血脂治疗新循证的启示(CN)课件

1、血脂治疗新循证的启示声明本幻灯片中的内容仅作为学术交流，不作为对临床诊断治疗的使用推荐。本幻灯片可能包含瑞舒伐他汀在中国注册适应症以外的信息。具体使用时请参照瑞舒伐他汀药品说明书。40mg瑞舒伐他汀未在中国注册。瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料适应症（主要用于）原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）混合型血脂异常症（IIb型）纯合子家族性高胆固醇血症，作为饮食控制和其他降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用用法用量口服。本品常用剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周

2、后调整剂量至高一级剂量水平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。禁忌对本品任何成分过敏者活动性肝病以及原因不明的血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限的患者妊娠期间、哺乳期间、以及由可能怀孕而为采取适当避孕措施的妇女不良反应本品所见的不良反应通常时轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛 内容：目前血脂控制现状令人担忧LDL-C究竟应降到什么程度?如何才能达到LDL-C的理想目标？LDL-C降低与动脉粥样硬化的逆转LDL-C降低与心血管事件的预防GWTG 项目最新报告：仅1/5的患者接受降脂治疗GWTG项目由AHA(美国心脏协会) 发起的，自1999年开始。旨在通过有效实施二级

3、预防指南，推动对住院患者的循证治疗，改善冠心病、心衰和卒中患者的转归。Am Heart J 2009;157:111-7.e2.接受降脂治疗未接受降脂治疗中国临床血脂控制的低达标率，令人担忧0所有患者(n=2094)极高危(n=1325)高危(n=361)中高危(n=153)中危(n=118)低危(n=137)LDL-C达标率(%)33.8%22.3%30.5%61.4%78.0%85.4%20406080100LDL-C160mg/dlLDL-C130mg/dlLDL-C130mg/dlLDL-C100mg/dlLDL-C70mg/dl中华心血管病杂志 2007;35(5):420-7200

4、5年第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究，在21家省部级医院和6家地市级医院中进行的一项回顾性调查研究。医师调查的结果12.9% 不了解冠心病LDL-C目标值43.3% 不了解血脂筛查对象32.4% 不清楚调脂治疗的首要目标26.4% 仅依据化验单参考值判断血脂异常20.5% 认为血脂达标后即可减量或停药42.2% 不进行疗效监测( 2004年，5000余名各级医师血脂异常规范化治疗调查资料)ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值危险程度目标值LDL-C非-HDL-CApoB极高危患者包括：1) 已知CVD；2) 糖尿病，合并至

5、少1个其它主要CVD危险因素70mg/dL(1.8mmol/L)100 mg/dL80 mg/dL高危患者包括：1)无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要CVD危险因素；2)糖尿病，但无其它主要CVD危险因素100mg/dL(2.6mmol/L)130 mg/dL90 mg/dL其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史JACC 2008;51(15):1512-4J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-6达到的 LDL水平 (mg/dL)80-100对照60-80 0.80 (0.59, 1.07)40-60 0.67 (

6、0.50, 0.92)40 0.61 (0.40, 0.91)风险比越低越好 越高越好012*总死亡率、AMI、冠状动脉血管重建、不稳定心绞痛和卒中。根据多项基线特征（包括LDL-C水平）校正。 明显低于对照组PROVE-IT 亚研究：LDL-C水平越低越好现实中的LDL-C最佳水平是50-70mg/dL狩猎土著人、健康新生儿、野生灵长类动物和其他野生哺乳类动物的LDL-C正常范围是50-70mg/dL。J Am Coll Cardiol 2004;43:21426血脂治疗的目标：积极降低LDL-C提高治疗达标率逆转动脉粥样硬化斑块减少缺血性事件发生内容：目前血脂控制现状令人担忧LDL-C究竟

