抗生素合理应用(制度化培训2012)课件

1、抗菌药物的合理应用优化抗生素治疗策略Optimal antibiotic therapy strategies 抗生素：高稀释度下对一些特异微生物有杀灭和抑制作用的微生物产物。抗生素依据它们的作用对象以及功能的不同，可分为抗细菌作用、抗病毒作用、抗真菌作用等。抗菌药物：包括化学合成的药物化学药物治疗：并非单指抗肿瘤概念磺胺类(百浪多息)20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。抗菌药物的辉煌发展史1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！抗生素：万用灵药？ 随着时间

2、的流逝，青霉素似乎变得不再那么强大产生耐药性、二重感染出现新的感染或已控制感染“死灰复燃”抗菌药物的滥用及耐药问题 中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物：抗菌药占门诊处方量的24%以上 ，比例最大。住院患者79应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占14 。细菌耐药的现状40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素各种-内酰胺类抗生素广泛应用于临床真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多几十年来抗生素的进一步开发VREMRSAAmpCESBLs 细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点

3、和难点 出现了无药可用的细菌感染多重耐药菌、广泛耐药菌流行THE LANCET 2009 VOL373中国是世界细菌耐药最严重的国家之一中国是世界细菌耐药率增长最快的国家年平均增长率为22%抗生素应用带来的耐药问题未来抗微生物感染治疗的关键在于控制致病原的进化而不是只针对病原体的治疗药物本身！19th Century:No antibiotics21st Century:The endof antibiotics?20th Century:Antibiotics as “miracle drugs”2010年住院病人病原菌构成比2011年头孢西丁筛选阳性葡萄球菌百分比（%）目前，细菌耐药的形式

4、愈加严峻，管理抗菌药物及合理使用抗菌药物势在必行。权威的CHINET、 Mohnarin耐药报告或本地医院敏数据是经验选药的重要依据。加强医院感染的控制，减少耐药菌的流行，重视抗生素初始治疗的策略性使用。总 结二. 抗菌药物的耐药机理膜蛋白的缺失或数量的减少产生灭活酶或钝化酶靶位改变主动外运细菌生物被膜的形成一、膜蛋白的缺失或数量的减少细胞外膜上的某些特殊蛋白，即膜孔蛋白（porin）是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶性扩散通道。抗菌药物也可通过这些膜孔蛋白进入菌体内部，发挥效用。而某些细菌由于膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使某些抗菌药物不能进入菌体内部，产生所谓“内在性耐药”或称“固有性耐药”

5、。细菌可以通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药性。如原来允许某种抗菌药物通过的孔蛋白通道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。此种耐药机制往往对抗菌药物特异性较差，具有多重耐药性。外膜孔蛋白OprD2是亚胺培南进入铜绿假单胞菌的特异性通道。OprD2缺失，是铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药的主要机制。钱小毛。中华医院感染学杂志，2006，16(3):249-251 二、产生灭活酶或钝化酶1、 -内酰胺酶ESBLs的基本概念英文 Extended Spectrum Beta-Lactamasee译文的缩写-ESBLs，即超广谱-内酰胺酶该酶由质粒介导，可水解

6、三代头孢菌素如头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲松和氨曲南等新型广谱头孢菌素；其活性可被酶抑制剂抑制属Bush分类中 2be酶，在TEM-1、TEM-2 和 SHV-1基本结构基础上有14个氨基酸突变而致代表菌株为肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌ESBL质粒上常携带其它耐药基因，可呈多重耐药性对头霉素多敏感，对碳青霉烯类敏感什么是AmpC酶？革兰阴性杆菌染色体介导的、由AmpC基因编码所产生的头孢菌素酶，是Bush-I型酶的代表酶产生机制ampD基因突变发生稳定去阻遏作用，ampC基因可自由表达，持续高产AmpC酶接触三代头孢后可使AmpC酶量增加（10100倍），去除诱导剂后，酶表达水平将恢复至正常基础水平

