从基础走向临床的耳聋基因诊断课件

1、从基础走向临床的耳聋基因诊断从基础走向临床的耳聋基因诊断从基础走向临床的耳聋基因诊断课件耳蜗及 听觉神经 传导通路耳蜗及 听觉神经 传导通路我国听力残疾者2670 万-第二次全国残疾人抽样调查统计公报2006.120 -7岁听障儿童每年新生聋儿80 万2-3 万（NTD: 8-10万/ 唐氏 2-3万 / 地贫 7500/ DMD 3000）为什么要关注耳聋？我国听力残疾者2670 万-第二次全国残疾人抽样调查统计公耳聋非综合征型耳聋（70%）遗传因素(60%)常染色体隐性（80%）环境因素（40%）综合征型耳聋（30%）Alport 综合症Pendred综合症Waardenburg综合症BO

2、R综合症Usher综合症等四百余种细菌感染病毒感染耳毒性药物噪声损伤常染色体显性（15%）X连锁（1% 3%）线粒体 1%耳聋非综合征型耳聋（70%）遗传因素(60%)常染色体隐遗传性耳聋致病基因研究现状遗传性耳聋致病基因研究现状吉林医科大学学报 ，1976 : 1420链霉素中毒性耳聋：101病例，12个家系链霉素具有耳毒性链霉素致聋与家族易感性有关在临床使用链霉素时，应注 意家族中毒史，对易感家族成员，尽量不用、少用或慎用链霉素。我国关于遗传学耳聋的研究始于七十年代中期吉林医科大学学报 ，1976 : 1420链霉素中毒性耳聋家族性链霉素中毒：重庆医科大学晏芙初报道了一个 链霉素耳中毒家族

3、，有9人发病某些家族对链霉素类抗菌素耳中毒具有易感性，有遗传的特点由链霉素引起的家族性耳中毒， 常常产生双侧严重的感音性耳聋，且 继续发展重庆医药，1977 ：1141171970s家族性链霉素中毒：1970s358例聋哑儿病因分析：分析了358例聋哑儿童的病因，包括遗 传因素、链霉素中毒、麻疹致聋、不明原 因的高热病致聋（病毒性传染病，如感冒、 迷路炎、腮腺炎等）对患儿行针刺、磁疗和中西医结合治疗， 疗效差异甚大，原来病变组织细胞的损害程度的轻重或机体的机能状态，在各种疗效中起决定性作用。针对病因对其进行预防，链霉素的耳 毒性尤其要引起重视。新医药通讯，1977 ：11161970s358例

4、聋哑儿病因分析：1970s1980s （21篇中文文献）耳聋遗传咨询的原则和实践综合征型耳聋家系或病例报道Pendred，Alport，Van Der Hoeve，Waardenburg， Usher非综合征型耳聋家系或病例报道DFNA ，DFNX氨基糖甙类抗生素中毒性耳聋病例报道聋哑学生病因调查分析感觉神经性聋的分离分析（刘学忠，1989）耳聋遗传咨询的原则及实践 （刘学忠，1990）耳聋发病风险系数的估计 （刘学忠， 1990）1980s （21篇中文文献）耳聋遗传咨询的原则和实践综合1980s （SCI）Prevalence and genetic aspects of deaf mut

5、ism in Shanghai：胡诞宁团队 （上海铁道医学院）调查了上海闸北区483611人口，发现763例聋哑患者470例为后天获得性耳聋，285例先天性非综合征型耳聋7 例综合征型耳聋1 例 DFNX 家 系285例先天性非综合征型耳聋遗传模式 均为常染色体隐性遗传，具有完全显性 和遗传异质性 （包括至少5个基因位点）J Med Genet, 19871980s （SCI）Prevalence and gene遗传性耳聋新致聋基因 研究线粒体遗传 性耳聋SCL26A4突变分析听神经病综合征型耳聋新生儿听力基因联合筛查耳聋基因诊断和产前诊断噪声性聋耳聋家系 基因定位基因型-表型相关性GJB2

