cadd计算机辅助设计5.6课件

1、10/10/2022药物设计的基本概念与理论基础受体和药物的离子基团受体：构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在生理pH条件下部分离解成负离子；碱性氨基酸残基如赖氨酸或精氨酸的游离氨基质子化成正离子。核酸的磷酸基具有负电荷。药物：弱酸或弱碱药物在生理pH条件下可以解离成离子。偶极键由于O、N、S和X原子的电负性和C不同，因而在元素之间的结合构成极化键，C电子密度降低，有部分正电荷，杂原子为负电荷，碳杂原子之间形成偶极距。例如酰胺、酯、酮、醚类均为偶极化合物。乙酰胆碱和受体的作用 离子键受体分子可与含有相反电荷的药物分子生成离子离子相互作用离子键相对于其它弱作

2、用力如氢键、疏水键和电荷转移等作用也是很重要，它可以使药物受体的结合比较牢固和持久氢键氢原子和电负性较强的原子(如O或N)成键后，可与其它具有孤对电子的杂原子(如O或N)形成氢键。疏水键（疏水作用）CH键的极性小，不能形成氢键。烷烃不溶于水，不能被水溶剂化。因此烷基和水分子接触时，药物的非极性基团与极性的体液形成界面，受体的非极性基团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的大小成正比，体液包围的界面越大，则能量越高。当两个基团相互靠拢，将界面的极性液体排开，即发生缔合，此时界面减少，能量释放，这种缔合作用即为疏水作用。药物受体非极性链的疏水作用范德华力作用范德华引力是瞬间作用力，时间大约是1

3、0秒，作用力与原子间距离的7次方成反比。在药物和受体相互作用中只有非常接近，而且有众多原子或基团时，方能出现作用。换句话说，范德华力是非特异性的引力，分子越复杂，原子或基团间接触点越多，引力总和越大。药物与受体结合键类型举例药物受体相互作用的类型与强度键的类型G/kJ.mol键的类型G/kJ.mol共价键-(170420)氢键-(429)离子键-(2142)疏水作用-4偶极键-(429)范德华力-(24)计算机辅助药物设计药物-受体相互作用力的类型3药物作用的分子药理学基础概念：受体：靶细胞的膜上或细胞之内存在的，能识别和专一性地结合特定的生物活性物质（配基）配基：能与受体产生特异性结合的生物

4、活性分子，一般为小分子化合物（如体内生物活性物质如激酶，神经递质，细胞因子等及药物，外源性生物活性物质）结合特征：可逆性，可饱和性，高亲和性，结合特异性计算机辅助药物设计3药物作用的分子药理学基础通道性受体（channel-linked receptor)药物作用的分子药理学基础这种受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大，又称催化受体(catalytic receptor)。这一类受体转导的信号通常与细胞的生长、繁殖、分化、生存有关。酶联受体也是跨膜蛋白, 细胞内结构域常常具有某种酶的活性,故称为酶联受体 催化性受体药物作用的分子药理学基础概念：激动剂：药物与内源性物质

5、一样，产生相似的生物作用拮抗剂：药物与受体结合后阻碍了内源性物质与受体结合而导致该生物作用的抑制药物产生药效的条件药物受体的亲和力（Affinity）药物的内在活性（Intrinsic efficacy)药物作用的分子药理学基础1. 药物受体的亲和力（Affinity）Ctark 和addum 认为药物作用强度与被药物占领的受体数量成正比，药物-受体的相互作用服从质量作用定律。k1是复合物缔合速度常数，k2是复合物解离速度常数，k3是内在活性常数，K为平衡常数表示药物受体的亲和力。药物受体的亲和力KK是平衡常数，可以把K和自由能联系起来K1，G0,(K值增大)，表示取代基为吸电子； 0,(K值

6、减小)，表示取代基为推电子。苯环对位取代的取代基取代基NH2OHOCH3CH3C6H5HFClBrINO2p-0.66-0.37-0.27-0.17-0.0100.060.230.230.180.783. 立体参数经典的立体参数是Taft立体参数（Es）。对于化合物XCH2COOC2H5。其立体参数Es与水解速率常数的关系为： Eslg(kx/kH） kH和kx分别表示乙酸酯和取代的乙酸酯在酸性介质中的水解速率。当X=H， Es=0；其它取代基的Es0。4. 生物活性的测定生物活性一般通过体内、体外药理模型测定，用lg1/C表示，C是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量，如ED50、ID