7、导致细菌对除碳青酶烯类之外的所有内酰胺类抗生素耐药。常见菌：肠杆菌属(阴沟、产气)、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、吲哚阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌非金属碳青霉烯酶耐受内酰胺酶抑制剂且可水解几乎所有内酰胺类抗生素(包括亚胺培南)。该酶已在气单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌中发现，其中嗜麦芽窄食单胞菌的亚胺培南耐药性由染色体介导，金属酶可以水解碳青霉烯类和最近开发的第四代头孢菌素。金属-内酰胺酶有广泛传播的潜力，对几乎所有的内酰胺类抗生素均具有水解活性，是目前所知的最强的-内酰胺酶。碳青霉烯酶2.钝化酶氨基糖苷类抗菌药物钝化酶：可修饰抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必

8、须的基团，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低。这些钝化酶包括氨基糖苷酰基转移酶、腺苷转移酶或核苷转移酶和磷酸转移酶等。MSL类钝化酶：MSL类抗菌药物因其结构的差异，细菌产生的钝化酶也有差异。氯霉素钝化酶：是酰基转移酶，该酶存在于葡萄球菌、D组链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属和奈瑟氏菌中，其编码基因可以定位在染色体上，也可以定位在质粒上。-内酰胺类药物 -内酰胺类是临床最常用的抗菌药物，其作用靶点是青霉素结合蛋白（PBPs）。PBPs是一组位于细菌内膜、具有催化作用的酶，参与细菌细胞壁的合成、形态维持和细菌糖肽结构调整等功能。三、靶位改变四、主动外运 细菌主动外排泵的存在，可以将进入细菌体内的药

9、物泵出膜外，从而逃避抗生素的作用。主动外排系统由于能特异地将进入细胞内的多种抗菌药物主动泵出细胞外，导致细胞获得耐药性。 细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面，形成微菌落，并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。 常见的形成细菌生物被膜的临床致病菌有铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌等。五、细菌生物被膜的形成细菌形成生物被膜后，往往对抗菌药物产生耐药性，其原因有：（1）细菌生物被膜可减少抗菌药物渗透。（2）吸附抗菌药物钝化酶，促进抗菌药物水解。（3）细菌生物被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物不敏感。（4）生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，产生免疫逃逸现象，减弱机体

10、免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用ESBLs染色体AmpC酶质粒AmpC酶碳青霉烯酶酶SSBL？21世纪耐药的危险信号！SSBLESBLAmpC目前对抗-内酰胺酶的主要策略研发新的对-内酰胺酶稳定的-内酰胺类抗生素碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南等）四代头孢菌素（如头孢吡肟）对抗I型-内酰胺酶-AmpC酶效果良好；无抗ESBLs功能，未解决临床耐药问题研制特异的-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦、舒巴坦和克拉维酸抗生素干预策略减少或限制三代头孢菌素的使用预防并减少ESBLs发生预防并减少VRE发生循环或轮流用药联合用药限制高耐药可能性药物，优先选用低耐药可能性药物使用窄谱或古老的抗生素降阶梯治疗抗菌

11、药物合理应用的必然性“第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年； 感染性疾病面临新局面： 新出现的感染； 已经控制的感染“死灰复燃”； 细菌耐药； 宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加 目前需要的是: 优化抗生素治疗合理应用抗菌药物的三个要素1、对临床微生物学的了解2、对抗菌药物的了解3、对机体生理病理免疫状态的了解优化抗生素治疗策略目标 清除致病菌，恢复机体应 有的功能，是抗菌治疗的首要目的防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药节约医疗费用合理使用抗菌药物的定义 是指医务人员在预防、治疗感染性疾病的过程中，针对具体患者选用适宜的抗菌药物，采取适当的剂量与疗程，在适当的时间，通过适当的给药途

12、径用于人体，达到有效预防和治疗感染性疾病的目的，同时减少细菌耐药、保护患者不受或少受用药有关的损害。CRPNAPPCT?确定初步诊断区分感染与非感染，细菌与病毒感染?除病史、临床症状体征外，能够帮助我们做诊断和鉴别诊断的客观指标不多！发热待查成为一个很困难的工作、临床医生压力很大的工作！血常规及中性分类 一、抗菌药物临床应用基本原则(一) 诊断为细菌、衣原体、支原体、立克次体、真菌等所致的感染性疾病时方有指征应用抗菌药物。住院病人抗菌药物使用率，三级医院力争控制在 65% 以下，二级医院力争控制在 50% 以下。(二) 力求做到有样必采，住院病人有样可采送检率力争达到60%以上，并及时送病原学

