一致性评价课件

1、 目录1、一致性评价的政府文件2、申报流程3、研究内容及费用4、需要一致性评价的单位5、一致性评价研究策略1、总局公告2015年 第117号“关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告”大家都知道，临床数据核查是制药业2015年的大事件，也被称作“7.22惨案”，公告中要求：“对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整”，共有1622个品种开始第一轮的临床核查。公告中要求用“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，确保广大人民群众饮食用药安全”，从源头上保障药品安全、有效，也提到“对核查中发现临床试验数据真实性存在

2、问题的相关申请人，3年内不受理其申请”等处罚措施。2、国发201544号“国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见”随后，国务院正式发布44号文，重点针对药品注册中存在的“注册申请资料质量不高；仿制药重复建设、申请，市场恶性竞争；临床急需新药的审批长，药品研发机构和科研人员不能申请药品注册”等问题，正式拉开了本轮药品改革的大幕，也将一致性评价工作上升到国家高度。第三条提出“加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价”。第六条提出“将仿制药由现行的仿已有国家标准的药品调整为仿与原研药品质量和疗效一致的药品。根据上述原则，调整药品注册分类。仿制

3、药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致”。对改革前受理的药品注册申请，继续按照原规定进行审评审批，在质量一致性评价工作中逐步解决与原研药品质量和疗效一致性问题”。第七条提出“对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品监管总局报送评价结果”。（续）“参比制剂由食品药品监管总局征询专家意见后确定，可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。”（续）“在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制

4、药，不予再注册；通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。”（续）“质量一致性评价工作首先在2007年修订的药品注册管理办法施行前批准上市的仿制药中进行。”第十四条提出“将仿制药生物等效性试验由审批改为备案。”可以说，后面制定的一系列相关法规，均是以此文件为基础的。3、国食药监注201334号“关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知”其实，早在2013年，国家局就已经发布了“关于开展仿制药一致性评价的通知”，并配套了工作方案和工作计划，如下：2013年，开展50个基本药物品种质量一致性评价工作。2015年，全面完成基本药物目录品种质量

5、一致性评价工作。20152020年，全面完成基本药物质量一致性审查工作。由于种种原因，后续工作没能展开，从最新的通知来看，现在一致性评价的工作进度已经明显提速。其它药品时限：1、化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。（国务院8号文）2、上述第（二）款以外的化学药品仿制口服固体制剂，自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请。（国家局征求意见稿）鼓励企业开展一致性评价工作的相关措施，包括：可在药品说明书标识；申报作上市许可持有人；在医保支付方

6、面予以适当支持；医疗机构优先采购、优先选用；在技术改造给予支持等内容，也提及同一品种达到3家以上通过一致性评价的，在集中采购等方面不再选用未通过评价的品种。目前，河北省政府已于5月4日发布冀政办字201671号“河北省人民政府办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的实施意见”，这是第一个以省政府名义下发的关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的文件，随后，江苏省也发布一致性评价意见，这也说明一致性评价工作已经正式进入到全面实施阶段。5、总局公告2016年 第51号“关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告”这次药品改革的另一个重头戏就是药品注册分类改革，新发布的化学药品注册分类方案明显简化了药

7、品分类方式，直接把药品注册分为新药（创新药、改良药）和仿制药（仿国外、仿国内）两类。相信新修订的药品注册管理办法也会很快发布。为解决药品注册申请积压，总局还发布了“关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见”（食药监药化管201619号），对具有明显临床价值的7种情况、防治7种疾病且具有明显临床优势的药品列入优先审评审批流程。近期CDE也分别发布了HCV、抗肿瘤药物的优先审评名单，相信对新药研发会有很强的导向作用。已经公布的“化学药品新注册分类申报资料要求（试行）”（2016年第80号通告）也根据新的注册分类按“1、2、3、5.1”和“4、5.2”分别提交申报资料，其中的MAH、辅料包材关

