生物标记物在骨关节炎中应用进展

1、生物标记物在骨关节炎中应用进展【关键词】骨关节炎骨关节炎(stearthritis，A)是一种随年龄增长发病率明显增加的退行性疾病，常累及膝、髋、脊柱等承重关节。关节滑膜、骨、软骨均参与A的病程进展，又以关节软骨的退变丧失导致关节破坏和活动才能的严重丧失为显著特征。A是老年人致残的主要原因之一，不仅严重影响生活质量，并且医疗支出宏大。早发现、早诊断以到达早治疗是降低A发病率，改善预后，降低致残率的重要措施。1骨关节炎生物标记物生物标记物(biarker)是近年来随着免疫学和分子生物学技术的开展而提出的一类与细胞生长增殖有关的标志物。生物标记物不仅可从分子程度讨论发病机制，而且在准确、敏感地评价

2、早期、低程度的损害方面有着独特的优势，可提供早期预警，很大程度上为临床医生提供了辅助诊断的根据。研究发现，A全部关节构造包括软骨、滑膜、骨均不同程度受累。Bauer等1于2022年提出DIPED分类法表1，对目前可获取的骨、软骨、滑膜代谢生物标记物提供了总体回忆。1.1骨代谢标记物通过测定尿中吡啶诺林(pyridinline，PYD)及I型胶原N尾端交联肽(NTX-I)和尾端交联肽(TX-I)程度可反映骨I型胶原的代谢。研究发现A患者中PYD程度明显升高，进展期A患者尿中TX-I程度明显高于对照组。血清降钙素作为一种反映骨合成的标记物在A患者的研究中表现出不一致的结果。利用现有的骨代谢标记物反

3、映A病情欠满意。更多学者致力于挖掘更具特异性、敏感性的反映软骨和滑膜代谢的标记物。1.2软骨代谢标记物目前可通过数种标记物的检测反映软骨型胶原的合成代谢，其中，型胶原羧基木端肽(TX-)最为重要。多项研究已证实0A和RA患者中尿TX-程度明显升高。通过测定血清PIIP(prllagentype-terinalprpeptide，型前胶原羧基端前肽)发现型胶原合成在A早期阶段即有增加。Russeau2利用ELISA法测定PIIANP，发现其程度在A患者中降低。Deberg3发现了软骨II型胶原2种降解产物肽：ll2-1及ll2-1N2程度在A患者中升高。harni4发现膝A患者中尿HELIX-程

4、度较安康对照组显著升高。表1骨，软骨，滑膜代谢标记物的BIPED分类组织分子合成标记物降解标记物BIPED分类方法骨型胶原1.2.1非胶原蛋白软骨可聚蛋白多糖(aggrean)为软骨基质中另一重要组成局部。其降解产物中P(artilageligeriatrixprtEin)最具代表性。多项研究证实P程度在A患者中增加。此外，研究发现A患者尿戊糖苷程度高于对照组，且不受年龄、BI等因素影响而仅与A相关联。1.2.2蛋白水解酶多种蛋白水解酶参与软骨基质的降解，包括：基质金属蛋白(Ps，atrixetallprteinases)和可聚蛋白多糖酶(aggreanases)等。可测定的Ps的亚种中，P-

5、l和P-3被研究最多。Ps通常受TIPs(tissueinhibitrsfetallprteinases)调节，其中较为重要的为TIP-1和TIP-2亚种。1.3滑膜代谢标记物研究发现尿中存在吡啶诺林的一种糖基化物：葡萄糖基-半乳糖基-吡啶诺林(Gl-Gal-PYD)，可特异性反映滑膜组织的代谢，A患者中其程度明显升高。透明质酸(HyalurniAid，HA)是软骨滑膜的组成成分之一，Ellitt5发如今A患者中HA的程度升高，但HA在人体其他组织中也广泛分布，因此其血中程度可能受A外的其他因素影响。YKL-40(软骨糖蛋白)为软骨细胞和滑膜分泌，在体内其他组织中也有存在(脑、肾和胎盘组织)。

