COX2抑制剂的心血管安全性评价共37张课件

COX2抑制剂的心血管安全性评价6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯COX2抑制剂的心血管

安全性评价中南大学湘雅二医院心内科赵水平前列腺素/血栓烷花生四烯酸COX-1COX-2典型

NSAIDs前列腺素典型非甾体类抗炎药的作用机制ShorrockCJetal.AmJMed1988;84(Suppl):25-34.XXCOX-2特异性抑制剂XCOX2抑制剂的心血管安全性评价6、法律的基础有两个，而且只1COX2抑制剂的心血管

安全性评价中南大学湘雅二医院心内科赵水平COX2抑制剂的心血管

安全性评价中南大学2前列腺素/血栓烷花生四烯酸COX-1COX-2典型

NSAIDs前列腺素主要保护胃十二指肠粘膜主要支持血小板功能主要介导炎症、疼痛和发热典型非甾体类抗炎药的作用机制ShorrockCJetal.AmJMed1988;84(Suppl):25-34.XXCOX-2特异性抑制剂X前列腺素/花生四烯酸COX-1COX-2典型

NSAID3COX-2:新的抗炎药物作用对象花生四烯酸COX-1(组成性)COX-2(可诱导的)胃肠肾血小板疾病: 关节炎疼痛结肠癌阿尔茨海默氏病NeedlemanPetal.JRheumatol1997;24:6-8.SimonLSetal.JClinRheumatol1996;2:135-40.COX-2特异性抑制剂XCOX-2:新的抗炎药物作用对象花生四烯酸COX-1COX4COX2抑制剂的焦点有无抗动脉粥样硬化作用？心血管安全性？后者更应为关注！COX2抑制剂的焦点有无抗动脉粥样硬化作用？52004年9月30日:APPROVe试验中止

罗非昔布被召回与安慰剂比较，罗非昔布可成倍增加心脏病发作并增加卒中风险，故该药已主动从全球市场撤出。使用罗非昔布18个月以上的患者风险显著增加。接受数据安全监督委员会的建议，因罗非昔布增加心脏病发作和卒中的风险该试验被提前中止。为期3年临床研究，目的是研究对有结直肠息肉复发风险的患者使用罗非昔布25mg能否预防复发。APPROVe=AdenomatousPolypPreventiononVIOXX.（万络对腺瘤样息肉的预防作用）Merckpressrelease.September30,2004;FreudenheimM.TheNewYorkTimes.October1,2004;C1-C4.2004年9月30日:APPROVe试验中止

罗非昔布6COX2抑制剂与心血管疾病的关系COX2抑制剂是否诱发心血管疾病？血栓事件高血压COX2抑制剂能否防治心血管疾病？抗动脉粥样硬化防治急性冠脉综合征COX2抑制剂与心血管疾病的关系COX2抑制剂是否诱发心血管7COX2抑制剂诱发心血管疾病假说COX-2是合成PGI2的关键酶抑制COX-2COX-2合成PGI2减少COX-1合成TXA2增加PGI2---TXA2不平衡:1.内皮功能受损2.血栓形成危险增加3.血压升高

COX2抑制剂诱发心血管疾病假说COX-2是合成PGI2的关8COX-2抑制剂与心血管狗血管损伤模型COX-2抑制剂增加血栓形成危险HenmanJK,HuangJ,BarrettTD,etal.Effectsifselectivecyclooxygenase-2inhibitironvascularresponsesandthrombosisincaninecoronaryarteries.Circulation2001;104:820-5COX-2抑制剂与心血管狗血管损伤模型9COX2与动脉粥样硬化COX-2在人类动脉粥样硬化的血管中的单核/巨噬细胞、中层平滑肌细胞、内皮细胞广泛表达：可能在动脉粥样硬化损伤中起作用。COX-2表达只局限在动脉粥样硬化病损区域。免疫组织化学和原位杂交的方法检测：COX-2在apoE缺陷鼠动脉粥样硬化损害中的内皮细胞、平滑肌细胞和单核/巨噬细胞中表达，而不在正常动脉中表达。Circulation2002;105:1816-1823.

