万古霉素个体化给药方案设计课件

1、药物动力学实验 万古霉素血药浓度的测定药学部 肖锦目 录万古霉素简介101研发背景02作用机制03临床应用04药动学研究101020304研发背景 1956年美国礼来公司从印度土壤中发现一种“东方链霉素”产生的活性成分，命名为万古霉素1958年美国FDA批准万古霉素的临床使用1985年万古霉素的纯度达到92%95%抑制细胞壁的合成影响细胞膜的通透性抑制细菌浆内RNA合成5050503030核糖体 (mRNA)THFA (四氢叶酸)DHFA (二氢叶酸)30作用机制药动学研究吸收(生物利用度) A腹腔注射：38%口服：几乎不吸收代谢 M体内基本不代谢分布 D蛋白结合率：30%-55%各体液分布广

2、泛(除脑脊液外)表观分布容积：0.2-1.25L/kg脑膜无炎症：0-4mg/L脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L消除 E肾清除率为1.091.37 mL/(kgmin)90%以原型经肾清除，微量经胆汁消除普通血透与腹透均不能清除药动学研究参考文献：万古霉素个体化给药临床药师指引不良反应01耳毒性1.已非常罕见2.通常在用药剂量大、疗程长、肾功能不全及合并使用氨基糖苷类药物时出现02肾毒性1.发生率约1%5%，与其他常用抗菌药物没有差别2.患者血药谷浓度多超过30mg/L会造成肾损害03红人综合征1.与药物纯度和输液速度有关2.一般要求1g药物输液速度不短于60 min04其他过敏反应、皮疹

3、、中性粒细胞减少等等有效浓度范围现有证据不支持通过监测万古霉素峰浓度来降低肾毒性发生率万古霉素谷浓度（mg/L）谷浓度10 mg/L 易产生耐药治疗浓度谷浓度30 mg/L 易引起肾毒性重症患者负荷剂量 25-30 mg/L监测对象合用其他耳、肾毒性药物的患者肾功能不全、老年人、新生儿等特殊群体患者目前推荐应用大剂量万古霉素来维持其血清谷浓度在15-20 mg/L的患者并且长疗程患者监测对象实验目的实验流程 1肾功能不全患者给药方案设计2用HPLC法测定万古霉素血药浓度3根据万古霉素血药浓度调整给药方案给药方案设计不同肾功能状态患者万古霉素给药间歇推荐参考文献：万古霉素临床应用中国专家共识（2

4、011版）实验流程 1肾功能不全患者给药方案设计2用HPLC法测定万古霉素血药浓度3根据万古霉素血药浓度调整给药方案血药浓度的测定色谱条件色 谱 柱 ：Agilent ZORBAX Eclipse XDB -C18柱 温 ：2 5 进 样 量 ：10 L 流 动 相 ：乙腈 : 0.05mol/L 磷酸二氢钾缓冲液(pH 3.20) 10 : 90流 速 ：1.0 m L /m in波 长 ：236 nm 血药浓度的测定溶液配制1、沉淀蛋白剂 准确称取七水合硫酸锌5.0g，纯净水溶解后定容至5OmL，配制成10%硫酸锌溶液,滤过，置冰箱4贮存备用。2、磷酸二氢钾缓冲液 准确称取磷酸二氢钾3.4

5、g，纯净水溶解后定容至500mL，配制成0.05mol/L磷酸二氢钾溶液，用浓磷酸调节pH为3.2O，滤过，置冰箱4贮存备用。血药浓度的测定溶液配制3、万古霉素对照品储备液 精密称取万古霉素对照品40mg，用纯化水溶解并定容至50mL，配制成对照品储备液，置冰箱4贮存备用。4、血浆样品处理 精密量取空白血浆200L，加1O硫酸锌2OL，涡漩混匀，离心(12 000r/m in),10 min，吸取上清液进样，记录色谱图。血药浓度的测定线性关系考察 精密吸取万古霉素对照品储备液2ml、4ml、5ml、6ml、8ml、10ml用纯化水溶解后分别并定容至100mL容量瓶 。 以万古霉素血浆浓度C ( mg/L ) 为纵坐标，以峰面积 A 为横坐标，进行线性回归。 实验流程 1肾功能不全患者给药方案设计2用HPLC法测定万古霉素血药浓度3根据