6、突变分析中国遗传性耳聋基因研究二十年耳聋分子流行病学调查遗传性耳聋新致聋基因 研究线粒体遗传 性耳聋SCL26A4听Sample Collections for Hearing Loss in China (1996-)Sample Collections for Hearing遗传资源采集遗传资源采集绘制家系图-判断耳聋遗传方式常染色体显性（AD）隐性（AR）性染色体X染色体连锁显性（XD）隐性（XR）Y染色体连锁线粒体绘制家系图-判断耳聋遗传方式常染色体基因组DNA提取全基因组连锁分析遗传资源采集已知耳聋位点预筛候选基因突变筛查致聋基因研究步骤基因组DNA提取全基因组连锁分析遗传资源采集已

7、知耳聋位点预筛整体水平基因水平-突变后基因表达水 平变化-突变体对上下游基 因表达调控的影响器官水平蛋白水平功能研究-致聋机制解析突变体蛋白晶体结构分 析磷酸化位点分析与相互作用蛋白质结合 能力的变化-目标蛋白在内耳组织 的表达定位- 突变体基因转染对原 代培养的Corti氏器 细胞凋亡过程的影响模拟致聋基因突变构建knockin 小鼠模型听功能评估内耳组织病理学电生理学神经生物学生物化学分子生物学细胞水平-突变体在细胞内转运过程的改变-突变体对细胞凋亡 过程的影响整体水平基因水平-突变后基因表达水 平变化-突变体对上下遗传性耳聋 新致病基因研究方法遗传性耳聋 新致病基因:36 male 23

8、y:21 male 31y:9 male 36y:29 female 49y:11 female 61y:2 female 71yX-linkedfamilyGZ-Z052:36 male 23y:21 male 31y:9 LinageAnalysisonX-chromosomeDFNX1LinageAnalysisonX-chromosom国际上四个DFNX1家系GZ-Z0522009Tyson et al. 1996Manolis et al. 1999Cui et al. 2004GZ-Z052, 2008DFNX1国际上四个DFNX1家系GZ-Z0522009Tysoq21.1q21

9、.2q21.31q21.32q21.33q22.1q22.2q22.3q23q24q25DXS8020DXS805599.45Mb115.09MbTIMM8AGLAHNRPH2ARMCX2MORF4L2NGFRAP1TCEAL1PLP1RNF128PRPS1MID2COL4A5NXT2PAK3119Ensembl candidate genes14Morton ESTs database onX-chromosome36q21.1q21.2q21.31q21.32q21.33q2We have sreened 125 exons，51,000 bpc. 193 GAon exon2 of PR

10、PS1p. 65 AspAsnmale patient IV-1 hemizygousFemale patient III-2heterozygousmale normal IV-2AspAsnAsp/AsnAspFemalenormalAspWildtypeOutside the pedigreeMutation Screening in PRPS1We have sreened 125 exons，51,0PRPS1MutationsinfourDFNX1 familiesGZ-Z0522009Tyson et al. 1996Manolis et al. 1999Cui et al. 2

11、004GZ-Z052, 2008G306RI290TA87TD65NPRPS1MutationsinfourDFNX1 No.MutationActivityDisease1c.341AG2c.547GCGouts Syndrome3c.385CA4c.569CT5c.579CG6c.154GCGout7c.578AT8c.129AC9c.344TCCMTX510c.398AC11c.455TCArts Syndrome12c.193GA13c.259GA？DFNX114c.869TC15c.916GAEnzyme Activity Changes in PRPS1 Spectrum Dise

12、asesNo.MutationActivityDisease1c.3Prps1 expression in the developing mouse inner earIn the E18.5 cochlea, Prps1 expression was in hair cells, Claudius cells and the greater epithelial ridge (GER) By P6, the expression of Prps1 was maintained in hair cells and Claudius cells, but reduced in the GER.