COX2与动脉粥样硬化COX-2在人类动脉粥样硬化的血管中的10动物实验LDLR缺陷雄性鼠+高胆固醇饮食=动脉粥样硬化模型选择性COX-2抑制剂治疗后，动脉粥样硬化程度降低25-50%尿中PGI2代谢产物2,3-dinor-6-酮基-PGI1a减少对COX-1介导血小板TXA2没有任何抑制作用证实COX-2依赖性PGs产物在促进动脉粥样硬化中的作用。动物实验LDLR缺陷雄性鼠+高胆固醇饮食=动脉粥样硬化模型11Krul等报道

COX-2抑制剂治疗降低APOE缺陷鼠的主动脉粥样硬化达22%而血清TXA2水平无变化提供了COX-2抑制剂抗炎治疗降低鼠模型动脉粥样硬化的依据。

ArteriosclerThrombVascBiol2002;22:409Krul等报道COX-2抑制剂治疗降低APOE缺陷鼠的主动12小规模试验研究表明无ST上抬的急性冠脉综合征患者；COX-2抑制剂meloxican与肝素和阿司匹林合用治疗组，与单用肝素和阿司匹林治疗组比较；前组心血管事件发生率明显低于后组。

AltmanR,etal.Efficacyassessmentofmeloxicam,apreferentialcyclooxygenase-2inhibitor,inacutecoronarysyndromeswithoutST-segmentelevation.Circulation2002;106:191-195.小规模试验研究表明无ST上抬的急性冠脉综合征患者；13临床观察的结果总结共计23项试验分析结果显示，超过28000例病人使用选择性COX-2抑制剂，未出现心血管事件增加的证据。KonstamMA,etal.Cardiovascularthromboticeventsincontrolled,clinicaltrialsofrofecoxib.Circulation2001;104:2280-2288

临床观察的结果总结共计23项试验分析结果显示，超过2800014对照临床研究随机、双盲、安慰剂对照试验冠脉造影证实冠心病+小剂量阿司匹林罗非昔布(Rofecoxib)25mg/d治疗8周内皮依赖血管扩张（FMD）、hsCRP和sICAM-1均无变化COX-2抑制对冠心病的内皮功能受损和血管炎症无有益或不良作用TitleLM,etal.JAmCollCardiol2003;42:1747-1753对照临床研究随机、双盲、安慰剂对照试验15冠状动脉疾病：西乐葆和内皮细胞功能

1项随机、双盲、安慰剂对照研究：入选病例：14例男性严重的冠心病病人，年龄：46-70岁血管照影符合冠状动脉疾病：血管狭窄〉75%治疗药物：西乐葆组200mgbid；安慰剂组都伴有常规心血管药物治疗：aspirin\statinsChenevardR,etal.Circulation,2003；107：405-409冠状动脉疾病：西乐葆和内皮细胞功能

1项随机、双盲、安慰剂16西乐葆改善冠状动脉疾病的内皮细胞功能西乐葆改善冠状动脉疾病的内皮细胞功能17西乐葆减轻冠状动脉疾病的慢性炎症和氧化应激西乐葆减轻冠状动脉疾病的慢性炎症和氧化应激18各种NSAIDs对肾脏和心血管的安全性可能不同已观察到不同NSAIDs对心血管和肾脏安全性的差异在非特异性NSAIDs之间1在非特异性NSAIDs和COX-2特异性抑制剂之间2在COX-2特异性抑制剂之间3PopeJEetal.ArchInternMed.1993;153:477-484.RayWAetal.Lancet.2002;360:1071-1073.WheltonAetal.AmJTher.2001;8:85-95.各种NSAIDs对肾脏和心血管的安全性可能不同已观察到不同N19罗非昔布试验中高血压的发生率**研究者报道.FDA批准总结基础.FoodandDrugAdministrationArthritisAdvisoryCommitteeMeeting.February8,2001.Gaithersburg,Md.NDA21-042/21-052.III期骨关节炎研究(NDA)VIGOR胃肠道终点研究发生率(%)罗非昔布25mg/d(n=1614)罗非昔布50mg/d(n=476)布洛芬2400mg/d(n=847)萘普生1000mg/d(n=4029)罗非昔布50mg/d(n=4047)罗非昔布12.5mg/d(n=1215)双氯芬酸150mg/d(n=498)2.84.08.23.01.68.55.0024681012罗非昔布试验中高血压的发生率**研究者报道.III期骨关节20StudyDesign6周老年高血压/骨关节炎试验:

塞来昔布vs罗非昔布1,2高血压骨关节炎患者

(NSAID导入)罗非昔布25mgQD塞来昔布200mgQD

基线

第1周

第2周

第6周

血压 X X X X

水肿 X X X X

安全性 X X X X1. WheltonAetal.AmJTher.2001;8:85-95.2. WheltonAetal.AmJCardiol.2002;90:959-963.StudyDesign6周老年高血压/骨关节炎试验:

塞来21试验1中,塞来昔布组基线平均SBP为138mmHg，

罗非昔布组为137mmHg.