7、50、LD50、MIC ，药物浓度的单位为mol/kg ，药物的剂量越小， lg1/C越大，则活性越高。（三）Hansch方程的导出可用计算机采用适当的程序进行计算，计算单参数或两个以上的多参数的各种组合与生物活性的相关关系时，可采用所有组合的多元回归分析法进行计算。得到Hansch方程：BE= k1lgP+k2+k3Es+k4 或BE= k1(lgP)2+k2lgP+k3+k4Es+k5选用相关系数r最大，标准差s最小的方程，对各个方程式均应以F值检验其显著性，F值大于临界F值时，参数的影响才是显著的。参与回归的参数与化合物数目之比不应少于1：5。萘啶酸1962年，发现萘啶酸对大多数革兰氏阴

8、性菌有抗菌作用，而对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌几乎无活性。日本的右贺弘等利用喹啉酮酸为母体考察RR8不同情况，并以对大肠杆菌NIHJJC-2的最低抑制浓度（MIC）作为QSAR分析中的活性参数。第一步分析：考查R6取代情况确定R1=Et, 考察R6的变化对生物活性的影响,合成化合物共8个(H,F,Cl,Br,I,Me,OCH3,NO2),得方程：log1/MIC=-3.318Es(6) 2-4.371Es(6) +3.924 n=8; r=0.989; s=0.108; F=112.29; Es(6)0=-0.66其中Es(6)表示6位取代基的立体参数。方程式表明R6对活性影响主要是立体效应。 E

9、s(6)0=-0.66说明取代基最佳选择应在F与Cl之间，从合成难易考虑选定R6=F。第二步分析:考察R8取代情况确定R1=Et，考察R8的效应，合成7个衍生物(R8 = H,F,Cl,Me,OCH3,Et,OEt)，得方程：log1/MIC=-1.02B4(8) 2 +3.73B4(8) 1.30n=7; r=0.978; s=0.221; F=44.05其中B是Sterimol的分子体积参数。表明R8对活性的影响是立体效应，抛物线的相关最适值B4(8)0=1.83 ，定位在R8=Cl。第三步分析：考察R7的影响确定R1=Et，考察R7的影响，R7= H，NO2，Ac，Cl，Me，NMe2，

10、哌嗪，在所得到的8个衍生物中，虽然R7引入取代基可使活性增加1030倍，却未能获得显著的相关方程。第四步分析：综合考查R6，7，8综合研究6、7、8位取代基的影响，并引入指示变量I，当R7有取代时，I=1，得方程：log1/MIC=-3.24 Es(6)2-4.21Es(6) +1.36I-1.02B4(8)2+ 3.79B4(8)+1.25 n=21; r=0.978; s=0.205; F=67.50最适条件为：Es=-0.65;B4(8)=1.84,I=1R7位置若有取代比无取代基活性可增加20倍。6，7，8位综合分析，预示最适取代log1/MIC可达7.45；而单取代最高活性仅为5左右

11、，活性可增加200倍以上。第五步分析： R7的影响确定R6=F,R1=Et,进一步研究R7位置的影响,合成了7位有不同取代基的衍生物22个(如Cl, Me, NMe2及杂环基团如取代的哌嗪、吡啶基等),得方程:log1/MIC=-0.24(7)2-0.68(7) 0.71I+5.99 n=22; r=0.943; s=0.242; F=47.97 I为指示变量，当取代基中有NCO结构时，I=1，式中I的系数为负值，说明这种结构对活性不利。 活性与R7的疏水性成抛物线型，疏水常数的最适值 (7)0=-1.38。R7= （=-1.74）R7= （=-1.24）在两者之间选择可获最佳取代。第六步分析

12、：R1的影响由于上述五步均在R1=Et情况下获得,为考察R1效应,在R6=F、R7=哌嗪情况下,共合成8个衍生物(Et,OMe,-CH=CH2,-CH2CH2 F,-CH2CHF2等),得方程：log1/MIC=-0.49L(1)2+4.10L(1)+2.00 n=8; r=0.955; s=0.126; F=25.78; L(1)是Sterimol长度参数，最适值L (1) 0 =4.17，恰好与乙基相符（L=4.11）。综合以上六步QSAR分析最佳选择应为R1=EtR6=F或ClR7= R8=Cl或Me诺氟沙星的发现 由QSAR获得了以上信息后，研究者注意到对不同细菌感染的实际抗菌作用、毒性和合成难易，选择了诺氟沙星。诺氟沙星lg1/MIC预计为6.38，实测值为6.63。Hansch方程的验证导出QSAR方程并非本研究的最终目的，研究的目的是为了了解药物的作用情况以及寻找活性更强的化合物，进行系列设计。从获得的初步Q