1例贝伐珠单抗致肠穿孔的案例分析

1、1 例贝伐珠单抗致肠穿孔的案例分析摘要】目的：探讨贝伐珠单抗（Bevacizumab, BEV）致胃肠道穿孔的发生机制、 危险因素及其治疗措施。方法：报道 1 例结肠癌患者用药问题的案例，同时查阅 相关文献进行分析讨论。结果与结论： BEV 相关性胃肠道穿孔的发生率低，但合 并危险因素时，胃肠道穿孔的发生风险增加。使用 BEV 前应谨慎选择适宜人群， 充分评估患者发生胃肠道穿孔的危险因素，权衡利弊，尽可能地减少胃肠道穿孔 的发生。【关键词】贝伐珠单抗；胃肠道穿孔；危险因素【中图分类号】R573【文献标识码】A【文章编号】2095-1752 （2020） 18-0228-02BEV是一种重组的人

2、源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）结合，通过使VEGF失去生物活性而减少了肿瘤的血管形成, 从而抑制肿瘤的生长。目前在临床上BEV广泛用于治疗转移性结直肠癌、转移性非小细胞肺 癌、转移性乳腺癌及转移性肾细胞癌等。 BEV 在临床使用过程中发现的不良反应有胃肠道穿 孔、蛋白尿、出血、深静脉血栓、高血压、充血性心力衰竭等，其中胃肠道穿孔属于严重的 不良反应，可能会影响患者的生命安全1。有研究发现胃肠道穿孔常发生于BEV起始治疗的 半年内2,发生率为1.1% （95%CI:0.81.5），胃肠道穿孔相关死

3、亡率为8.8% （95%CI:5.3 14.3） 3。笔者报道1例BEV相关的胃肠道穿孔案例，查阅相关文献分析讨论胃肠道穿孔的 发生机制、危险因素及其治疗措施，以期为临床安全用药提供参考依据。病例简介女性患者，50岁，因“确诊结肠癌1年余需周期性化疗入院，入院诊断：结肠癌IV期 伴腹膜转移；慢性萎缩性胃炎。患者1年前完成8周期的FOLFIRI方案联合BEV 一线解救化疗，即：伊立替康（300mg，静脉滴注，第1天）；氟尿嘧啶 （640mg,静脉快速注射，第1天）；氟尿嘧啶（960mg，静脉持续输注22小时，第12 天）；亚叶酸钙（640mg,静脉滴注，第1天，每2周一次）；BEV （275mg

4、，静脉滴注，第 1 天，每 2 周一次）。化疗过程中患者出现明显乏力感，食欲下降，严重水样腹泻，对症治 疗后有所好转，化疗完成后疗效评价为部分缓解，考虑患者化疗后明显乏力感及严重腹泻， 不能耐受上述方案化疗，故更换为XELOX方案联合BEV治疗，即：奥沙利铂（210mg，静脉 滴注，第1天，每3周一次）；卡培他滨（1.5g，口服，每天两次，第114天）；BEV （420mg，静脉滴注，第1天，每3周一次）。在本次15个周期的化疗过程中，患者出现手 足感觉迟钝及严重的疼痛感，四肢末梢麻木感，对症治疗有所好转，化疗结束后疗效评价为 疾病稳定。今为进一步诊治收入院，入院体格检查：体温36.3C，呼吸

5、20次/min，心率75次/min， 血压115/76mmHg,身高163cm，体重55kg，体表面积1.6m2，卡氏评分90分，疼痛评分1 分。目前患者有腹胀感，食欲纳差，四肢末梢间断麻木感，相关检验及检查与之前对比无明 显异常，结合患者此前的化疗情况，医生与患者及家属充分讨论后，将此次方案调整为伊立 替康联合BEV治疗，即：伊立替康（300mg，静脉滴注，第1天）；BEV （420mg，静脉滴注, 第1天，每3周一次）。化疗开始后第三天患者突发中上腹剧烈疼痛，腹部X线及CT检查 提示胃肠道穿孔，穿孔部位为正常胃肠组织。因患者病情无法及时手术，予以禁食、补液、 营养支持等对症治疗，并完善相关

6、检验、检查，待患者病情稳定后，确定后续治疗方案。讨论2.1 BEV致胃肠道穿孔的发生机制及危险因素目前尚未完全明确BEV致胃肠道穿孔的发生机制，研究发现胃肠道穿孔的发生机制可能 有：(1) VEGF受到BEV抑制时，凝血因子III、von Willebrand因子及纤溶酶原激活物抑制剂 的产生进而受到抑制，导致机体的凝血功能异常，使脏器小血管或肠系膜小血管栓塞，导致 肠道缺血、坏死，进而发生穿孔4;(2) BEV抑制VEGF时可使促进肠壁增生和修复的物质 (如一氧化氮、前列环素等)受到抑制，进而抑制肠壁细胞增值和愈合，使肠黏膜易发生溃 疡、穿孔5；(3)粘附于肠壁的肿瘤细胞可被BEV诱导死亡，

7、肿瘤组织的坏死使肠壁的稳 定性消失造成穿孔6。研究发现BEV致胃肠道穿孔的主要危险因素主要有：患者年龄小于65 岁7，用药剂量较高(如每周 5mg/kg) 8，不宜手术的原发肿瘤或既往接受过放疗的患者，近期接受过结肠镜检查或有消化性溃疡史或憩室史的患者10，原发肿瘤类型为结直肠 癌、肾母细胞癌的患者8或妇科肿瘤、前列腺癌、胃癌的晚期患者11，联合使用紫杉烷类、 奥沙利铂11或非甾体抗炎药12等。胃肠道穿孔发生原因患者于本次入院治疗后第三天出现胃肠道穿孔，为正常胃肠组织穿孔，考虑肿瘤进展所 致胃肠道穿孔的可能性小。该患年龄小于65岁；患者持续使用BEV近一年的时间，且使用 BEV 剂量较高，每周

8、大于等于 5mg/kg (275mg/55kg=5mg/kg, 420mg/55kg=7.5mg/kg)；患者 为原发性结肠癌伴慢性胃炎；既往化疗中联合使用过奥沙利铂。综上所述，患者具备多个 BEV致胃肠道穿孔的危险因素，因此考虑患者因使用BEV所致胃肠道穿孔的可能性大。BEV致胃肠道穿孔治疗措施考虑到BEV可能会导致出血、心力衰竭及伤口愈合延迟等不良反应，因此临床医生能否 采取手术治疗BEV相关性胃肠道穿孔，应综合考虑患者胃肠穿孔的严重程度、患者意愿、临 床体征及出血风险等13；对于无法手术的患者，可采用肠外营养及对症支持等方式治疗13小结尽管BEV致胃肠道穿孔的发生率低，但病死率高，因此使

9、用BEV前应谨慎选择适宜人群, 充分评估患者发生胃肠道穿孔的危险因素，权衡利弊。在使用BEV过程中及间隔期应严密监 测、随访患者情况，并做好预防的准备，尽可能地减少胃肠道穿孔的发生。一旦疑似发生胃 肠道穿孔，应尽早手术，且不再使用 BEV 14。【参考文献】Su Ying, Luo Cong. Advances in clinical study of targeted therapy for colorectal cancer with bevacizumab J.Chin J New Drugs, 2012, 21 (24): 2903-2906.Galfrascoli E, Piva S

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