试验2中,塞来昔布和罗非昔布组基线平均SBP均为136mmHg.SBP=收缩压.

*P£.01在所有时点与塞来昔布比较(Fisher’s精确检验).†P<.001在所有时点与塞来昔布比较.1. AdaptedfromWheltonAetal.AmJTher.2001;8:85-95.2. WheltonAetal.AmJCardiol.2002;90:959-963.

6周高血压/骨关节炎试验:塞来昔布vs罗非昔布SBP相对于基线变化的平均值(mmHg)平均收缩压变化值(mmHg)Whelton1Whelton2-101234123456周***-101234123456周†塞来昔布

200mgQD(n=411)罗非昔布

25mgQD(n=399)塞来昔布

200mgQD(n=549)罗非昔布

25mgQD(n=542)††试验1中,塞来昔布组基线平均SBP为138mmH22DM=糖尿病.*ACE-抑制剂治疗者.†P=.005.SowersJRetal.Presentedat:52ndAnnualScientificSessionoftheAmericanCollegeofCardiology;March2003;Chicago,IL.Abstract.共病率评估研究

(“CRESCENT”)中塞来昔布和罗非昔布的有效性和安全性

组间平均24-h收缩压差异(mmHg)Mean24-HourSBPinHypertensivePatients*WithOAandType2DMatWeek63.9†0.1-5-4-3-2-1012345塞来昔布vs罗非昔布塞来昔布vs萘普生罗非昔布vs萘普生-3.8†塞来昔布200mgQD(n=136)罗非昔布25mgQD(n=138)萘普生500mgBID(n=130)DM=糖尿病.共病率评估研究(“CRESCENT”)中塞来23

时间（天）血栓栓塞性严重不良反应发生率(%)0408012016020024028032036000.51.01.52.02.5西乐葆400mgBID(n=3105)NSAIDs(n=3124)西乐葆vsNSAIDs，Log-RankP=0.899时间（天）0408012016020024028032036000.51.01.52.02.5万络vs萘普生，P<0.05

万络50mg

(n=4047)萘普生500mgBID(n=4029)相对风险=2.37罗非昔布vs萘普生CLASSVIGORFDAArthritisAdvisoryCommitteeMeetings,February7&8,2001;Gaithersburg,MD.非阿司匹林使用者中的严重血栓栓塞性

心血管不良反应

时间（天）血栓24COX-2特异性抑制剂

和急性心梗DanielH.Solomon,MD,MPH,SebastianSchneeweiss,MD,ScD,

RobertJ.Glynn,ScD,PhD,YukaKiyota,MD,MPH,

HelenMogun,MSc,RaisaLevin,MSc,CarolynCannuscio,ScD,

JerryAvorn,MD

DivisionofPharmacoepidemiology

DivisionofRheumatology,ImmunologyandAllergy

BrighamandWomen’sHospital

HarvardMedicalSchoolMerckResearchLaboratories(Dr.Cannuscio)COX-2特异性抑制剂

和急性心梗DanielH.So25

正在使用COX-2特异性抑制剂患者的急性心梗风险设计对医疗保险制度受益者的配对病例对照研究患者人群54,475例年龄>65岁，接受塞来昔布、罗非昔布、非特异性NSAIDs治疗者或未接受NSAID治疗者终点因急性心梗住院Solomon等的研究设计SolomonD,etal.Circulation.2004;109:2068-2073

正在使用COX-2特异性抑制剂患者的急性心梗风险设计Sol26研究设计病例对照对年龄、性别、和指定日期4:1配对病例=10,895对照=43,580指定日期病例=因急性心梗住院对照=随机就诊日期基线病例评估19981999-2000研究期限研究设计病例对照基线病例评估19981999-2000研究期270.000.501.001.50塞来昔布罗非昔布1.24

(1.05–1.46)校正比值比(AOR)

年龄≥65岁的昔布类药物使用者的心梗风险

所有剂量SolomonDHetal.ArthritisRheum.2003;48:S697.Abstract1823.竖线表示95％可信区间对照AOR=1.00.000.501.001.50塞来昔布罗非昔布1.24

28年龄≥65岁的昔布类药物使用和非使用者的心梗风险

剂量特异性比较0.00.51.01.52.02.53.01.70

(1.072.71)比值比(OR)1.21

(1.011.44)1.58

(1.042.40)1.11

(0.961.28)与塞来昔布

200mg比较与塞来昔布

>200mg比较罗非昔布>25mg罗非昔布25mgSolomonDHetal.ArthritisRheum.2003;48:S697.Abstract1823.竖线表示95%可信区间.对照人群