13、检查及药敏试验，以期获得用药的科学依据。(三) 一般先进行经验治疗，一旦获得培养结果则进行目标治疗。半定量细菌培养法四区划种+特殊情况下的抗菌药应用 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用放心用，按原治疗剂量阿齐霉素、氯霉素、多西环素、米诺环素、克林霉素、头孢哌酮、两性霉素B、 莫西沙星、伏立康唑片、伊曲康唑口服液、卡泊芬净可选用，轻中度肾功能减退时无须减量，重度减退时减少剂量红霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢曲松、SMZ+TMP*、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑、利奈唑烷 小心用，轻中重肾功能减退时均需减量应用青霉素、替卡西林、阿洛西林、庆大霉素、头孢氨苄、头

14、孢唑啉、头孢拉定、头孢呋辛、头孢西丁、头孢唑肟、头孢孟多、头孢噻肟、头孢他啶、拉氧头孢、氨曲南、头孢吡肟、亚胺培南、美洛培南、厄他倍南、阿昔洛韦、不宜用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 氨基糖苷类、万古霉素、替考拉宁、氟胞嘧啶氟康唑、利巴韦林、更昔洛韦、伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液 不能用：四环素类、呋喃妥因、萘啶酸肝功能减退时抗菌药物的应用妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免权衡利弊后慎用妊娠期均可应用TMP磺胺药四环素氨基糖苷类青霉素类甲硝唑氯霉素红霉素酯化物异烟肼头孢菌素类乙胺嘧啶氨基苷类氟胞嘧啶其他内酰胺类利福平喹诺酮类氟康唑磷霉素金刚烷胺万古(去甲万古)异烟肼磺胺

15、药+TMP呋喃妥因阿糖腺苷妊娠期患者抗菌药物的选用(五)联合： 一般细菌的单一感染不主张联合用药，下述情况才考虑联合用药： 非发酵菌感染； 经验性治疗； 混合感染、复数菌感染； 单一用药不能有效控制的重症感染（败血症、心内膜炎） 需长期治疗易产生耐药的感染（结核病）(六)更换：一般感染患者用药 72 小时(重症感染48小时)后，可根据临床反应或临床微生物检查结果，决定是否需要更换所用抗菌药物。(七) 疗程：一般感染待体温、症状体征及实验室检查明显好转或恢复正常后再继续用药 3 4 h，共为 78 天；扁桃体炎 10 天；非发酵菌、严重感染和特殊感染 1421 天；肺脓肿 2842 天；感染性心

16、内膜炎 46 周或更长；伤寒在热退后至少继续用药 710 天。 三、内酰胺类青霉素类特点繁殖期杀菌剂，杀菌作用强， 对敏感菌感染疗效肯定。水溶性好，组织分布广， 大剂量CSF浓度高。毒性低。价廉。过敏反应率高。1.青霉素类 溶血性链球菌 肺炎链球菌 草绿色链球菌 肠球菌 消化球菌 消化链球菌等白喉、炭疽、破伤风、气性坏疽、鼠咬热、钩端螺旋体病、流脑、梅毒等 2. 耐酶青霉素 苯唑西林、氯唑西林等 用于产青霉素酶的葡萄球菌感染 3. 广谱青霉素 药理特点 （1）氨苄西林、阿莫西林 对革兰阳性球菌：上述各类链球菌 部分革兰阴性杆菌： 流感杆菌 沙门菌属 大肠埃希菌（耐药株85%） （2）哌拉西林、

17、美洛西林、阿洛西林、替卡西林 铜绿假单胞菌 肠杆菌科细菌 革兰阳性球菌2.头孢菌素类 第一代头孢菌素 特点： 主要适用于MSSA、溶血性链球菌和肺链所致的感染； 亦可用于流感、奇异、大肠敏感株所致的尿路感染以及 肺炎等。 头孢唑林常用于预防手术后切口感染。 对-内酰胺酶（b）稳定性差；不易进入CSF，有一 定的肾毒性。 头孢氨苄（） 头孢唑林（） 头孢拉定（） 第二代头孢菌素 特点： 主要用于MSSA、链球菌属、肺链等G+球菌，以及流 感、大肠、奇异杆菌等敏感株所致敏呼吸、尿路、腹 腔和中枢感染感染。 用于腹腔感染和盆腔感染时需与抗厌氧菌药合用。 对内酰胺酶（b）比第一代稳定。 肾毒性第一代低