13、Prps1 expression was prominently detected in the spiral ganglion cells.Prps1 expression in the develoExpression and Purification of PRPS1 Mutants in E. coliDFNX1: D65N, A87T, I290T, G306RCMTX5: E43D, M115TArts Syndrome: Q133P, L152PExpression and Purification ofDFNX1型耳聋的致聋机制及症状前药物预防DFNX1型耳聋的致聋机制及症状前

14、药物预防遗传性耳聋临床基因诊断技术 要点遗传性耳聋 病史调查妊史（母亲患病史、用药史、酗酒史、 有无异常妊情况）围产期（低出生体重、早产、胆红素血症， 脓毒血症、耳毒药、缺氧）出生后病史（病毒性疾病、脑膜炎、言语发育 情况、耳毒药、神经肌肉运动功能发育情况） 对 30 岁以前发生听力损害的患者应详细询问 三代以内家族史、父母是否近亲结婚 病史调查妊史（母亲患病史、用药史、酗酒史、 有无异常妊2.物理检查对所有听力损害的患者，均应检查其他系统的 情况，重点包括毛发颜色、面部及颅骨形状、虹 膜和巩膜颜色、内眦距离等，是否伴有鳃裂、瘘 管、耳前凹陷、腭裂、白色额发、皮肤异常色素 沉着、深度近视、视网

15、膜色素变性、甲状腺肿等。2.物理检查对所有听力损害的患者，均应检查其他系统的 情况 听力学检查纯音测听、听性脑干电位、40 Hz 相关电位、声导抗、耳声发射 渐进性听力损害 见于Alport综合征，Pendred综合征，Stickler综合 征突发或快速发展的听力损害 见于颞骨畸形 ( Pendred综合征、 DVA和BOR综合征)、肿瘤(NF2)、免疫相关性耳聋、创伤、感染、 代谢性及微循环障碍性疾病。 听力学检查纯音测听、听性脑干电位、40 Hz 相关电位、4特殊检查：颞骨CT检查有助于发现内耳的畸形(如Mondini畸形， 前庭导水管扩大)，约6.8%-28.4%的双侧感音神经性听力 损

16、害患者有颞骨CT的异常。如怀疑 Pendred 综合征，高氯酸盐释放试验可帮助 诊断甲状腺有机化功能障碍，如怀疑BOR综合征，腹部超 声波可发现肾脏畸形，碘油X线摄片可发现颈部瘘管，如 怀疑Usher综合征，视网膜电图（ERG）可发现早期的视 网膜色素变性，对疑有前庭神经雪旺氏细胞瘤的病人，需 做颅脑增强核磁共振来确诊。4特殊检查：颞骨CT检查有助于发现内耳的畸形(如Mondi体格检查: 排除综合征性耳聋头发颜色: 白额发、早白发颅面骨骨骼发育眼睛: 颜色、内眦间距等耳部: 耳廓形态、耳前瘘管、外耳道狭窄、鼓膜形态口腔: 唇腭裂颈部: 颈椎融合,甲状腺肿大皮肤: 色素沉着过多或脱色素改变 指/

17、趾: 数量、性状体格检查: 排除综合征性耳聋头发颜色: 白额发、早白发5遗传学检测：DFNB1（GJB2）、DFNA3（GJB2）和 DFNB4（PDS）BOR综合征（EYA1基因）、Pendred 综合征（PDS）前庭导水管扩大或 Mondini 畸形（PDS）Jervell and Lange-Nielsen 综合征（KCNQ1，KCNE1）Waardenberg 综合征I 和 III 型（PAX3）Stickler 综合征 I 型COL2A1）和 III 型（COL11A2） 前庭（听）神经雪旺氏细胞瘤（NF2）Alport 综合征（COL4A5）和 Norrie 病（NDP）5遗传学检

18、测：DFNB1（GJB2）、DFNA3（GJB2遗传学检测的意义：为遗传性耳聋家庭成员提供可靠的遗传咨询帮助临床医生预测疾病的发生、发展过程 从分子水平揭示疾病的发病机制为遗传性耳聋的诊断治疗与药物设计提供理论依据为临床和听力损害患者提供更细致和全面的服务遗传学检测的意义：为遗传性耳聋家庭成员提供可靠的遗传咨询耳聋的遗传咨询的任务分析耳聋病因其他系统的医学提示和预警生育的再发风险对其他家庭成员的生育和用药指导耳聋的遗传咨询的任务分析耳聋病因耳聋基因诊断的队伍组成耳鼻咽喉科医师遗传咨询师妇产科医师实验室技术队伍报告签发人实验室主管技术员耳聋基因诊断的队伍组成耳鼻咽喉科医师耳聋基因诊断的基本步骤接

