天然药物化学 第四章 香豆素与木脂素类课件

1、第七章 香豆素和木质素药物化学教研室定义：天然化学成分中由苯环和3个直键碳连在一起为 单位，以一个或几个C6-C3构成的化合物统称为 苯丙素类。构成苯丙素类成分有：苯丙烯、苯丙醇、苯丙酸及其缩酯、香豆素、木脂素、黄酮和木质素等。生物合成途径：葡萄糖代谢桂皮酸途径莽草酸香豆素类木脂素类新木脂素类概 述第一节 香豆素 是一类典型的具有苯并-吡喃酮母核的内酯类化合物。基本骨架如下： 从结构上看，是顺式邻羟基桂皮酸分子内脱水形成的内酯。分 布: 在芸香科、伞形科、豆科、木犀科、菊科、 兰科、茄科、 瑞香科等高等植物中多见。生物活性: 植物生长调节作用 光敏作用 抗菌、抗病毒作用 平滑肌松弛作用 抗血凝

2、作用 肝毒性作用一、 结构与分类 简单香豆素类 是指仅在苯环上有取代基的香豆素。常见简单香豆素有：秦皮中的七叶内酯和七叶苷；当归中的当归内酯等。七叶内酯 R= H 当归内酯七叶苷 R= glc2. 角型是由8位异戊烯基与7位羟基成环，三个环在一折角上。 吡喃香豆素类 是指母核苯环7-羟基与邻位异戊烯基环合成2,2-二甲基-吡喃酮环结构，形成吡喃香豆素。1. 6、7吡喃香豆素（线型）以花椒内酯为代表，如美花椒内酯等。 异香豆素类 异香豆素为香豆素的异构体，可以认为是邻羧基苯乙烯醇的内酯，如：茵陈炔内酯等。茵陈炔内酯 其它香豆素类 是指-吡喃酮环3，4位上有取代基的香豆素，一般取代基有苯基、羟基、

3、异戊烯基等。 两个或三个香豆素基本母核通过碳-碳键或醚氧键相连而成的为聚香豆素。 与碱的作用 具有、-不饱和内酯结构，在稀碱溶液中可水解开环，形成易溶于水的顺式邻羟基桂皮酸盐，酸化后又环合成难溶于水的内酯而沉淀析出。 顺式邻羟基桂皮酸不易游离存在，长时间碱液中放置或UV光照，可转变为稳定的反式邻羟基桂皮酸。 香豆素类成分与浓碱一起加热，主要裂解为酚类和酚酸类。用碱液提取香豆素类成分时，必须注意碱液的浓度和加热时间，防止内酯环的破坏。 显色反应1. 异羟肟酸铁反应：内酯结构，红色。异羟肟酸红色2. 三氯化铁试剂反应：酚羟基结构，污绿至蓝绿。一般羟基数目越多，颜色越深。3. 重氮化试剂反应：酚羟基

4、的邻位或对位未被取，则呈红色或紫红色。4. Gibbs试剂、Emerson试剂反应： Gibbs试剂 2，6-二氯（溴）苯醌氯亚胺 弱碱条件下，与酚羟基对位活泼氢缩合成蓝色化合物。 Emerson试剂 4-氨基安替比林-铁氰化钾 碱性溶液中，与酚羟基对位活泼氢生成红色缩合物。三、 提取与分离 溶剂提取法 游离香豆素极性较小，具有亲脂性，可用低极性溶剂，如苯、乙醚、醋酸乙酯等提取； 与糖成苷后极性增大，亲水性较强，可用水、醇等溶剂加热提取； 采用系统溶剂法提取，常用石油醚、苯、醋酸乙酯、丙酮和甲醇顺次提取，乙醚是多数香豆素的良好溶剂。 碱溶酸沉法 利用结构中含有内酯环，且多数还含有酚羟基，在热碱

5、液中内酯环开裂成羧酸盐（或生成酚盐）溶于水中，加酸又重新环合成内酯而析出的性质进行香豆素类化合物的提取、分离和纯化。 注意碱液浓度不宜过大，加热时间不宜过长，温度不宜过高，以免破坏内酯环。 碱溶酸沉法不适合于对酸、碱不稳定的香豆素类化合物的提取。药渣（弃）药材乙醚萃取乙醚萃取NaHCO3萃取NaHCO3(酸性成分)乙醚NaOH萃取NaOH（酚性成分）乙醚碱水解乙醚（中性部分）碱液酸中和乙醚萃取（香豆素内酯部分） 缺点：对酸碱敏感的香豆素不适用；C6-乙酰基，水解 后不能恢复内酯；C5-OH闭环时异构化。 色谱分离法 对结构相似的香豆素采用色谱分离方法分离。硅胶柱层析 洗脱剂乙醚-己烷和乙醚-乙