8、联审评等等都透露出一些新的信号。6.1参比制剂参比制剂包括原研药品和国际公认的同种药物，要“具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品”。选择原则（先后顺序）（一）首选国内上市的原研药品。（二）选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂。（三）选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。（四）若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。备案时间：60个工作日在申报流程方面，国家局刚刚发布了“关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告”（2016年第99号公告），药品生产企业、行业协会可通过备案的方式申报参比制剂，需提交“综述资

9、料”，包括国内外研发历史沿革与目前使用情况、国内上市情况等内容。鼓励原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业，主动申报作为参比制剂，原研地产化药品申报提交“原研地产化药品与原研药品一致的相关证明材料”也可申报参比制剂。同时，国家局也出台了一次性进口有关的征求意见稿。6.2溶出曲线指南提出“溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险”。主要从溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等方面来指导如何确定适宜的试验方法，也强调“方法建立后应进行必要的验证”。在结果判定方面，可以采用相似因子（f2）和快速溶出的方法。在溶出仪方面要求“应能够通过机械验证及性能验

10、证试验。”国家局也专门发布了“关于发布药物溶出度仪机械验证指导原则的通告”（2016年第78号通告）7、总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年第120号）主要有以下 8 个方面的变化： 参考了目前已公告的内容，特别是化学药品新注册分类的申报资料要求，进行了统一规范，以免文件之间出现冲突。1.对原研产品信息提供相对放宽2. 一致性评价也要按 CTD 格式3. 自评估报告关注科学性、完整性和真实性4. 生物等效性试验报告包括空腹试验和餐后试验5. 不同溶出仪之间结果差异作为体外溶出试验方法学验证6. 溶出曲线稳定性考察适用于理化性质不稳定品

11、种7. 关注产品的临床使用情况8. 生物药剂学分类需要参照人体生物等效性试验豁免技术指导原则2015年CFDA新任管理层上任，中国药监进入新时期一年以来药监局出台系列改革政策，其中工作重心之一就是全面推行仿制药一致性评价。继CFDA在2015年11月发布关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）后，2016年3月5日国务院办公厅下发关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见，2016年3月18日CFDA公布参比制剂选择、溶出曲线测定及生物等效性研究三个技术指导原则，2016年8月17日总局发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行），标志着仿制药一致性评价工

12、作已箭在弦上。 2015年CFDA新任管理层上任，中国药监进入新时期生物等效性(BE)试验：是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。生物等效性研究是在试验制剂和参比制剂生物利用度（BA，制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度）比较基础上建立的等效性。药代动力学是常用的BE研究方法。药代动力学研究：是通过测量不同时间点的生物样本（如全血、血浆和血清或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的数据分析处理，得出与吸收程度和速率有关的药代动力学参数如曲线下面积（AUC

13、）、达峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）等，通过统计学比较以上参数，评价拟上市药品和被仿制品是否为等效制剂。2015年CFDA新任管理层上任，中国药监进入新时期体外溶出方法：首先剖析出原研药在有区分力的不同介质中的溶出曲线（至少4条，并且要包含低pH值条件、转速也不能太高），然后调整现有的处方工艺使仿制药与原研药的溶出曲线一致，再进行逐级放大到一定规模并能保证溶出曲线一致。通常要求仿制药与原研药的溶出F2相似因子要大于50，认为两者相似。 在美国做BE试验的失败率约40-50%，而日本在仿制药申报的药学评价阶段要求先做到体外多条溶出曲线与原研药一致，而体外一致和体内一致有极大的相关性，因

14、此后续再开展BE试验时，通过率大大提高。因此在开展体外溶出试验时，若F2相似因子做到70以上，会大大提高BE成功的几率。体外溶出与体内生物等效（BE）各有千秋 体外溶出度试验与体内生物等效性试验(BE)相比，具有干扰少、灵敏度高、操作简便、花费少等优点；而且要想实现仿制药一致性的长期监管不可能采用体内生物等效性试验，只能依靠体外溶出度试验。另外，药品的生物等效性也是在全面的体外溶出度试验基础上进行的，全面的体外溶出度试验是体内生物等效性的充分保障。采用溶出曲线评价药物的一致性具有很强的实践意义。如果原研药和仿制药的溶出速率全面相似，则两者的生物利用度差异必将得到极强的控制。 上市后如何保证每一