19、诊病人，询问病史，进行听觉及全身检查根据具体情况建议进行基因检测采集相关组织材料，提取基因组DNA相关基因突变检测报告基因检测结果医生和遗传学家为患者提供遗传咨询和指导耳聋基因诊断的基本步骤接诊病人，询问病史，进行听觉及全身检查常染色体显性遗传非综合征型 听力损害相关基因命名受损基因命名受损基因命名受损基因DFNACRYMDFNA8/12TECTADFNA28GRHL2DFNAHOMER2DFNA9COCHDFNA36TMC1DFNA1DIAPH1DFNA10EYA4DFNA41P2RX2DFNA2AKCNQ4DFNA11MYO7ADFNA44CCDC50DFNA2BGJB3DFNA13COL

20、11A2DFNA50MIR96DFNA3AGJB2DFNA15POU4F3DFNA51TJP2DFNA3BGJB6DFNA17MYH9DFNA56TNCDFNA4AMYH14DFNA20/26ACTG1DFNA64SMAC/ DIABLODFNA4BCEACAM16DFNA22MYO6DFNA65TBC1D24DFNA5DFNA5DFNA23SIX1DFNA67OSBPL2DFNA6/14/38WFS1DFNA25SLC17A8AUNA1DIAPH3常染色体显性遗传非综合征型 听力损害相关基因命名受损基因命名命名受损基因命名受损基因命名受损基因DFNBEPS8DFNB7/11TMC1DFNB2

21、4RDXDFNBKIAA1199DFNB8/10TMPRSS3DFNB25GRXCR1DFNBFAM65BDFNB9OTOFDFNB28TRIOBPDFNBOTOGDFNB12CDH23DFNB29CLDN14DFNB1AGJB2DFNB15/72/95GIPC3DFNB30MYO3ADFNB1BGJB6DFNB16STRCDFNB31DFNB31DFNB2MYO7ADFNB18USH1CDFNB35ESRRBDFNB3MYO15ADFNB21TECTADFNB36ESPNDFNB4SLC26A4DFNB22OTOADFNB37MYO6DFNB6TMIEDFNB23PCDH15DFNB39HG

22、F常染色体隐性遗传非综合征型 听力损害相关基因命名受损基因命名受损基因命名受损基因DFNBEPS8DFNB命名受损基因命名受损基因命名受损基因DFNB42ILDR1DFNB70PNPT1DFNB89KARSDFNB44ADCY1DFNB74MSRB3DFNB91GJB3DFNB48CIB2DFNB76SYNE4DFNB91SERPINB6DFNB49MARVELD2DFNB77LOXHD1DFNB93CABP2DFNB49BDP1DFNB79TPRNDFNB97METDFNB53COL11A2DFNB82GPSM2DFNB98TSPEARDFNB59DFNB59DFNB84PTPRQDFNB9

23、9TMEM132EDFNB61SLC26A5DFNB84BOTOGLDFNB101GRXCR2DFNB63LRTOMTDFNB86TBC1D24DFNB102CLIC5DFNB67LHFPL5DFNB88ELMOD3常染色体隐性遗传非综合征型 听力损害相关基因命名受损基因命名受损基因命名受损基因DFNB42ILDR1DDFNX 和 线粒体基因命名受损基因命名受损基因DFNXAIFM1线粒体MT-RNR1DFNXCOL4A6线粒体A1555GDFNX1PRPS1线粒体C1494TDFNX2POU3F4线粒体7445DFNX4SMPX线粒体7511DFNX 和 线粒体基因命名受损基因命名受损基因D

24、FNXAI毛细胞骨架蛋白： MYO7A， MYO15Cortis器结构蛋白：TECTA，COCH 耳蜗离子内环境稳定：GJB， KCNQ4 转录因子：PAX3， MITF， EYA4其他：TMPRSS3 ， WFS1编码蛋白质的功能分类毛细胞骨架蛋白： MYO7A， MYO15编码蛋白质的功能分临床一线耳聋基因诊断项目不明原因 20-30 环境 20-40 线粒体 4 其他已知基因 20-30 GJB2 15PDS 11先天性耳聋GJB2基因突变检测大前庭导水管耳聋SLC26A4基因突变检测药物性耳聋线粒体基因突变检测临床一线耳聋基因诊断项目不明原因 20-30 环境 20-高加索人群:热点突

