . 委托生产、委托检验情况；5 . 哪些产品进行了年度质量回顾（哪些按品种、哪些按剂型、哪