18、。 部分品种可穿透进入炎症CSF中。 头孢克罗（希克劳）头孢呋新（西力欣）尚可用于对磺胺药、青霉素或氨苄西林耐药的脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌所致脑膜炎的治疗，也用于手术前预防用药。头孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌（包括产青霉素酶及非产青霉素酶菌株）所致单纯性淋菌性尿道炎、宫颈炎、直肠肛门感染。头孢丙烯（施复捷）头孢美唑（先锋美他醇） 抗菌活性较强，骨和软组织浓度高，对部分ESBLs稳定，很强抗厌氧菌作用。头孢西丁（美福仙） 同头孢美唑头霉素类品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等药理特点： 1. 抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同； 2. 对肠杆菌科ESBLs株有效； 3. 对厌氧菌（包括脆弱类杆菌

19、）有效； 4. 对铜绿假单胞菌耐药； 5. 适宜于外科，妇产科手术预防用药。第三代头孢菌素 特点： 适用于敏感肠杆菌科等G杆菌所致严重感染等。 治疗腹腔、盆腔感染时需与抗厌氧菌药如甲硝唑合用。 本类药物对化链、肺链、MSSA所致的各种感染亦 有效，但并非首选用药。 头孢他啶、头孢哌酮可用于铜绿假单胞菌所致的各种感染。 对-内酰胺酶（b）高度稳定，对 ESBLs 不稳定。 基本无肾毒性。 部分品种可通过 BBB。 第四代头孢菌素 特点： 对G+ 球菌作用强于第三代（MRSA、肠球菌）。 对型酶（Amp C）稳定、对 ESBLs 部分稳定。 对铜绿假单胞菌有活性。 适用于多重耐药菌所致的医院内感染

20、、 中性粒细胞减少致难治性感染和耐药肺链炎球菌等感染。 头孢匹罗 头孢吡肟（马斯平） 头孢唑兰 头孢瑟利Bush 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 沙雷氏菌 质粒 肺克 大肠 铜绿 志贺菌 Busha 青霉素酶 质粒 PC1 G+球菌（金葡菌） 极少见于大肠 b 广谱酶 质粒 TEM-1、2 大肠 克雷白 嗜血杆菌（ROB-1） SHV-1 奈瑟菌 沙门菌 志贺菌 假单胞菌 be 超广谱酶 质粒 TEM-329 大肠杆菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-26 铜绿假单胞菌（PER-1） CTX- M 染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌 br 耐酶抑制剂

21、染色体 TEM-3041 大肠杆菌 广谱酶 TEM- 44、45 f 碳青霉烯酶 染色体 IMI-1、NMC-A 肠杆菌属 假单胞菌 Sme-1 粘质沙雷菌 Bush 金属酶 染色体 L1 嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌 IMP-1 嗜水气单胞菌 芳香黄杆菌 CcrA 脆弱拟杆菌 Bush 青霉素酶 染色体 Zinc-Lam 洋葱假单胞菌 头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性第一代头孢菌素（） 头孢唑啉（）第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆） 头孢哌酮（先锋必） 头孢三嗪（罗氏芬） 头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）各代头孢特点 广谱和

22、强大的抗菌活性（、和厌氧菌）； 迅速杀菌和减少内毒素的释放； 对临床常见内酰胺酶（ESBL、AmpC、SSPL、2br）高度稳定； 对肠杆菌科细菌（大肠、肺克、肠杆菌）高度敏感； 对碳青霉烯类耐药的肠杆菌极罕见； 接种物反应极小； 临床疗效肯定； 安全性和耐受性良好。 3.碳青霉烯类 特点碳青霉烯类药物的分类1类广谱碳青霉烯类，对非发酵革兰氏阴性杆菌（如假单胞菌、不动杆菌）活性较弱，一般适用于社区获得性感染（如厄他培南）2类广谱碳青霉烯类，对非发酵革兰氏阴性杆菌有效， 尤适用于院内感染（如亚胺培南、美罗培南、帕尼培南和比阿培南）3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类（Doripenem，