25、变为35delG犹太人群:热点突变为167delT东亚人群:热点突变为 235delC79GA, 341AG, 368CA, 608TC 是正常多态12.5% 的正常个体携带GJB2致病性突变 (N=1800),其中， 9.1%的正常个体携带109 GA变异GJB2 基因高加索人群:热点突变为35delG犹太人群:热点突变为16大前庭水管常合并耳蜗和（或）半规管畸形，如耳蜗畸形、前庭池扩大、半规管壶腹扩大等。听力下降呈进行性或波动性，与轻度的头部外伤有密切的关系。大前庭水管患者 90%以上由SLC26A4基因纯合突变或 复合杂合突变致聋。SLC26A4 基因大前庭水管常合并耳蜗和（或）半规管畸

26、形，如耳蜗SLC26A4扩大的前庭水管扩大的前庭水管氨基糖甙类药物“一针致聋”携带线粒体DNA A1555G突变个体药物性耳聋药物性耳聋遗传易感性检测及预警-100102030405060708090100110120130dB12525050010002000 4000 8000 Hz氨基糖甙类药物“一针致聋”携带线粒体DNA A1555G突耳聋产前诊断定义：胎儿出生之前应用耳聋基因检测技术，了解 胎儿耳聋基因的情况，从而做出是否为遗传性耳聋 的诊断.前提条件：确定了先证者相关的聋病基因，进行详 尽的遗传咨询后，决定是否接受产前诊断.耳聋产前诊断定义：胎儿出生之前应用耳聋基因检测技术，了解

27、胎耳聋产前诊断的服务对象GJB2耳聋家庭与SLC26A4基因突变相关的大前庭 水管耳聋家庭其他已知耳聋基因突变导致的严重耳 聋家庭耳聋产前诊断的服务对象GJB2耳聋家庭235 delC+/+mtDNAA1555G235 delC+/- and mtDNA A1555G combination预测:后代将会是235 delC 杂合和mtDNA A1555G突变指导:避免氨基糖甙类抗生素并检测听力病例1:一对聋哑夫妇要求预测下一代听力235 delCmtDNA235 delC+/- and m病例2:男性先证者，6岁，先天性耳聋，ABR显示L/R100dbnHL. 父母听力正常， 母亲怀孕4个月。

28、求诊要求解答: 耳聋原因是否遗传胎儿是否会发生耳聋病例2:男性先证者，6岁，先天性耳聋，耳聋基因检测结果:患者:GJB2235delC和512insAACG复合突变父:235delC携带者 母:512insAACG携带者咨询要点:结果证实为遗传性疾病再生育聋儿风险为25%可抽取羊水行产前诊断235delC+/-235delC/512insAACG512insAACGG+/-耳聋基因检测结果:患者:GJB2235delC和512i产前基因检测胎儿基因型:GJB2野生型，未携带父母突变咨询指导:胎儿不会复制先证者的 听力结构患耳聋的风险等同于正 常人群随访出生后通过听力筛查235delC+/-23

29、5delC/512insAACG512insAACG+/-/-产前基因检测胎儿基因型:GJB2野生型，未携带父母突变胎儿不病例3:男性先证者, 6岁, 迟发性耳聋，ABR L/R 80 dbnHL，CT显示大前庭水管综合征，父母听力正常， 母亲怀孕6周，在加拿大的诊断证实为 SLC26A4 复合突变【求诊目的】要求尽早实行产前诊断以 判断胎儿状况！产前诊断预防EVAS患儿的出生？病例3:男性先证者, 6岁, 迟发性耳聋，ABR L/R 8采集羊绒毛膜组织和直接DNA提取 胎儿基因型:SLC26A4IVS15+5AG杂合突变【咨询要点】胎儿不会复制先证者 的听力结构患耳聋的风险等同于正 常人群I