7、应降到什么程度?如何才能达到LDL-C的理想目标？LDL-C降低与动脉粥样硬化的逆转LDL-C降低与心血管事件的预防LDL-C 自基线的改变 (%)010203040506010mg*5152535455520mg40mg10mg20mg 80 mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀 10 mg 46%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*p0.001 与阿托伐他汀 10 mg; 辛伐他汀 10, 20, 40 mg; 普伐他汀 10, 20, 40 mg相比p0.002 与阿托伐他汀 20, 40 mg; 辛伐他汀 20, 40, 80 mg; 普伐他

8、汀 20, 40 mg相比p0.001 与阿托伐他汀 40 mg; 辛伐他汀 40, 80 mg; 普伐他汀 40 mg相比瑞舒伐他汀40mg尚未在中国申请注册Am J Cardiol 2003;92:152-60 STELLAR：瑞舒伐他汀10mg强效降低46%的LDL-C降幅达到45%的药物剂量瑞舒伐他汀最少瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀 10 20 40 80氟伐他汀mg最大允许剂量也无法达到最大允许剂量也无法达到Am J Cardiol 2003;92:152-60 瑞舒伐他汀10mg使82%患者LDL-C达标#LDL-C目标100mg/dl(高危患者)；130 (中危患者)&

9、160低危患者)(NCEP ATP III标准)*p0.002 与辛伐他汀 10 mg 和 20 mg; 普伐他汀 10 mg, 20 mg 和 40 mg相比p0.002 与阿托伐他汀 20 mg, 辛伐他汀 20mg和 40 mg; 普伐他汀 20 mg 和 40 mg相比020406080100n=15610mgn=16020mgn=15810mgn=15520mgn=15640mgn=16580mgn=16510mgn=16220mgn=15840mgn=16380mgn=16020mgn=16440mgn=16110mg82%89%69%75%85%82%51%63%66%82%31

10、%44%55%*LDL-C达标#的患者(%)瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀Am J Cardiol 2003;92:152-60 * P0.002 与普伐他汀 10 mg相比； P0.002 与阿托伐他汀 20, 40, 80 mg; 辛伐他汀 40 mg; 普伐他汀 20, 40 mg相比； # P0.002 与阿托伐他汀40, 80 mg; 辛伐他汀 40 mg; 普伐他汀 40 mg相比10 20 40 3.24.45.610 20 40 80 10 20 400246810125.74.84.42.1*7.79.510 20 40 80 5.36.05.26.8剂量 (mg)HD

11、L-C自基线 的变化(%)瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀9.6#瑞舒伐他汀40mg尚未在中国申请注册瑞舒伐他汀10mg有效升高HDL-C达7.7%Am J Cardiol 2003;92:152-60 1. Am J Cardiol 2003;92:152-60; 2. Curr Med Res 2005 2005;21:1865-74; 3. Journal of Internal Medicine 2005;257:531-9; 4. Atherosclerosis Supplements 2005;6(1)104 Abs W16-P-014; 5. Am Heart J 2004;

12、147:705-12. p0.001瑞舒伐他汀 10 mg 阿托伐他汀 20 mg-50-40-30-20-1006 周STELLAR 1RADAR 2n=156n=155n=230n=231CORALL 3n=131n=132MERCURY I 5-47%-44%8 周n=539n=925PULSAR 4n=481LDL-C自基线的变化 (%)瑞舒伐他汀10mg强效降低LDL-C-46%-43%-44%-38%-46%-41%-45%-43%n=493p0.05p0.05p0.05p100mg/dL时胆固醇酯能够流入斑块JAMA. 2008;299(13):1561-73REVERSAL：阿

13、托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展阿托伐他汀80mg/日普伐他汀40mg/日P0.02斑块体积变化 (TAV)%进展逆转与基线相比，p=0.001与基线相比，p=0.98JAMA 2004; 291:1071-80.LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇；TC = 总胆固醇* p0.001-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基线变化的百分比 (%)- 53%15%- 34%*- 59%*ASTEROID： 瑞舒伐他汀强效调脂JAMA 2006;295 (13):1556-5-0.50% (-4.0, 2.

