生物化学核苷酸代谢课件-2

1、第 八 章核 苷 酸 代 谢Metabolism of Nucleotides 第 八 章核 苷 酸 代 谢Metabolism of Nu 嘌呤核苷酸的代谢 合成代谢 分解代谢 抗代谢物嘧啶核苷酸的代谢 合成代谢 分解代谢 抗代谢物 嘌呤核苷酸的代谢食物核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶食物核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃嘌呤(purine) 腺嘌呤(adenine, A)鸟嘌呤(guanine, G)碱 基次黄嘌呤(guanine, G)NNHNHNO嘌呤(purine) 腺嘌呤(adenin

2、e, A)鸟嘌嘧啶(pyrimidine)胞嘧啶(cytosine, C)尿嘧啶(uracil, U)胸腺嘧啶(thymine, T)嘧啶(pyrimidine)胞嘧啶(cytosine, C)戊 糖（构成RNA）12345核糖(ribose)（构成DNA）脱氧核糖(deoxyribose)H戊 糖（构成RNA）12345核糖(ribose)核苷(ribonucleoside)的形成碱基 和 核糖 糖苷键 核苷碱基 和 脱氧核糖 糖苷键 脱氧核苷 1胞苷核苷(ribonucleoside)的形成碱基 和 5-核苷酸5-核苷酸核苷酸(ribonucleotide)的形成核苷 和 磷酸 磷酸酯键

3、核苷酸。脱氧核苷 和 磷酸 磷酸酯键 脱氧核苷酸胞嘧啶核苷酸（CMP）1核苷酸(ribonucleotide)的形成核苷 和 磷ONNNH2NN912345678AMPONNNH2NN912345678AMP核苷酸的生物功用1.作为核酸合成的原料,（最主要的功能）。2.体内能量的利用形式。ATP 是主要的，GTP也可。3.参与代谢和生理调节。cAMP、cGMP是第二信使。4.组成辅酶（NAD、FAD、 辅酶A）5.活化中间代谢物（UDPG、CDP-胆碱、 CDP-乙醇胺 、 CDP-甘油、SAM）核苷酸的生物功用1.作为核酸合成的原料,（最主要的功能）。第一节 嘌呤核苷酸的代谢Metaboli

4、sm of Purine Nucleotides第一节 嘌呤核苷酸的代谢Metabolism of Pur嘌呤核苷酸的结构GMPAMPOIMP6662嘌呤核苷酸的结构GMPAMPOIMP6662一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径(de novo synthesis pathway)补救合成途径(salvage synthesis pathway) 一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官， 其次是小肠和胸腺， 而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸

5、的从头合成定义合成部位指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，嘌呤碱基合成的元素来源CO2天冬氨酸一碳单位甘氨酸 （一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）嘌呤碱基合成的元素来源CO2天冬氨酸一碳单位甘氨酸 1. IMP的合成2. AMP和GMP的生成过程1. IMP的合成2. AMP和GMP的生成过程R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶R-5-PATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5

6、-P在谷1. IMP的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶 转甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶N5,N10-甲炔-FH4FH41. IMP的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶N5,N10-甲N10-甲酰-FH4FH4N10-甲酰-FH4FH4IMP生成总反应过程IMP生成总反应过程腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶2、AMP和GMP的生成腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶2、AMP和GMAMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶ATP、GTP的生成激酶的作用下经过两次磷酸化反应AMPADPATPA

7、DPATP激酶ADPATP激酶GMPGD1.嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步 合成嘌呤环的。2.IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键3.AMP、GMP的合成又需1个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点1.嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步嘌呤核苷酸从头合成特点 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义部位脑、骨髓 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶

8、 (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase)参与补救合成的酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶参与补救合成的酶腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi补救合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤 + 补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。补救合成的生理意义补救

9、合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代XMPGMPN（四） 脱氧核糖核苷酸的生成： 由相应的核糖核苷酸直接还原。在二磷酸核苷（NDP）水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）dNDP + ATP 激酶dNTP + ADP（四） 脱氧核糖核苷酸的生成： 二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶

10、（FAD）脱氧核苷酸的生成二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADP（五） 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。肿瘤细胞的核酸和蛋白质合成旺盛，因此抗代谢物具有抗肿瘤的作用。主要以竞争性抑制或“以假乱真”的方式，干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成，进而阻止核酸及蛋白质的生物合成。（五） 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、主要的抗代谢物主要的抗代谢物次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构次黄嘌呤6-巯基嘌呤6-巯基嘌呤的结构甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）

11、=甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目 录甲酰甘氨酰PRPP谷氨酰胺=PRA甘氨酰胺=甲酰甘氨5-氨6-MP6-MP 生成6MP 核苷酸 这种形式可抑制IMP转变为AMP 及GMP。还可反馈抑制PRPP酰胺转移酶，从而干扰磷酸核糖胺的形成，阻断嘌呤核苷酸的从头合成。6-MP通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷

12、酸核糖转移酶，阻止补救合成。6-MP6-MP 生成6MP 核苷酸 这种形式可抑制IMP氨蝶呤和甲氨蝶呤是叶酸类似物，能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成二氢叶酸和四氢叶酸。由此，嘌呤分子中 来自一碳单位的C2及C8均得不到供应，抑制了嘌呤核苷酸的合成。临床上甲氨蝶呤用于白血病等癌瘤的治疗。杂氮丝氨酸 与谷氨酰胺结构相似，干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。氨蝶呤和甲氨蝶呤是叶酸类似物，能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖嘌呤碱基：可以参加核苷酸的补救合成。也可以进一步水解，最终分解为尿酸，随尿排

13、出体外部位： 肝、小肠、肾二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）G（鸟嘌呤）X（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶嘌呤碱的最终AMPGMPHGX黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物。正常血浆中尿酸的含量约为2-6mg%。尿酸的水溶性较差。痛风症患者血中的尿酸含量升高，当超过8mg%时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病，多见于成年男性。此外：进食高嘌呤饮食 体内核酸大量分解（白血病、恶性肿瘤） 肾疾病时尿酸排泄障碍。尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物。正常血浆中尿酸的含量

14、约为2-痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧第二节嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides第二节嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of Pyri嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构从头合成途径补救合成途径一、嘧啶核苷酸的合成代谢从头合成途径一、嘧啶核苷酸的合成代谢（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。 定义:合成部位:特点: 先合成嘧啶

15、环，再与磷酸核糖相连。 （与嘌呤核苷酸合成的不同点）（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸嘧啶合成的元素来源氨基甲天冬氨酸合成过程1. 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸合成过程1. 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基生物化学核苷酸代谢课件_2生物化学核苷酸代谢课件_22. 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi2. 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二

16、磷酸3. dTMP或TMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP3. dTMP或TMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯F从头合成的调节-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨甲酰天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-从头合成的调节-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷（二） 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶TMP +ADP（二） 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 （三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物UMP