30、VS15+5 GA+/-IVS7-2 AG / IVS15+5 GAIVS7-2 AG+/-IVS15+5 GA+/-采集羊绒毛膜组织和直接DNA提取 胎儿基因型:SLC26A4病例4:耳聋基因检测结果:先证者:PDS589GA和2168AG复合突变 父:IVS7-2AG/2168AG母:589GA携带者咨询要点:结果证实父子均为遗传性耳聋再生育聋儿风险为50%取羊绒毛膜行产前诊断病例4:耳聋基因检测结果:产前基因诊断胎儿基因型:SLC26A4 2168AG杂合突变,未遗传母亲的突变位点咨询指导:胎儿不会复制先证者的听力结构患耳聋的风险等同于正常人群 随访新生儿听力正常敏感产前基因诊断胎儿基因

31、型:SLC26A4 2168AG杂合突从基础走向临床的耳聋基因诊断课件前沿技术-胚胎植入前耳聋基因诊断（PGD 技术）卵子精子单精子卵泡 浆内注射单细胞 基因诊断单细胞MDA扩增荧光探针基因分型基因测序选择正常胚胎 植入母体子宫健康宝宝孕期12-20周 产前诊断复核获取1个单卵裂球细胞前沿技术-胚胎植入前耳聋基因诊断（PGD 技术）卵子单精子卵综合征性耳聋 诊断要点综合征性耳聋 诊断要点最常见的常染色体显性遗传性听力损害综合征常规的临床表现包括三类：内眦的外向移位皮肤、毛发(白色额发和睫毛)和眼睛(虹膜异色) 的色素异常不同程度的感音神经性听力损害90%的I型WS有PAX3基因突变临床上对PA

32、X3基因突变的检测可帮助诊断 不典型的WS1和WS3Waardenberg（WS）综合征最常见的常染色体显性遗传性听力损害综合征Waardenber分型临 床 表 现染色体定位受损基因WS I 型常规三类症状2q35PAX3WS II 型无内眦移位3p12.3-p14.1MITFWS III型I型 + 上肢畸形*2q35PAX3WS IV型II型 + Hirschsprung病*（常染色体隐性遗传）13q22ENDRB20q13.2-q13.3EDN322q13SOX10* 上肢畸形包括上肢肌肉和关节的发育不全或挛缩，腕骨融合和并指等。* Hirschsprung病: 先天性肠神经分布异常（无

33、神经节细胞）导致的结肠梗阻和慢性便秘WS的临床分型和相关基因分型临 床 表 现染色体定位受损基因WS I 型常规三类症命名染色体定位受损基因临床表现USH1A14q32-型Usher氏综合征为先天性重度或极重度感音神经性耳聋，伴有前庭功能障USH1B11q13.5MYO7A碍，表现为患者运动功能的发育(坐立及行走)晚于正常儿童，视网膜色素变性发生于10岁前。占40-45%。USH1C11p15.1USH1CUSH1D10qCDH23USH1E21q-USH1F10q21-22PCDH15USH1G17q24-25-USH2A1q41USH2A型Usher综合征表现为先天性中重度 耳聋，前庭功能

34、正常，视网膜色素变性 发生于20岁前。占40-45%USH2B3p23-24.2-USH2C5q14.3-q21.3-USH33q21-q25USH3进行性的听力损害和前庭功能障碍，占5-15%Usher综合征及相关基因命名染色体定位受损基因临床表现USH1A14q32-型UsTreacher-Collins 综合征常染色体显性遗传颌面部发育异常综合征主要临床表现为下眼睑缺损，小颌，小耳,传导性耳聋以及腭裂相关基因TCOF1定位于染色体5q31.3-q32在60% 患者中已发现有51种TCOF1基因突变, 绝大多数为缺失或插入突变相关基因的突变检测还未应用于临床Treacher-Collins

