糖尿病现代常用药物治疗课件

1、 糖尿病口服药物治疗 内分泌科 李永国常用口服抗糖尿病药物的分类促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂： 磺脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用的药物: 双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收的药物: -糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）： 噻唑烷二酮类，双胍类胰岛素促泌剂 通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果SU 临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。餐时血糖调节剂 新型降糖药-那格列奈、瑞格列奈 药 名mg/片用量mg每日服药次数半衰期小时作用时间甲磺丁脲50015002-332

2、8 6-8格列本脲2.52.5-101-31016-24格列齐特40，8080-1601-3101212-24格列吡嗪2.5，55-201-377-24格列喹酮3060-1201-3128-10格列美脲1，2，31-615924常用的磺脲类药物磺脲类药物的降糖机制 胰腺内作用机制： 促使细胞敏感的钾离子（+）通道关闭，是刺激胰腺细胞释放胰岛素的主要机制；胰腺外作用机制： 增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。 磺脲类药物使用方法适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖变化调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻

3、唑烷二酮类、胰岛素合用禁忌症1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。 SUR1/Kir 6.2胰岛细胞SUR2A/Kir 6.2心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.磺脲类受体存在的部位 缺血性预适应是心脏自

4、身保护的一种重要功能 其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放 磺脲类降糖药的药理作用为关闭细胞膜上的KATP 对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲此种作用有差别：格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响 糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种餐时血糖调节剂 Repaglinide 瑞格列奈（诺和龙，孚来迪)Nateglinide 那格列奈（唐力)适应症 正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者；不能固定进食时间的患者。 用法及用量 “进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式；它可以单独使用

5、，也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用。初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。抑制肝葡萄糖生成的药物双胍类药物二甲双胍（Metformin，立克糖，美迪康、格华止）苯乙双胍（phenformin，降糖灵） 欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。作用机制 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要

6、是抑制食欲、减少能量摄取的结果其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常 适应症2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制 用法和用量初始剂量为每日三次，每次250mg。治疗3-5天后空腹血糖开始下降，1至2周调整剂量。每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。国内推荐最大剂量不超过每日2000mg，国外常用至每日2550mg（850mg

7、，每日三次）、最大剂量每日3000mg。 二甲双胍禁忌症糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗； 严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。妊娠期妇女；年龄65岁；进食过少的患者。有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。作用机制 可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小肠上段，持续约4-6小时。对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、

8、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖 适应症空腹血糖在6.1-7.8mmolL-1 、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI的最佳适应症空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生 副作用 常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。禁忌症炎症性肠病血肌酐大于177mol L-1 （2.0mg/dl）18

9、岁以下妊娠及哺乳者禁用 TZDs是80年代初研制环格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)罗格列酮(Rosiglitazone，RSG，文迪雅，太罗)吡格列酮(Pioglitazone，PIO，卡司平，欧迪贝) 统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones)胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs) 降糖作用 ： PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR。其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子，它作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）

10、后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。作用机制噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi, 1999脂肪细胞 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?) 血浆 FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉? 葡萄糖摄取 肝糖产生 胰岛素分泌 ?适应症适用于肥胖/超重的T

11、2D患者。TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。 水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。副作用慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭),应慎用。肝功能或肾功能障碍，严重贫血。禁忌症其他研制中的新药肝糖生成抑制剂糖异生抑制剂胰岛素降解抑制剂食欲抑制剂PPAR激动剂，PPA