中药分析1课件

1、已有国家标准中药品种申请中的常见问题分析 主要内容概述常见问题分析结语一、概况1.1、法规中的相关内容第八条：已有国家标准药品的申请是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品注册申请。第八十七条：国家药品监督管理局和省、自治区、直辖市药品监督管理局不受理依据试行标准提出的已有国家标准的药品注册申请。 第七十八条：新药检测期满后，可提出已有国家标准的药品注册申请。 第一百五十八条：国家药品标准，是指国家为保证药品质量所制订的质量指标、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括国家药品监督管理局颁布的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标准。药品注册标准，是指国家药品监督管理局批准给申

2、请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。 第八十八条：需要进一步评价药品疗效和安全性的已有国家标准的药品注册申请，国家药品监督管理局可暂停受理和审批。附件一：分类及申报资料要求（二）说明： 第14：已有国家标准的中成药和天然药物的注册申请，质量标准应当有所提高，按试行标准管理，具体办法另行制定。 第19条：申请已有国家标准的注射剂和国家药品监督管理局规定的其他已有国家标准的中药、天然药物制剂注册，应当进行临床试验病例数不少于100对。2004年2月 ，SFDA启动“提高国家药品标准行动计划 ”。准备用35年时间对部颁标准（120册），以及维药、藏药、蒙药分册进行修订。

3、国家药品标准修订的常规工作。可从国家药典会的网站，以及中国药品标准杂志中检索到最新的标准动态。 仙乐雄胶囊，收载于部标17册，鉴别2因样品前处理不当，导致分离效果差，后修订。 舒胆胶囊收载于部标第8册，2002年提出修订制法项，完善鉴别项，增加含测项。 举例： 护肝片，将1995年版药典由浸膏投料改为药材投料时，起草单位折算错误，后更正。 护肝片标准修订情况 处方制成总量2000版药典柴胡250g，茵陈250g，板蓝根250g，五味子300g，猪胆粉20g，绿豆128g1000片修订后标准柴胡313g，茵陈313g，板蓝根313g，五味子168g，猪胆粉20g，绿豆128g1000片1.2、已

4、有国家标准的状况3、已有国家标准药品的注册申请状况： 4、质控水平 120册部标，历版药典不断提高。不同时期的标准反应了当时的科研水平和质控现状。三版药典含测方法的比较二、常见问题分析 2.1、关于国家标准（1）处方及处方剂量不明确，（2）制法中的关键工艺参数如提取用溶媒的种类、提取次数、纯化方法及条件、药物粉碎部分与提取部分的剂量比例等不明确，（3）制成总量不明确，（4）处方中的药材的基源或药用部位不明确。处方中的药味无法定药材标准，且实际使用的药材品种不明确。 以上情况，需经国家药典会核实。 （5）处方相近、剂量不同。同处方，不同剂型的日服生药量不同。 如血府逐瘀的三个国家标准的日服生药量

5、不一致。若申请生产的剂型日服生药量不明确时，按照另一剂型的日服生药量推测可能会有问题。 2.2、关于处方用药材同为百合科植物菝葜，在不同的药材标准中的名称不同 药材名称相同，植物基源不同当处方中使用的药材标准为地方药材标准时，建议提供药材标准的复印件，同时通过制剂标准起草单位或当地药检所等单位核实药材所用原植物的实际情况。 乙肝解毒胶囊,以“草河车”为别名的药材有百合科的七叶一枝花、蓼科的拳参等。 某新药处方中含糯米藤根，其来源为荨麻科植物糯米团Gonostegia hirta(Bl.) Wedd.的干燥根，与提供的四川省中药材标准1987年版收载的糯米藤根的学名“Memorialis hir

6、ta(Bl.) Wedd.”不一致 。经查，二者为同一植物 。2.3、关于工艺（1）原国家药品标准中的部分具体工艺参数不明确时，未作考察，或未采用合适的指标进行考察。建议采用有效成分或指标成分为考察指标 已有国家标准中明确的工艺参数可不必考察，直接沿用即可。考察因素较少时，可采用单因素考察，不必采用正交实验或均匀设计。 香连片，处方：黄连、木香。木香水蒸气蒸馏提取挥发油，需以提油量为指标考察蒸馏时间；黄连醇提可用单因素法，以小檗碱的提取量为指标考察加醇量 （2）未关注国家药品标准中的关键工艺步骤，产品质量下降。 如某品种，处方中含有黄芩，其提取工艺中的具体细节不够明确，有的单位采用混合水煎的方

7、法，结果因黄芩苷的酶解使得黄芩苷的转移率明显降低。此外，需关注具体工艺，如加水浸泡， 有资料表明补骨脂加水浸泡12小时，再加水煎煮可使补骨脂素的提取量提高2倍左右 一清颗粒，处方为：黄连、大黄、黄芩。国家标准工艺：3味药分别提取、浓缩、干燥后，合并制粒。有的申请生产该品种的单位，采用简化工艺：将3味药合并提取浓缩，静置，取上清液，浓缩、干燥后，合并制粒。结果：因小檗碱与大黄中的酸性成分形成不溶性沉淀而被除去，减少了有效成分。考察工艺条件时所用药材量过少，试验误差大，得出的结论不可靠。辅料变更未作考察。成型用辅料品种种类及剂量的选择未提供依据，建议与已上市品种对比。赋型剂可能影响体内的吸收速度和