6、酸乙酯。洗脱液经薄层层析鉴定相同的流分合并，用紫外光观察荧光。氧化铝层析（中性氧化铝、酸性氧化铝） 洗脱剂石油醚、氯仿、乙酸乙酯制备薄层色谱 气相色谱 高效液相色谱纸色谱法 简单香豆素：常用水饱和的正丁醇或异戊醇；水饱和氯仿为展开剂。对有邻二酚羟基或1，2二元醇羟基的香豆素，滤纸先用0.5%硼砂溶液预处理，再以水饱和的正丁醇或醋酸乙酯展开， Rf值低于无该结构的香豆素。呋喃香豆素：多以游离形式存在，亲脂性较简单香豆素强，故以二甲基甲酰胺为固定相，用己烷-苯（8:2）为移动相时，分离效果理想。多数羟基香豆素在紫外光下有强的荧光，所以在薄层色谱或纸色谱中的显色首选荧光观察，易辨识。常用的显色剂：氨

7、熏，喷10%KOH醇溶液和20%SbCl2氯仿液显色。此外还有：重氮化试剂；碘-碘化钾试剂；Emerson试剂或Gibbs试剂（用于确定羟基对位有无取代基）；异羟肟酸铁试剂；三氯化铁试剂等。常用显色剂：秦皮粗粉95% 乙醇加热回流提取 提取液 浓缩 浓缩液 加热水溶解，等体积氯仿洗涤 氯仿层（酯溶性杂质） 水层 蒸去氯仿，用醋酸乙酯萃取 醋酸乙酯层 水层无水Na2SO4干燥，减压蒸干浓缩，静置，过滤残留物淡黄色结晶溶于热甲醇，浓缩，过夜，过滤甲醇或水反复重结晶七叶苷黄色针状结晶甲醇或水反复重结晶七叶内酯补骨脂 补骨脂是豆科植物补骨脂的干燥成熟果实。具有温肾助阳，纳气，止泻的作用。用于阳痿遗精，

8、遗尿尿频，腰膝疼痛，肾虚作喘，五更泄泻；外用治疗白癜风，斑秃。 主要含有香豆素类的补骨脂素和异补骨脂素；黄酮类的补骨脂甲素、补骨脂乙素；脂肪油、树脂及多糖。 补骨脂种子粗粉50% 乙醇浸渍提取乙醇提取液 浓缩至1、2体积，放置过夜，虑过 滤液 10倍量热甲醇溶解，活性碳脱色回收乙醇，放置过夜白色针状结晶（含补骨脂素与异补骨脂素）母液沉淀 第二节 木脂素 定义：是一类由24个苯丙素单元氧化聚合而成的天然产物。 - 由于较广泛的存在于植物的木质部和树脂中，并在开始析出时呈树脂状，故称为木脂素。 - 从生源途径看，组成木脂素的基本单元：桂皮酸、桂皮醇、丙烯基苯、烯丙基苯 桂皮酸(苯丙酸)桂皮醇（苯丙

9、醇）丙烯基苯烯丙基苯由前两种物质氧化聚合的化合物称为木脂素；由后两种物质氧化聚合的化合物称为新木脂素。木脂素在植物体内多呈游离状态，少数与糖结合成苷的形式存在。生物活性1.抗肿瘤作用：小檗科鬼臼属的各种鬼臼毒素类木质素，均有较强的细胞毒活性，能抑制癌细胞的增殖。2.肝保护作用: 五味子中的多种五味子醇均能保护肝脏和降低血清ALT水平。3.中枢神经系统的作用：五味子素木脂素类具有明显的中枢安定作用。4.抗病毒作用：鬼臼毒素类木脂素对麻疹和型单纯疱疹有对抗作用。5.平滑肌解痉作用：6.杀虫作用：最初认为：是由两分子苯丙素通过-碳原子相连而成的化合物。现在认为：是由双分子苯丙素缩合而成各种碳架后，侧

10、链-碳原子上的含氧官能团脱水缩合，形成半缩醛、内酯、四氢呋喃等环状结构，使木脂素结构类型更加多样化。一、结构与分类双聚体苯丙素的结合位置通常有以下几种：（8 8）（8 8，27）（3 3）（8 8，22）（一）简单木脂素类由两分子苯丙素以侧链-碳原子相连而成的一类化合物，基本骨架为：如从蒺藜科植物中得到的愈创木脂酸和从珠子草中分得的叶下珠脂素是最典型的简单木脂素。愈创木脂酸叶下珠脂素 来源于菊科植物牛蒡Arctium lappa L. 的干燥成素果实。 扩张血管、降低血压 环木脂素有苯代四氢萘、苯代二氢萘、苯代萘三种类型。结合位置为8-8，2-7。以苯代四氢萘居多。苯代四氢萘型苯代二氢萘型苯代