非使用者对照人群:

塞来昔布使用者年龄≥65岁的昔布类药物使用和非使用者的心梗风险

剂量特异29FDA发起的

KaiserPermanente研究目的观察NSAID或昔布类药物使用者急性心梗和心源性猝死的风险是否增加比较昔布类药物：塞来昔布和罗非昔布使用者的急性心梗和心源性猝死的风险研究人群KaiserPermanente(KP)的加利福尼亚会员，N=600万所有患者年龄为18-84岁，自1999.1.1至2001.12.31采用昔布类药物或NSAIDs治疗(N~140万)方法在NSAID暴露人群采用巢式病例对照研究病例:在研究期间所有研究对象发生急性心梗或心源性猝死n=8,199急性心脏事件(6,675例急性心梗;1,524例心源性猝死)对照:对发生事件时间、年龄、性别和健康计划区域进行4:1风险设定配对终点因急性心梗住院(根据计算机资料)或院外心源性猝死(根据死亡证明资料).暴露:利害比较:正在暴露v.远期暴露正在=NSAID使用与指定日期重叠近期=NSAID使用在指定日期前1-60天终止远期=NSAID使用在指定日期前的60天前已终止GrahamDJetal.PresentedatISPE.2004.FDA发起的

KaiserPermanente研究目的30FDA发起的

KaiserPermanente研究GrahamDJetal.PresentedatISPE.2004.研究人群: 600万

人研究持续时间: 3年（所有患者自1999年1月至2001年

12月服用昔布类药物或NSAIDs）研究人群: 1,394,764人病例: 8,199急性心脏事件

急性心梗:6,675

心源性猝死:1,524FDA发起的

KaiserPermanente研究Gr31

正在使用COX-2特异性抑制剂和非特异性NSAIDs者的急性心梗和心源性猝死风险药物病例(n)对照(n)校正比值比(05%CI)远期使用4699198761.00(对照)近期使用172863391.14(1.06-1.22)正在使用(n)塞来昔布1264970.86(0.69-1.07)布洛芬67426061.09(0.99-1.21)萘普生36914161.18(1.04-1.35)罗非昔布25mg581901.29(0.93-1.79)罗非昔布>25mg1083.15(1.14-8.75)其它NSAIDs18645351.16(1.04-1.30)消炎痛nana1.33(1.09-1.63)双氯芬酸21541.69(0.97-2.93)GrahamDJetal.PresentedatISPE.2004.

正在使用COX-2特异性抑制剂和非特异性NSAIDs者的32正在使用COX-2特异性抑制剂和非特异性NSAIDs者的急性心梗和心源性猝死风险GrahamDJetal.PresentedatISPE.2004.*P=0.04，与塞来昔布比较.

†对年龄、性别、健康计划区域、治疗史、吸烟和用药情况进行校正.0.00.51.01.52.02.53.03.5对照

(远期使用)塞来昔布布洛芬萘普生罗非昔布

>25mg其它

NSAIDs消炎痛双氯芬酸校正比值比(95%可信区间)1.00(对照)0.86

(0.69-1.07)1.09

(0.99-1.21)1.18

(1.04-1.35)3.15

(1.14-8.75)1.16

(1.04-1.30)1.33

(1.09-1.63)1.69

(0.97-2.93)P=0.01P<0.01P=0.005罗非昔布

25mg1.29

(0.93-1.79)*P<0.01P=0.06正在使用COX-2特异性抑制剂和非特异性NSAIDs者的急33正在进行的大型临床研究肿瘤学:

已入围约

4,000例患者,其中一些已治疗>4年IQ4-99-02-005:用塞来昔布预防散发结直肠腺瘤EQ4-00-02-018

对塞来昔布预防结直肠散发腺瘤样息肉(PRESAP)的有效性和安全性的随机化,双盲,安慰剂对照研究

(SC-58635)阿尔茨海默氏病:

自2001年以来，已入围

2,450例患者(目标为 4,500例)ADAPT:

阿尔茨海默氏病抗炎预防试验正在进行的大型临床研究肿瘤学:已入围约4,00034小结COX2抑制剂具有胃肠道不良反应少的优点，但有可能增加心血管不良事件发生的危险。不同的COX2抑制剂的心血管不良事件发生的危险不同。小结COX2抑制剂具有胃肠道不良反应少的优点，但有可能增加心35展望