8、程度。粘合剂的种类和用量影响药物溶出。回生丹以神曲作粘合剂，治疗急性胃肠炎，可缓解大蓟、甘遂、千金子霜的毒性。 2.4、关于质量标准 1、含量测定： （1）含测指标的选择首选与药品的安全性、有效性密切相关的已知成分君臣药、贵重药、毒性药与有效成分结构、性质相似的指标成分与有效成分相同的大类成分含量过低时增加含测指标中西复方制剂需测定每味化学药的含量分几条路线对药材分别提取的，增加指标建议建立多个含测指标，多种含测方法（3）含测限度： 需提供多批药材生产的多批产品的含测数据，据此确定含测限度； 对于药材中含量相差较大的成分，应在药材的标准中确定合适的含量范围。药理活性较强的成分，建议在质量标准中

9、根据实际情况规定合理的含量范围。 “骨刺片”收载于部标17册，处方中以马钱子粉投料，药典中马钱子粉的药材标准中规定：含士的宁应为0.780.82。但“骨刺片”质量标准中士的宁的含测限度规定为0.151.20mg/g，范围过宽。 2.4、关于质量标准2、检查：毒性药材，处方中含剧毒药、有毒药时，质量标准中未建立有关毒性成分的限量检查方法。如风湿定胶囊。收载于部标12册，处方含毒性药材八角枫。处方中含有关木通的已有国家标准，可采用木通分别替代后仿制；其他含马兜铃酸的品种暂停已有国家标准品种的注册申请。 处方中含有毒性药材的，需计算其日服生药量是否超出药典规定的上限。如马钱子，当粉碎入药时，其士的宁

10、的含量限度建议与马钱子粉的限度要求比较，而不是与制马钱子比较。生马钱子一般不用于口服。含生川乌、生草乌的品种，建议研究建立乌头碱的含量测定方法，参照药典“附子”项下的限度要求，结合制剂中乌头碱的实际含量确定含量范围，建议研究建立酯型生物碱的限量检查方法，参照药典中“制川乌”的限度要求，制订限度要求。 2.4、关于质量标准2、检查重金属、砷盐。历版药典经过数次修订，不断完善，对于有关重金属、砷盐等的限量要求也不断提高。郁金银屑片，处方中含有雄黄，折算日服量为：雄黄0.18g-0.54g；药典规定：雄黄量为0.05-0.1g。因此本品雄黄用量超出药典规定量较大；本方中含有“雄黄”，长期服用有可能引

11、起“砷中毒”；现资料无法证明本品应用的安全性， 风湿寒痛片，处方：青风藤，桂枝，独活，羌活，牛膝，桑寄生，茯苓，附子，秦艽，鹿茸，威灵仙，薏米砷盐含量偏高。不加稳定剂的湿法消解以及加硝酸镁消解法，砷盐含量均偏高。经查发现砷盐含量高的原因为雄黄污染造成（同时生产一个品种，组方中有雄黄，共用一个粉碎机）。改用另一台粉碎机，重新购买了三批原料进行中试，结果砷盐小于2ppm，符合规定。药用植物及制剂进出口绿色行业标准重金属总量20.0mg/kg铅（Pb）5mg/kg镉（Cd） 0.3mg/kg汞（Hg） 0.2mg/kg铜（Cu） 20.0mg/kg砷（As） 2.0mg/kg鉴别：部分申请生产已有国

12、家标准的药品不根据处方中所含药味的具体情况，仅建立几个容易鉴别药味的鉴别方法，对处方中的其余药味不作鉴别研究。建议对处方中未鉴别药味进行鉴别研究，提高质量的可控性。2.4、关于质量标准鉴别：部分申请生产已有国家标准的药品不根据处方中所含药味的具体情况，仅建立几个容易鉴别药味的鉴别方法，对处方中的其余药味不作鉴别研究。建议对处方中未鉴别药味进行鉴别研究，提高质量的可控性。某品种，原国家标准中有槲皮素的鉴别，但申报品种中未检出槲皮素。需从原料、生产工艺等方面查找原因，并与已上市同品种进行对比研究。若已上市同品种能检出槲皮素，而本品中未检出，则难以说明本品与国家标准品种的一致性；若已上市同品种均检不

13、出槲皮素，建议待国家标准修订后再申请生产。2.4、关于质量标准其他：对原标准中的检验方法进行修订时，未明确修订理由，不进行新老方法的比较研究；质量标准的起草说明不够详细，缺少图谱及参考文献增加的检测指标无自检报告，或未送省药检所复核。鉴别项目可沿用原标准的方法，但需要考察辅料的干扰情况。某品种，原批准注册时的质量标准规定：“本品为黄色的澄清油状液体”，现申请变更为：“本品为黄色至红棕色的澄清油状液体”。性状修改范围较大，不利于保证不同批次产品质量的稳定，同时使申请已有国家标准的品种与原国家标准品种产生较大差异。 2.5、关于稳定性部分申请生产已有国家标准的品种，其稳定性考察没有按修订提高后的质