6、研究发现严重膝A患者滑液和血液中YKL-40程度明显升高，且与疾病严重程度呈正相关，提示血中YKL-40程度主要反映关节代谢情况。2A中生物标记物的临床应用2.1诊断性标记物尽管目前研究的大局部标记物程度(TX-，P，PYD等)在大部A个体中明显升高，但在一定比率患者中却表现出正常程度。这提示这些标记物单独作为A诊断工具仍不具备足够敏感性。在无髋A影像学特征性表现的患者中，血P的升高已被观察到与髋部相关病症(疼痛，僵直)有关联，但在膝A患者中无此发现。P和NTX-I被发现与老年女性A患者影像学进展有一定相关，在影像学表现超过4年的绝经后膝A女性患者中，P和NTX-I程度升高。研究发如今伴有膝部

7、创伤的患者中，在X线尚无表现但已有关节镜下发现的软骨退化的早期阶段，滑液中PIIP程度即有升高，hevalier6发现滑液中TX-程度在影像学无表现的A早期阶段即有升高，且其程度较对照组升高达三倍之多。总之，尽管一些标记物可能在A早期阶段即明显升高，但这些标记物因缺乏足够敏感性，特异性尚不能被单独用于个体A患者的诊断。2.2疾病严重度标记物疾病严重度标记物(burdenfdiseasearkers)主要评估A的严重程度或累及范围，特别是某一时间点的疾病情况1。在一项71例女性A患者的研究中发现，全身多发性A患者中RP，PYD，YKL-40，P-3和nP-1程度相对于仅罹患膝A患者明显升高。El

8、litt5在一项包含多人种样本病例的大型研究中发现白色人种HA程度相对黑种人明显升高，男性高于女性。另一项含291例白人膝A患者的研究发现：血P程度随着患者K-L(Kellgren-Larenegrades)评分增加而显著升高。Garner7在324例绝经后妇女中研究发现，不同部位A患者尿中TX-程度也不一样，提示可以此鉴别不同部位的A。用于评估疾病严重程度的标记物与那些用于诊断的标记物参数相似，因此多数同时隶属于以上两类标记物。由于A常存在于1个以上部位且常伴有各部位病症不同程度的叠加，因此，疾病严重度标记物目前仅应用于临床研究，尚不能在个体患者中仅凭一种标记物准确地反映疾病严重程度。2.3

9、疾病预后标记物研究发现相对非进展期或控制期患者，进展期A患者TX-I及血清降钙素程度较高，然而另外一些研究得出相反的结果。这可能由于：骨代谢标记物不仅反映出A引起的软骨下骨异常，同时也反映全身骨骼代谢情况，因此易受年龄、绝经、骨质疏松及其他骨骼系统疾病影响。在一项172例4年以上病程原发性膝A患者中研究发现，进展期患者滑液中型胶原代谢产物PIIP程度较非进展期患者明显升高。鹿特丹研究中心随访1235例膝和或髋A患者6.6年发现TX-和HELlX-程度的升高与膝和髋A的患病率和病情进展亲密相关8。在另一项含333例髋A患者的研究中发现，TX-II和HA处于高程度状态的患者伴有影像学上病情的迅速进

10、展表现。Deberg9研究发现膝A患者尿ll2-l和ll2-lN2高程度状态超过1年可预测以后3年间关节间隙狭窄程度的变化。Pavelka10随访89例膝A患者2年发现，HA高根底程度状态与A影像学上迅速进展相关。Sharif11对115例膝A患者随访5年发现，进展期患者P根底程度明显高于非进展期患者。Garner12随访75例膝A患者1年发现，低PIIANP程度和高TX-程度患者相比对照组膝关节损害速度加快8倍。在一项230例膝A患者的研究中发现，通过测定型胶原代谢产物(2，PIIP，1，2，PIIP)根底程度可预测18个月间A影像学进展。由于在A患者，关节损伤包含骨、软骨、滑膜，因此使用数

11、种标记物的组合预测疾病预后非常必要。2.4疗效标记物BRISK研究中心在一项为期1年含186例轻至中度A患者的前瞻性研究中发现，选用二磷酸盐制剂治疗后，尿TX-程度显著降低。在一项含20l例膝A患者的研究中发现，应用非类固醇抗炎药治疗后尿TX-程度下降13。Garner12在另一组选用X-2抑制剂治疗的膝A患者中得到类似结果。hristgau14在212例膝A患者中研究发现，高TX-根底程度患者在使用硫酸氨基葡萄糖治疗超过3年后TX-程度明显下降。在一项含301例绝经后女性A患者的研究中，选择性雌激素受体调节剂可使尿TX-程度明显降低15。aniurt16发现膝A患者中，鲑鱼降钙素治疗后尿TX