14、0)p0.001*-1.3% (8.00) 34.5%(8.074.0) 36.0% (10.1)研究结束35.7%(26.073.0)37.3%(8.4)基线中位数自基线的变化 (Q1 Q3) 均数 自基线的变化 (SD)中位数 (范围)均数 (SD)管腔狭窄直径百分比(n=292)QCA分析结果：管腔狭窄直径百分比(%DS)变化Q1 = 25th 分位; Q3 = 75th 分位*Wilcoxon Signed Rank testCirculation. 2008;117(19):2458-66.+0.02 mm (-0.04, 0.11)p0.001* +0.03 mm (0.20) 1

15、.67 mm(0.762.77) 1.68 mm(0.38)试验结束1.62 mm(0.562.65)1.65 mm(0.36)基线中位数自基线的变化 (Q1 Q3)均数 自基线的变化 (SD)中位数 (范围)均数(SD)最小管腔直径 (n=281)QCA分析结果：最小管腔直径 (MLD) 变化Q1 = 25th 分位; Q3 = 75th 分位*Wilcoxon Signed Rank testCirculation. 2008;117(19):2458-66.CAMELOT4 placebo-1.25-0.75-0.250.250.751.251.7560708090100110ILLUS

16、TRATE6 Atorvastatin + torcetrapibASTEROID3 rosuvastatinA-Plus2 placeboACTIVATE1 placeboREVERSAL5 pravastatinREVERSAL5 atorvastatinILLUSTRATE6 Atorvastatin 动脉粥样斑块体积改变的百分比 (PAV)* (%)Mean LDL-C (mg/dL)进展逆转 40 60 80 100 120 140 160 180-1-0.8-0.6-0.4-0.200.20.40.60.811.21.4MARS PLAC ILCASPLAC ICCAITLCASM

17、AASMARSASTEROIDrosuvastatinCCAITOn-Treatment LDL-C (mg/dL)MAAS每年管腔直径狭窄改变的百分比 (DS)IVUS(2006 ACC published)QCA(2008 ACC published)瑞舒伐他汀钙片40mg 的规格未在中国申报注册。本文仅供学术交流。临床使用请遵照批准的药品说明书。IVUS及QCA测定，研究结果一致* ASTEROID - 瑞舒伐他汀; MAAS - 辛伐他汀; CCAIT - 洛伐他汀; MARS - 洛伐他汀; LCAS - 氟伐他汀; PLAC I - 普伐他汀安慰剂他汀*-1-0.8-0.6-0.4

18、-0.200.20.40.60.811.21.4MARS MAASPLAC ILCASPLAC ICCAITLCASMAASMARSASTEROID接受治疗后的 HDL-C (mg/dL)CCAIT 40 45 50 管腔直径狭窄百分比变化/年进展逆转管腔直径狭窄百分比(%DS)变化与接受治疗后HDL-C水平的关系REVERSAL vs ASTEROID-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-C自基线变化的百分比 (%)- 53%14.7%2.9%*REVERSAL 阿托伐他汀 80mgASTEROID 瑞舒伐他汀 40mg- 46.3%Torcetrapib升高H

19、DL-C却未带来理想的获益研究人群干预措施指标HDL-C（vs. 对照组）显著逆转斑块/减少心血管事件ILLUSTRATE冠心病Torcetrapib 60mg/d阿托伐 vs. 阿托伐 IVUS61%XRADIANCE FHTorcetrapib 60mg/d阿托伐 vs. 阿托伐CIMT51.9%XRADIANCE 混合性高脂血症Torcetrapib阿托伐 vs. 阿托伐CIMT 54.4%XILLUMINATECHD或等危症（2型DM）Torcetrapib阿托伐 vs. 阿托伐主要心血管事件 72.1%XNEJM 2007；NEJM 2007； AHA/ACC 2007年会；NEJM