14、量标准重新进行全面考察；未明确稳定性试验所用具体包装；对于多包装品种，如瓶装和铝箔同时使用时，仅对一种包装的样品进行稳定性考察；稳定性考察时间较短。目前中药稳定性研究的要求：加速试验、长期留样考察只进行了各3个月。近期准备召开专家咨询会，讨论中药稳定性研究问题，对相关技术要求作适当调整。根据中国药典2000年版“药物稳定性试验指导原则”，加速试验、长期留样考察需进行至少各6个月，以保证药物的稳定性。2.5、关于注射剂 已有国家标准中药注射剂的质量标准状况 据不完全统计，现在已有国家标准的中药注射剂约100多种。 注射剂的质量标准有待完善。部颁标准收载的70种注射剂中，有9种以芦丁为标准品测定总

15、黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁。8个品种无含量测定项目。约5个品种仅规定特定波长下的吸收值。有的品种可测成分的含量很低。还有的品种缺少原料标准。依据不完善的标准进行仿制难以保证仿制药与被仿制药的一致性。 申请生产已有国家标准的中药注射剂需关注的有关内容（1）仿制注射剂应符合被仿制药质量标准（包括指纹图谱）的要求，如果难以保证仿制中药注射剂与被仿制药的一致性，将难以获得批准。故申报单位应充分考虑立项风险。（2）仿制中药注射剂所用药材一般应固定品种、产地、采收季节，并研究建立药材的指纹图谱。仿制注射剂所用药材应尽可能与被仿制药一致。（3）仿制中药注射剂应参照中药新药注射剂的技术要求进行完善提高。

16、（4）处方、工艺、制成总量等不明确的品种，以及原药材没有法定药材标准的品种不适合仿制。 （5）注射剂所用辅料一般应具有药用标准。所用辅料若存在安全性担忧的，需提供相关资料以证实其安全性。（6）由于中药注射剂的过敏反应较多，且不能排除贮存与过敏反应具有相关性的可能，故应将过敏试验列入稳定性考察内容，以加强对注射剂贮藏期间质量稳定性的考察。 已有国家标准的中药注射剂质量标准的研究和完善正在进行中，目前依据不完善的标准进行仿制将难以保证仿制药与被仿制药的一致性，故中药注射剂的仿制总体上宜慎重。尤其对于具有较高比例或较严重不良反应的品种，对于被国家不良反应监测中心通报具有明显不良反应的品种，建议在未明

17、确造成不良反应的原因前暂缓仿制。 2.5、关于说明书、标签【成份】项排序应按照国家药监局批准的顺序排列。建议到以下网站查找、核对。国家食品药品监督管理局 http/，中国生物制品检定所http/。 需根据情况对说明书进行修订。如说明书中【禁忌】、【注意事项】等项下内容，在处方中含有竣下、破血的药味时，应增加“孕妇禁用”。对处方中有较多毒剧药材，有不良反应报道的品种，没有检索不良反应情况，说明书中未增加相应的注意事项或警示语，某药含红粉的外用药，说明书中建议避免用于皮肤破损处。 外用标记。OTC品种，同时又是处方药的，可先申请处方药，然后到国家食品药品监督管理局药品评价中心申请OTC药物。OTC

18、药物说明书的格式和内容可到国家食品药品监督管理局的网站查找。 国家药品监督管理局有关文件(药品包装、标签和说明书管理规定（暂行）、关于下发“药品说明书规范细则（暂行）”的通知、关于印发的通知、关于做好统一换发药品批准文号工作的补充通知）的要求设计包装、标签样稿；2000年4月29日以第21号局令颁 布了药品包装用材料、容器管理办法，2002年7月，颁布了“关于颁布低密度聚乙烯输液瓶等14项国家药包材标准”；2003年10月，颁布了“关于颁布25项药包材检验方法标准的通知”。 2.5、关于其他专利、中药新药监测期满后，可能仍在专利保护期内，建议立项前检索。可从国家知识产权局检索，http/。如与

19、银杏相关的发明专利有500项。中药品种保护，可直接从国家中药品种保护委员会的网站查找中药保护情况，下载网页作为保护情况证明，不必中药品种保护委员会盖章。濒危药材：处方中所含药材源于国家野生保护动物的，需注意药材是否有合法来源，不能违反国家有关濒危野生动植物保护条例等法规的规定。具体法规及名录可在国家林业局的网站查找。http/。 卫药发（1993）第59号，“关于对处方含犀牛角和虎骨的中成药改变成分和更改名称等有关问题的通知”中取消犀牛角、虎骨的药用标准。国家重点保护野生动物驯养繁殖许可证管理办法、特许猎捕证。 处方中含有豹骨、羚羊角、天然麝香、穿山甲等需提供合法来源的证明材料 。 经国务院批准，发布林业局局