23、目前尚未上市） 对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌（包括ESBL、SSBL菌株） 几乎100%敏感； 对肠杆菌属、枸橼酸杆菌属（包括产AmpC菌株） 几乎100%敏感； 对铜绿假单胞菌 比阿培南、美洛培南、亚胺培南、帕尼培南； 对鲍曼不动杆菌 亚胺培南、美洛培南、比阿培南、帕尼培南； 抗葡萄球菌、肠球菌等活性 厄他培南、帕尼培南、亚胺培南、美罗培南重症感染抗生素治疗策略的实践起始经验性应用广谱抗生素，以覆盖所有致病菌及时“重锤猛击”迅速起到临床和细菌学疗效根据培养结果和临床疗效，采用 “降阶梯治疗” 方案+缩短疗程起始适当的治疗策略“降阶梯”治疗短疗程 猛打早停 Hit hard and stop e

24、arly1 重症感染 包括院内获得性肺炎、VAP、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可 “降阶梯治疗”。2 多重耐药菌感染的治疗，如产 ESBLs 菌株、产 AmpC 酶菌株或同时产 ESBLs 及 AmpC 酶菌株的感染。3 第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。碳青霉烯类主要使用于以下三类病人4. 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂 适应证 本类药物适用于因产内酰胺酶而对内酰胺类药物耐药的细菌感染，但不推 荐用于对复方制剂中抗生素 敏感的细菌感染和非产内 酰胺酶

25、的耐药菌感染。阿莫西林/克拉维酸 适用于产内酰胺酶的流感、卡他、大肠和MSSA所致感染。重症感染者或不能口服者应用本药的注射剂，轻症感染或经静脉给药后病情好转的患者可予口服给药。氨苄西林/舒巴坦 静脉给药及其口服制剂舒他西林的适应证与阿莫西林/克拉维酸同。头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/三唑巴坦仅供静脉使用，适用于产内酰胺酶的大肠、肺克等肠杆菌科细菌、铜绿和拟杆菌属等厌氧菌所致的各种严重感染。 肠杆菌科 + + + + +绿脓、沙雷 + + + +不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食单胞菌 +中枢感染 + + 氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦

26、 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦优力新 16员环大环内酯类（70 80年代） ： 无味红霉素（Erythromycin estolatr） 乙琥红霉素（Erythromycin ethylsuccinate） 白霉素（Leucomycin） A1（3%-12%）、A2（5%-25%）、A3（40%-70%） 交沙霉素（Josamycin） 麦迪霉素（Midecamycin） A1、A2A3、A4 醋酸麦迪霉素（米欧卡霉素，Miocamycin） 螺旋霉素（Spiramycin） 乙酰螺旋霉素（Acetyl Spiramycin） 麦白霉素（Meleumycin） 白霉素麦迪霉素 四、大环

27、内酯类 14员环大环内酯类（80年代以后） ： 罗红霉素（Roxithromycin）- 83年 甲红霉素（克拉霉素，Clarithromycin）- 90年 地红霉素（Dirithromycin）- 93年 氟红霉素（Flurithromycin）- 刚完成临床 15员环大环内酯类： 阿奇霉素（Azithromycin）- 88年 以上品种称之为新大环内酯类 新大环内酯类（抑菌剂）发挥杀菌作用 与细菌70S核糖体的50S亚单位结合,抑制细菌蛋白合成； 细胞穿透作用和菌体细胞内高浓度作用； 增强粒细胞的吞噬作用； 溶菌作用（破坏胞壁层）； 靶向释放作用； 抗菌素后效应(PAE)。 抑菌细胞外细

28、菌 杀菌细胞内细菌（不典型病原体） 新大环内酯类抗菌谱需氧G和G球菌厌氧球菌军团菌幽门螺杆菌鸟分支杆菌支原体和衣原体我国不同人群CAP患者初始经验性抗感染治疗的建议不同人群 常见病原体 抗菌药物选择青壮年、无基础疾病患者老年人或有基础疾病患者需入院治疗、但不必收住ICU的患者肺链、肺炎支原体、流感嗜血、肺炎衣原体肺链、流感嗜血、需氧G-杆菌、金葡菌、卡他莫拉肺链、流感嗜血、混合感染（包括厌氧菌）、需氧G-杆菌、金葡菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等青霉素类、多西环素、大环内酯类、第一或二代头孢菌素、呼吸喹诺酮类、二代头孢单用或+大环内酯类、-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂单用或+大环内酯类；