15、批产品都能达到原研的标准，日本采用了多条溶出曲线法进行随机抽查复核来控制；美国则源自对设计、生产过程（cGMP）的严格管控来保证批内及批间产品与参照药的质量和疗效的一致性。仿制药质量和疗效一致性评价工作流程图企业自行选择品种前期药学研究国家局公布品种名单参比制剂选择及药学研究参比制剂备案（20160318文件）参比制剂的选择及合规来源参比制剂由企业自行购买，应有合法证明文件。在境外购买用于仿制药质量和疗效一致性评价研究用的参比制剂，应提供办理一次性进口所需的进口药品批件参比制剂的研究技术要求（20160328文件）（20160318文件）选择依据（一）参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制

16、剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。（二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。（三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。(20160318文件)参比制剂的备案流程：一致性评价办公室备案，一致性评价办公室在60个工作日内未提出异议的，企业即可开展相关研究工作。(20160318文件)参比制剂的备案资料要求参比制剂备案表产品一致性评价

17、BE临床机构遴选药学一致性评价化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求(试行）（20160817文件）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则未改变处方工艺改变处方工艺已上市化学药品变更研究的技术指导原则BE样品制备及通过伦理BE试验备案化学药BE试验备案信息表20151201国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（2015年第257号） BE试验以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告（2015年第228号）附件-药物临床试验数据现场核查要点药学评价资料+BE试验资料未改变处方工艺

18、的，提交仿制药质量和疗效一致性评价申请表、生产现场检查申请和研究资料（四套，其中一套为原件）改变处方工艺的，参照药品注册补充申请的要求，申报药品补充申请表、生产现场检查申请和研究资料（四套，其中一套为原件）。省局受理流程及形式审查不符合要求的，出具一致性评价申请不予接收通知书或补充申请不予受理通知 书，并说明理由符合要求的，出具一致性评价申请接收通知书或补充申请受理通知书临床试验数据核查研制现场核查+生产现场检查（3批动态）研制现场核查报告、生产现场检查报告、复核检验报告临床研究核查报告一致性评价研究方法及内容无参比制剂有参比制剂体内评价是最终标准！ 临床有效性试验！ 原则上采用BE评价！仿制

19、药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则药学部分仍然需要评价还值得考察内容：不同年龄、性别、体质等是否真的体内一致，BE试验用什么人做？一致性评价，不局限于口服固体制剂！一致性评价，不仅是检测，还要有方法学的研究！全面的对比研究，不局限于溶出曲线或BE！其它关键药学指标，如晶型、粒度、异构体、含量、含量均匀度、有关物质、稳定性、包装等。常规注射剂无需BE，全面比较药学一致性、有关物质、无机杂质、不溶性微粒、稳定性、渗透压、PH值、包装等包材相容性实验BE研究试验受试者的选择（1）年龄在18岁以上（含18周岁），不能全部为年轻小伙。（2）应涵盖一般人群特征，包括性别，年龄等。（3）如果药物

20、拟用于两种性别，一般情况下，研究入选的单一性别受试者例数不低于总例数的1/3。（4）如果药物主要适用于老年人群，应尽可能多的入选老年受试者（60岁以上的人群）。（5）入选受试者的例数应满足生物等效性评价具有足够的统计效力要求，但并不要求所划分的亚组也满足统计学要求（一般不进行划分亚组统计分析）。筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑，当入选健康受试者参与实验可能面临安全性方面的风险时，可入选试验药物拟适用的人群，并且试验期间应保证患者病情稳定。BE研究试验给药方法的选择及评价参数方法选择：（1）单次给药研究，通常推荐该方法（2）稳态研究，有时出于安全性的考虑，需入选正在进行药物治疗，