11、萘型（二）环木脂素类环木脂素结构中有内酯环时也称为环木脂内酯。如远志中的赛菊芋脂素属于环木脂内酯成分。赛菊芋脂素鬼臼属盾叶鬼臼、八角莲、三荷叶等植物中都含有木脂素，如鬼臼毒脂素及其苷、盾叶鬼臼毒素及其苷等。鬼臼毒脂素（三）联苯木脂素类联苯木脂素为两个苯丙素以苯环直接连接而成的化合物。如从厚朴中分得的厚朴酚、和厚朴酚。具有镇静、肌肉松弛等作用。 存在于五味子科五味子属植物中，如：从五味子果实中获得的五味子甲素、五味子乙素和五味子丙素抗肝炎作用。 五味子甲素 R1=R2=R3=R4=CH3 五味子乙素 R1+R2=CH2 R3=R4=CH3 五味子丙素 R1+R2=R3+R4=CH2（四） 聚木脂

12、素类聚木脂素类为近年来才发现的。是分别由3和4分子苯丙素聚合而成的。如从牛蒡子中获得的拉帕酚A；丹参中主要纤溶活性成分丹参酸乙。拉帕酚A丹参酸乙（五）其它木脂素类不属于以上几种类型结构的木脂素，统称为其他木脂素。维鲁拉脂素水飞蓟素性状：多数呈无色或白色结晶，新木脂素较难结晶。挥发性：多数木脂素不挥发，也不能升华，只有少数可升华。溶解性：多数呈游离型，亲脂性较强，能溶于苯、氯仿、乙醚、醋酸乙酯、乙醇等溶剂，难溶于水。少数与糖结合成苷，水溶性增大，易被酶或酸水解。二、理化性质显色反应：重氮化试剂、Gibbs试剂：酚羟基及酚羟基对位有无取代基。如：FeCl3，重氮化试剂反应。Labat试剂(没食子酸

13、-硫酸试剂)（蓝绿色）或Ecgrine试剂(变色酸-硫酸试剂)（蓝紫色）：检识亚甲二氧基的存在。异羟肟酸铁试剂：鉴别内酯环的存在。利用酸碱指示剂鉴别酸碱根离子的存在。旋光性：鬼臼毒素类具有苯代四氢萘环和反式内酯环结构，3，4顺式和2，3反式是其有抗癌活性的必要结构要求，但此类成分遇碱易异构化，反式内酯变为顺式内酯失去抗癌活性。鬼臼毒脂素苦鬼臼脂素三、提取与分离 (一) 提 取 游离木脂素是亲脂性物质，易溶于氯仿、乙醚，在石油醚和苯中溶解度较小，但通过多次提取可得到纯度较好的产品。 缺点：低级性溶剂难渗入植物细胞，提取效率低，且不能提出可能存在的木脂素苷类成分。 经典方法：采用甲醇或丙酮亲水性溶

14、剂提取，浓缩成浸膏后，依次用石油醚、氯仿、乙醚、乙酸乙酯等梯度萃取，得粗的游离总木脂素。（二）分 离 常将木脂素的二氯甲烷粗提物，浓缩液直接用柱色谱分离得到单体。吸附色谱：吸附剂硅胶、中性氧化铝。展开剂以石油醚-乙酸乙酯、石油醚-乙醚、 苯-乙酸乙酯、氯仿-甲醇等梯度展开洗脱，分离效果较好。 固定相甲酰胺浸润的滤纸 移动相苯 显色剂碱性重氮盐或SbCl3 、SbCl5试剂碱溶法：具有酚羟基或内酯结构的木脂素，可利用碱液使其皂化成钠盐后与其他脂溶性物质分离。但碱液易使木脂素发生异构化，因此不宜用于有旋光活性的木脂素。分配色谱（纸色谱）：四、鉴 定 薄层色谱、纸色谱： 展开剂 氯仿-甲醇（9：1）

15、 氯仿-二氯甲烷（1：1） 氯仿-乙酸乙酯（9：1）等等亲脂性较强时，可以选用： 石油醚-乙醚（1：1） 乙醚、氯仿等等显色剂 茴香醛浓硫酸试剂 5%磷钼酸乙醇溶液 10%硫酸乙醇溶液 三氯化锑试剂木脂素的结构鉴定主要依靠UV、IR、NMR、 MS和CD等波谱分析方法，同时结合衍生物制备和氧化分解等方法进行综合解析。五、实 例 厚 朴厚朴为中医温中下气，燥温消痰常用药。有祛痰、利尿、镇痛等作用，用于腹痛、咳嗽等症。厚朴酚：C18H18O2，无色针状结晶（水），无色片状结晶（环己烷），mp.101.5-102 。易溶于乙醇、氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂，可溶于苛性碱溶液，不溶于水。和厚朴酚：为厚朴酚的同分异构体。无色针状结晶（环己烷），mp.85-86。易溶于乙醇、氯仿、苯、乙酸乙酯等有机溶剂，可溶于苛性碱溶液，不溶于水。练 习 题1.能与Emerson 反应呈阳性的化合物是（ ）ABCDA 2.下列香豆素化合物在紫外光下显较强荧光的是（ ）ABCDD3.五味子中的成分主要是（ ）A. 简单木脂素 B. 呋喃香豆素C.