29、呼吸喹诺酮类。静脉二代头孢单用或+静脉大环内酯类、静脉呼吸喹诺酮类、静脉-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂单用或+静脉大环内酯类、头孢塞肟、头孢曲松单用或+静脉大环内酯类中华医学会呼吸病学分会. 中华结核和呼吸杂志.2006, 29:651-655 喹诺酮类药物的发展历史 五、氟喹诺酮类新氟喹诺酮类呼吸喹诺酮类： 莫西沙星400mg 左氧氟沙星750mg、 吉米沙星320mg抗铜绿假单胞菌喹诺酮类： 环丙沙星0.4 0.8 左氧氟沙星500mg功能分类喹诺酮类药物抗菌活性的变化主要药物G-菌G+菌厌氧菌铜绿假单胞菌非典型病原体环丙沙星+-+氧氟沙星+-+左氧氟沙星+加替沙星+莫西沙星+Maryam

30、Behta et al . The New Fluoroquinolones: A Review of Their Properties我国不同人群CAP患者初始经验性抗感染治疗的建议不同人群 常见病原体 抗菌药物选择青壮年、无基础疾病患者老年人或有基础疾病患者需入院治疗、但不必收住ICU的患者肺链、肺炎支原体、流感嗜血、肺炎衣原体肺链、流感嗜血、需氧G-杆菌、金葡菌、卡他莫拉肺链、流感嗜血、混合感染（包括厌氧菌）、需氧G-杆菌、金葡菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等青霉素类、多西环素、大环内酯类、第一或二代头孢菌素、呼吸喹诺酮类、二代头孢单用或+大环内酯类、-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂

31、单用或+大环内酯类；呼吸喹诺酮类。静脉二代头孢单用或+静脉大环内酯类、静脉呼吸喹诺酮类、静脉-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂单用或+静脉大环内酯类、头孢塞肟、头孢曲松单用或+静脉大环内酯类中华医学会呼吸病学分会. 中华结核和呼吸杂志.2006, 29:651-655 六、氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素特点静止期杀菌剂，主要作用于G-杆菌（包括铜绿假单胞菌等非发酵菌），对葡萄球菌和肠球菌有一定作用，对链球菌作用不强，对厌氧菌无作用。临床分离菌株敏感率高，耐药性发展相对较缓。不需作过敏试验。价格便宜。酸性环境中不稳定。不同程度的耳、肾毒性。1.抗菌谱 葡萄球菌、肠球菌、绝大多数G-杆菌（绿脓杆菌、肠杆菌）

32、有效；所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差。2.品种 链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素 阿米卡星、耐替米星、依替米星 阿贝卡星(Arbikacin) 异帕米星（ Isepamicin）3.主要不良反应 肾毒性（可逆）、耳毒性（不可逆）氨基糖苷类抗生素主要适应证革兰阴性杆菌感染耐药菌（肠杆菌科、非发酵菌）的联合用药严重病例联合用药革兰阳性菌严重感染金葡、表葡、肠球菌感染结核、非典型分支杆菌感染大观霉素淋病巴龙霉素肠阿米巴、隐孢子虫感染 七、糖肽类 1. 主要用于： 耐甲氧西林金葡菌（MRSA） 耐青霉素肺炎链球菌 （PRSP） 肠球菌及部分VRE 对-内酰胺类抗生素过敏

33、的抗球菌治疗 严重的G+菌感染 2.品种 万古霉素（vancomycin，稳可信）对链球菌更强 去甲万古霉素（norvancomycin） 壁霉素（teichomycin，/替考拉宁，teicoplanin，他格适）对肠球菌更强，组织浓度高，红人综合征和肾毒性好于万古霉素噁唑烷酮类合成抗菌药物：斯沃全球第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药1与其他类抗菌药物之间几乎没有交叉耐药性对大多数临床重要的革兰阳性菌有效适用于治疗下列确诊或疑诊敏感革兰阳性菌所致感染耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染院内获得性肺炎复杂性的皮肤和皮肤软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染)非复杂性的皮肤和皮肤软组织感染社