21、且治疗不可间断的患者时，可在多次给药达到稳态后进行等效性研究。评价参数：（1）吸收速度：Cmax,Tmax（2）吸收程度/总暴露量：单次给药研究,AUC0-T,AUC0-;多次给药稳态研究，AUC0-T（3）部分暴露量（4）BE通过指标：80%-125%对于口服制剂，通常需进行空腹和餐后生物等效性试验，但当参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后试验。对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性试验，如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险时，则仅需进行餐后生物等

22、效性试验。对于口服调释制剂，建议进行空腹和餐后生物等效性试验BE研究试验餐后生物等效性研究为考察食物的影响，需要进行餐后的生物等效性研究BE研究试验相关费用国内生物等效性价格 类别空腹餐后临床2.5万/例*24例=60万2.5万/例*24例=60万生物检测60万60万数据管理10万10万统计分析10万10万小计140万140万合计280万人民币一致性评价药学部分相关费用一致性评价药学部分价格 项目内容费用（万元）试验材料原、辅料的检验等5处方与工艺研究处方工艺调整与优化等60质量研究质量对比、有关物质研究等60稳定性研究生产放大及稳定性考察70申报资料与项目管理整理资料，管理、现场考核等25合

23、计220万人民币完成一致性评价全部费用（1）药学部分：220万（2）BE部分：280万（3）购买参比制剂：这部分费用要看具体品种，由于是洋货，有的品种比较贵，有的很贵。参比制剂数量：三个批次，做一次12片*3=36片，需要做工艺摸索，杂质研究，稳定性研究等，比如项目顺利做20次试验，36*20=720片，以采购成本300元/片为例：参比制剂的价格=720*300=216000元，加上批准及管理费用差不多30万元。从而我们得出完全做好一致性评价至少所需费用为：220万+260万+30万=530万元仿制药一致性评价形势分析（1）药学部分：包括稳定性、晶型、杂质、辅料、体外溶出等，全套检测评价费用在

24、200-300万元不等。如常见的体外溶出试验，单个品种检测费用在5-10万元左右，但考虑到很多品种与参比制剂差异较大，需要修改处方工艺，其成本要远高于此，出于成本控制考虑，目前药学评价工作基本上由企业自己在做。（2）BE试验：在2015年以前，申报仿制药开展BE试验只需要24名餐前受试者，成本大约为1万元/每人（指临床机构对药企的报价，1万元包括临床+检测，两者费用比大约1：1，不同机构、不同项目报价不同，临床试验费用可能稍多于检测服务费用），因此BE试验的均价在30万元左右（通常临床试验机构按照需要的受试者数量x单价对药企报价）。但自去年以来临床BE试验价格飚涨，由此前30万元左右跃升至几百

25、万元以上。上涨原因一方面是需求大增，主要是老6类仿制药申报热度不减及一致性评价预期，另一方面则是临床试验机构供给严重不足。仿制药一致性评价形势分析 据统计，全国470多家临床试验机构，仅122家开展过BE和I期临床试验，但目前实际真正在接受BE/I期项目订单的临床试验机构只有50多家。而近期，临床试验机构复核工作再次启动（本应于去年开展，受临床试验核查延迟），更是影响了临床机构承接外部订单的进度。 按新规定BE试验需要48名受试者（此前只要求餐前24人，按新规定要求加做餐后24人），平均开展每例试验的费用目前已上升至3-5万元，因此BE试验平均报价在200-300万元左右。缓控释制剂及高变异度制剂需要增加受试者数量，费用会更高一些。不同地区和城市临床试验机构的BE报价差距较大，如北京协和医院报价为400万元，上海一些大型临床机构的报价也在350万元以上。但受去年临床试验核查及一致性评价的影响，目前的市场报价极不理性，特别是在一致性