35、 综合征常染色体显性遗传颌面从基础走向临床的耳聋基因诊断课件成骨不全综合征 (OI)（脆骨病，van der Hoeve 综合征）常染色体显性遗传（少数病例为常隐）反复发作的骨折、双侧进行性传导性耳聋或混合聋、蓝色巩膜（颞骨CT有骨迷路脱钙现象，类似耳硬化症）90%患者有COL1A1 （定位于染色体 17q21.31-q22）或 COL1A2（定位于染色体7q22.1）基因突变少数常隐病例突变基因被定位于3p22-24.1OI基因突变检测已应用于临床检测和产前诊断成骨不全综合征 (OI)（脆骨病，van der Hoeve多系统的结缔组织疾病临床表现:严重的近视，先天性或早期发病的白内障， 视

36、网膜剥离进行性感音神经性耳聋或传导性耳聋面部中部发育不全和腭裂轻度由脊椎骨骺发育异常引起的关节炎至少三个胶原蛋白基因（ COL2A1， COL11A2， COL11A1 ） 的突变可引起STL大多数的病例为COL2A1基因突变（STL1） COL11A2基因突变仅见于无眼科症状的STL2 相关基因突变检测已应用于临床以协助诊断Stickler（STL）综合征多系统的结缔组织疾病临床表现:严重的近视，先天性或早期发病的常染色体显性遗传前庭神经雪旺氏细胞瘤临床症状为耳鸣、耳聋及平衡功能障碍，可合并其它 颅神经或周围神经的雪旺氏细胞瘤、脑膜瘤及青少年期发病的囊下内障。耳聋常发生于18-24岁左右，伴

37、随着前庭雪旺氏细胞瘤的生长，可为单侧渐进性的，也可以是双侧突发性的65%的双侧NF2病例可检测出NF2基因的突变对症状前的高危家庭成员进行NF2基因突变检测，将有助于NF2的早期诊断和治疗，NF2的产前检测也已应用于临床。型神经纤维瘤（NF2）常染色体显性遗传前庭神经雪旺氏细胞瘤型神经纤维瘤（NF2）X-连锁遗传方式占85%（染色体定位Xq22，受损基因为COL4A5）常染色体隐性遗传方式占15%（2q36-q37, 受损基因为COL4A3或COL4A4） 偶有散发常染色体显性遗传方式报导临床表现为程度不等的进行性感音神经性耳聋，进行性血管球性肾炎，导致末期肾病，各种眼科改变如前锥形晶状体,

38、听力损害多发生于10岁以后Alport 综合征X-连锁遗传方式占85%Alport 综合征常染色体隐性遗传先天性重度或极重度感音神经性耳聋,后天性良性甲状腺肿大85%的患者颞骨CT可见Mondini畸形及前庭导水管扩大 约40%的病人伴有前庭功能低下。甲状腺内碘的异常有机化作用(高氯酸盐释放试验)SLC26A4 染色体定位在7q22-q31 (2.4kb)75%有家族史的患者和15-20%有前庭导水管扩大的散发耳聋患者可检测出PDS基因突变(47种)Pendred综合征常染色体隐性遗传Pendred综合征X-连锁隐性遗传 (患者均为男性)，以视觉系统损害为主 从出生至三个月内视网膜“假性神经胶

39、质瘤”，晶状体后 出现灰黄色的逐渐增大的纤维血管状团块物质从三个月至8-10岁逐渐出现白内障、虹膜粘连、虹膜萎缩 角膜混浊、带状角膜病、眼内压丧失、眼球缩小等进行性感音神经性听力损害发生于儿童早期突变基因NDP只有3个外显子，定位于染色体Xp11.4 85%的患者可检测出100多种NDP基因突变产前检测也已应用于临床Norrie 病X-连锁隐性遗传 (患者均为男性)，以视觉系统损害为主 从出常染色体隐性遗传视网膜色素变性，味觉缺失，重度进行性感音神经性耳聋，周围神 经病变，共济失调以及血浆和含脂组织植烷酸积聚，脑脊液蛋白质浓 度升高过氧物酶体中植烷辅酶A-2-羟化酶 PAHX 基因突变，导致植烷酸 -氧化代谢障碍Refsum 病的发病率低，但其重要之处在于可经饮食调整和血浆去除法进行治疗诊断依赖于检测血清中的植烷酸浓度Refsum 病常染色体隐性遗传Refsum 病合并视觉