34、区获得性肺炎及伴发的菌血症推荐疗程为10-14天；最长疗程为28天； 具有抗MRSA活性的药物包括:部分药物的局限包括：出现耐药，敏感性改变抑菌作用，而不是杀菌作用部分组织中的穿透性或活性较低(例如, 肺部)副作用/毒性万古霉素利奈唑胺达托霉素替加环素TMP-SMXDrew RH. Pharmacotherapy. 2007;27:227-249.TMP-SMX = 甲氧苄啶-磺胺甲恶唑链阳霉素治疗MRSA感染其它抗菌药物磷霉素： 是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，无抗原性，很少引起过敏。 但该药单用抗菌作用弱，需与其他抗菌药物（如万古霉素）联合应用，可起到良好的协同作用。林可霉

35、素和克林霉素：克林霉素是林可霉素的半合成衍生物，其抗菌作用与临床疗效都优于林可霉素； 抗菌谱类似于红霉素，临床上主要用于金葡菌等G+球菌及各种厌氧菌引起的感染磺 胺 类磺胺是很古老的抗生素，对常见的细菌耐药率很高，但目前其还有很独特的应用价值； 对于奴卡菌、卡氏肺囊虫等特殊病原体的感染，磺胺是特效药，对当前院内感染中分离率越来越高的嗜麦芽窄食单胞菌感染，磺胺也是几种有效的抗菌药物之一；在弗莱明细菌培训学校，正在讲授“细菌培养”课 抗生素第一定律：那些不能将我们杀死的抗生素，反而会使我们变得更加强壮。抗生素实际上是一把双刃剑往往强调：对敏感菌的杀灭或抑制（治疗作用）这是相对的、暂时的往往忽视：对

36、耐药突变株的选择（致病作用）这是必然的、永恒的 努力提高感染病诊治水平和抗菌药管理水平，需要卫生行政管理人员、临床医师、临床微生物工作者、临床药师和医院感染控制专业人员共同努力！抗菌治疗原则尽早开始经验治疗（留取血标本后）根据细菌药敏调整用药尽量采用杀菌剂，必要时采用有效的药物联合治程初必须静脉给药，保证药物吸收剂量大于一般治疗量，疗程宜较长，一般体温平后7-10日，有迁徙病灶者酌情延长四. 常见细菌的耐药及抗菌药物选择按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药药效学：抗菌作用独特，对患者安全，最好还能增强机体免疫能力药动学：在感染部位药物浓度足够高“理想”品种 抗生素治疗的临床动力学和药

37、效动力学 【 抗 生 素 应 用 】 药代动力学 药效动力学 （ 抗生素血药浓度随 （在相应药代动力学条件下，抗生素 时间变化的规律） 抑或杀菌的生物学效应及临床疗效） 感染部位的药物浓度 药物治疗疗效 * 血清浓度 * 抑制细菌生长 * 组织浓度 * 杀灭细菌 * 临床治愈 * 临床失败 抗菌药物药代/药效动力学的临床意义 Pharmacokinetics(PK)：在一定的给药条件下，反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。 Pharmacodynamics(PD)：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。 P

38、K/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。 药物在人体中的吸收、分布、代谢和清除的过程，是药物作用与抗菌效果以及体外药代动力学参数与杀菌效果的关系药物在体内发挥的作用，涉及药物的浓度与药理作用、毒副反应之间的关系血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积血浆中药物的峰浓度药物的半衰期MIC药代动力学药效动力学(AUC)Cmax药代动力学和药效动力学(PK&PD)及其参数TMIC药物血浆浓度高于MIC的时间比例杀菌效应作用的时间病原菌的清除率耐药菌的发生率根据PK/PD原理制订的给药方案可以达到更高的疗效和清除病原菌的作用，并可能防止疗程中细菌产生耐药性与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/

39、PD参数是 TMIC与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是AUC24/MIC或Cmax/MIC PK/PD原则PK/PD参数的意义根据PK/PD的抗生素分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长浓度依赖性对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑多数-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳霉素、四环素、阿齐霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药 主要参数TMIC和AUCMIC主要参数AUC/MIC 主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cm

40、ax/MIC PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUCBC 常用药代/药效动力学参数及其单位参数 中文名 TMIC 血药浓度超过最低抑菌浓度的时间 Cmax:MIC 血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比 AUC:MIC 药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比 （AUIC） 四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订 根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用剂量给药次数给药途径疗程联合用药给药剂量按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药较大剂量（

41、治疗剂量范围高限）：重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。给药途径轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。给药次数青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。疗 程抗菌药物疗程因感染不同而异一般感染宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情况，妥善处理。败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。联合应用联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药