20、 2007ILLUSTRATE试验期间血压变化Torcetrapib试验存在的问题Torcetrapib的调脂以外不良作用: RAS系统兴奋，血压升高 内皮损伤 炎性反应CETP抑制的负面作用HDL颗粒的变化LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂；FC=游离胆固醇；PL=胰脂酶ASTEROID- 53%+15%+9%强化降低LDL-C和适度升高HDL-C逆转斑块ILLUSTRATE37治疗量血管壁质临床事件同时提升HDL-C的“质”和“量”提高临床获益ENHANCE研究：家族性高胆固醇血症患者中应用依折麦布和辛伐他汀N Engl J Med 2008;358:1431-43依折麦布+辛伐他汀显著

21、降低LDL-C，但IMT无额外获益0.800.750.700.650.600.0006121824月颈动脉IMT平均变化(mm)辛伐他汀 /依折麦布辛伐他汀LDL-C降幅：依折麦布+辛伐他汀 vs. 辛伐他汀 58% vs. 41%，P0.010.0111 mm vs. 0.0058 mm，P=0.29启迪：他汀依然是动脉粥样硬化防治的基石N Engl J Med 2008;358:1431-43无 CHD 症状的患者 (n=984)IMT 最大值 1.23.5 mm中度的高胆固醇血症男性(年龄介于 45-70 岁)女性 (年龄介于 55-70 岁)METEOR：研究设计瑞舒伐他汀 40mg

22、(n =702)安慰剂 (n=282)CIMT血脂 安全性CIMT安全性血脂安全性CIMT血脂 安全性血脂安全性 CIMT安全性CIMT安全性随访:周数: 16 405661372683995210651178129113104筛选 / 符合标准 24 32CIMT= 颈动脉内膜-中膜厚度 JAMA 2007;297 (12):1344-53.METEOR：瑞舒伐他汀全面调脂瑞舒伐他汀 40mg n=624安慰剂 n=252-48.88.0-15.7-33.7-45.1-0.32.810.10.30-60-50-40-30-20-1001020LDL-CHDL-CTGTC非HDL-C均值自基线

23、的变化 (%)*JAMA 2007;297 (12):1344-53.METEOR：瑞舒伐他汀降低IMT时间 (年)颈动脉12个位置IMT的变化 (mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03进展消退P=NS(瑞舒伐他汀与零斜率相比)安慰剂+0.0131 mm/yr (n=252)瑞舒伐他汀 40 mg-0.0014 mm/yr (n=624)P0.0001 (瑞舒伐他汀与安慰剂相比)安慰剂; CIMT的变化 (95% CI)瑞舒伐他汀 40 mg; CIMT的变化 (95% CI)FDA批准瑞舒伐他汀延缓动脉粥样硬化的适应症JAMA 2007;297 (12):1344-53.

24、内容：目前血脂控制现状令人担忧LDL-C究竟应降到什么程度?如何才能达到LDL-C的理想目标？LDL-C降低与动脉粥样硬化的逆转LDL-C降低与心血管事件的预防重大冠状动脉事件504030201000.5(19)1.0(38)1.5(58)2.0(77)-10重大血管事件LDL-C降幅 mmol/L (mg/dL)5040302010-1000.5(19)1.0(38)1.5(58)2.0(77)LDL-C降幅 mmol/L (mg/dL) 事件发生率的降幅(%SE)Lancet 2005;366:126778.1年后CV事件的减少比例与LDL-C平均降幅相关 事件发生率的降幅(%SE)Exp

25、 Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-79N Engl J Med 2005;352:1425-35LDL-C mg/dL (mmol/L)WOSCOPS PlaceboAFCAPS - PlaceboASCOT - PlaceboAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlaceboLIPID - Rx4S - PlaceboCARE - RxLIPID - PlaceboCARE - PlaceboHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)1