12、-，2和P-1，3程度明显下降。一旦关于A患者对于软骨蛋白活性药物治疗的反响标记物的相关评测得以完善，生物标记物可能提供更多治疗对于软骨循环作用的相关信息，这将极大补充完善由临床和影像学提供的信息。2.5研究性标记物研究性标记物(investigativearkers)是一类无足够根据包含于其他分类中的标记物，采用新的研究方法获得的标记物可归于此类1。例如，研究发现尿液中存在一种与膝和髋A亲密相关的新型标记物并与K-L评分相关可被归于此类。然而，数项关于编码关节软骨和细胞外基质蛋白基因的研究尚未得到足够证据去证实这些基因的非同义突变是原发性A的危险因素。研究性标记物的临床应用尚有待时机，但它们

13、提供了A发病机理的新信息，临床具潜在应用前景。3结论在以往关于A标记物的研究中，II型胶原降解产物TX-似乎是迄今为止最有应用前景的标记物之一68，1216。由于软骨中可聚蛋白多糖大量存在且起重要作用，结合测量型胶原和软骨可聚蛋白多糖合成和代谢产物可能比单一测量某一种标记物提供更多有效信息，发现系列高敏感性，特异性生物标记物组合和简便行之有效的检测方法用于A的早期诊断，监测疾病进展，评估预后将是将来的研究方向。【参考文献】1BauerD,HunterDJ,AbrasnSB，etal.lassifiatinfstearthritisbiarkers:aprpsedapprahJ.stearthr

14、itisartilage，2022，14:723-727.2RusseauJ,ZhuY,isseP,etal.SerulevelsftypeIIAprllagenainterinalprpeptide(PIIANP)aredereasedinpatientsithkneestearthritisandrheuatidarthritisJ.stearthritisartilage，2022，12:440-447.3Deberg,LabasseA,hristgauS,etal.Neserubiheialarkers(il2-iandll2-1N2)frstudyingxidative-relate

15、dtypeIIllagennetrkdegradatininpatientsithstearthritisandrheuatidarthritisJ.stearthritisartilage，2022，13:258-265.4harniN,JuilletF,GarnerP.UrinarytypeIIllagenhelialpeptide(HELIX-II)asanebiheialarkerfartilagedegradatininpatientsithstearthritisandrheuatidarthritisJ.ArthritisRheu，2022，52:1081-1090.5Ellit

16、tAL,KrausVB,LutaG,etal.SeruhyalurnanlevelsandradigraphikneeandhipstearthritisinAfrianAeriansandauasiansintheJhnstnuntystearthritisPrjetJ.ArthritisRheu，2022，52:105-111.6hevalierX，etal.Bilgialarkersfrstearthritis:anupdateJ.JintBneSpine，2022，72:106-109.7GarnerP,SrnayRenduE,Arlt,etal.Assiatinbeteenspine

17、disdegeneratinandtypeIIllagendegradatininpstenpausalen:theFELYstudyJ.ArthritisRheu，2022，50:3137-3144.8REijan,HazesJ,BieraZeinstraS,etal.Anearkerfrstearthritis:rss-setinalandlngitudinalapprahJ.ArthritisRheu，2022，50:2471-2478.9Deherg,LabasseA,hristgauS,etal.ne-yearinreasefll2-1,anearkerftypeIIllagende

18、gradatin,inurineishighlypreditivefradilgialAprgressinJ.stearthritisartilage，2022，13:1059-1065.10PavelkaK,FrejtvaS,lejarva,etal.HyalurniaidlevelsayhavepreditivevaluefrtheprgressinfkneestearthritisJ.stearthritisartilage，2022，12:277-283.11Sharif,KiranJR,ElsnJ,etal.Suggestinfnnlinearrphasiprgressinfknee

19、stearthritisbasedneasureentsfseruartilageligeriatrixprteinlevelsverfiveyearsJ.ArthritisRheu，2022，50:2479-2488.12GarnerP,AyralX,Russeaui,etal.UnuplingftypeIIllagensynthesisanddegradatinpreditsprgressinfjintdaageinpatientsithkneesteearthritisJ.ArthritisRheu，2002，46:2613-2624.13GineytsE,JA,KA,etal.Effe