26、40(3.6)160(4.1)180(4.7)Event rate (%)6 二级预防 一级预防Rx - Statin therapyPRA pravastatinATV - atorvastatin200(5.2)PROVE-IT - PRAPROVE-IT ATVTNT ATV10TNT ATV80NCEP 2001NCEP 2004LDL-C水平与冠心病事件密切相关 Lower is Better031821242730691215随访月数普伐他汀 40 mg LDL-C中位下降幅度为 10%LDL-C 达到95 mg/dL 事件发生率 26.3%阿托伐他汀80 mg LDL-C中位下降

27、幅度为42%LDL-C 达到62 mg/dL 事件发生率 22.4%16% RR (p=0.005)302520151050全因死亡或重大CV事件 (%)PROVE-IT：更有效的降LDL-C治疗可降低死亡率和重大CV事件的发生率N Engl J Med 2004;350(15):1495-504JUPITER 研究设计脂质CRP耐受性脂质CRP耐受性HbA1C安慰剂 导入 16 2430413最终3-4年 6个月随访:周数:随机化 脂质CRP耐受性20 mg 瑞舒伐他汀(n=7500)安慰剂 (n=7500)导入/合格无CAD史 男性50岁女性60岁LDL-C 130 mg/dLCRP 2.

28、0 mg/LCAD=冠状动脉疾病; LDL-C=低密度脂蛋白; CRP=C-反应蛋白; HbA1C=糖化血红蛋白N Eng J Med 2008;359:2195-207JUPITER：瑞舒伐他汀有效改善血脂，降低CRP-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP自基线变化的百分比 (%)50%4%17%37%p0.001p0.001*p0.001p0.001N Eng J Med 2008;359:2195-207JUPITER：瑞舒伐他汀有效减少主要终点事件的发生存在风险的患者人数瑞舒伐他汀 8901 8412 3893 1353 538 157安慰剂 89

29、01 8353 3872 1333 531 1740123456789012345年安慰剂瑞舒伐他汀20 mg出现主要终点患者的百分比%危险度 0.56 (95%可信限 0.46-0.69)P0.000012年的NNT = 955年的NNT* = 25*以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据主要终点：首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛或动脉血管成形术的时间N Eng J Med 2008;359:2195-207JUPITER ：主要终点的组分主要终点 251 (1.36) 142 (0.77)0.560.46-0.69 0.001*(首次发生心血管

30、死亡、心梗、卒中、不稳定心绞痛、动脉血管成形术的时间)非致死性心梗 62 (0.33) 22 (0.12)0.350.22-0.58 0.001*致死性或非致死性心梗 68 (0.37) 31 (0.17)0.460.30-0.700.0002非致死性卒中 58 (0.31) 30 (0.16)0.520.33-0.800.003致死性或非致死性卒中 64 (0.34) 33 (0.18)0.520.34-0.790.002动脉血管成形术 131 (0.71) 71 (0.38)0.540.41-0.72 0.0001不稳定性心绞痛 27 (0.14) 16 (0.09)0.590.32-1.

31、100.09心血管死亡、卒中、心梗 157 (0.85) 83 (0.45)0.530.40-0.69 0.001*血管成形术或不稳定性心绞痛 143 (0.77) 76 (0.41)0.530.40-0.70 0.001*安慰剂 瑞舒伐他汀 HR 95% CI p值n=8901 n=8901 n(发生率*) n (发生率*)HR 危险度; CI 可信限* 发生率是每100患者年；; 由于不稳定性心绞痛而住院; *事实上P值 65 岁9,261性别0.80男性11,001女性6,801种族0.57白人12,683非白人5,117高血压病0.53是10,208否7,586地区0.51美国或加拿大6,041其他11,761代谢综合征0.14是7,375否10,296CHD的家族史0.07是2,045否15,684Framingham 风险积分0.9910%8,88210%8,895JUPITER：亚组分析N Eng J Med 2008;359:2195-207