COX-2及其前列腺素产物参与动脉粥样硬化的发生、发展和血栓性并发症过程，但其机制仍不完全清楚。COX-2抑制剂对动脉粥样硬化、血栓形成和内皮损伤的反应的作用有待深入研究。抗炎在动脉粥样硬化治疗和预防中的有效性和有益性提示，COX-2抑制剂可能成为降低动脉粥样硬化-血栓性心血管事件的药物。展望COX-2及其前列腺素产物参与动脉粥样硬化的发36谢谢46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基

47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游

48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯

49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙

50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特谢谢46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基37COX2抑制剂的心血管安全性评价6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯COX2抑制剂的心血管

安全性评价中南大学湘雅二医院心内科赵水平前列腺素/血栓烷花生四烯酸COX-1COX-2典型

NSAIDs前列腺素典型非甾体类抗炎药的作用机制ShorrockCJetal.AmJMed1988;84(Suppl):25-34.XXCOX-2特异性抑制剂XCOX2抑制剂的心血管安全性评价6、法律的基础有两个，而且只38COX2抑制剂的心血管

安全性评价中南大学湘雅二医院心内科赵水平COX2抑制剂的心血管

安全性评价中南大学39前列腺素/血栓烷花生四烯酸COX-1COX-2典型

NSAIDs前列腺素主要保护胃十二指肠粘膜主要支持血小板功能主要介导炎症、疼痛和发热典型非甾体类抗炎药的作用机制ShorrockCJetal.AmJMed1988;84(Suppl):25-34.XXCOX-2特异性抑制剂X前列腺素/花生四烯酸COX-1COX-2典型

NSAID40COX-2:新的抗炎药物作用对象花生四烯酸COX-1(组成性)COX-2(可诱导的)胃肠肾血小板疾病: 关节炎疼痛结肠癌阿尔茨海默氏病NeedlemanPetal.JRheumatol1997;24:6-8.SimonLSetal.JClinRheumatol1996;2:135-40.COX-2特异性抑制剂XCOX-2:新的抗炎药物作用对象花生四烯酸COX-1COX41COX2抑制剂的焦点有无抗动脉粥样硬化作用？心血管安全性？后者更应为关注！COX2抑制剂的焦点有无抗动脉粥样硬化作用？422004年9月30日:APPROVe试验中止

罗非昔布被召回与安慰剂比较，罗非昔布可成倍增加心脏病发作并增加卒中风险，故该药已主动从全球市场撤出。使用罗非昔布18个月以上的患者风险显著增加。接受数据安全监督委员会的建议，因罗非昔布增加心脏病发作和卒中的风险该试验被提前中止。为期3年临床研究，目的是研究对有结直肠息肉复发风险的患者使用罗非昔布25mg能否预防复发。APPROVe=AdenomatousPolypPreventiononVIOXX.（万络对腺瘤样息肉的预防作用）Merckpressrelease.September30,2004;FreudenheimM.TheNewYorkTimes.October1,2004;C1-C4.2004年9月30日:APPROVe试验中止

罗非昔布43COX2抑制剂与心血管疾病的关系COX2抑制剂是否诱发心血管疾病？血栓事件高血压COX2抑制剂能否防治心血管疾病？抗动脉粥样硬化防治急性冠脉综合征COX2抑制剂与心血管疾病的关系COX2抑制剂是否诱发心血管44COX2抑制剂诱发心血管疾病假说COX-2是合成PGI2的关键酶抑制COX-2COX-2合成PGI2减少COX-1合成TXA2增加PGI2---TXA2不平衡:1.内皮功能受损2.血栓形成危险增加3.血压升高

COX2抑制剂诱发心血管疾病假说COX-2是合成PGI2的关45COX-2抑制剂与心血管狗血管损伤模型COX-2抑制剂增加血栓形成危险HenmanJK,HuangJ,BarrettTD,etal.Effectsifselectivecyclooxygenase-2inhibitironvascularresponsesandthrombosisincaninecoronaryarteries.Circulation2001;104:820-5COX-2抑制剂与心血管狗血管损伤模型46COX2与动脉粥样硬化COX-2在人类动脉粥样硬化的血管中的单核/巨噬细胞、中层平滑肌细胞、内皮细胞广泛表达：可能在动脉粥样硬化损伤中起作用。COX-2表达只局限在动脉粥样硬化病损区域。免疫组织化学和原位杂交的方法检测：COX-2在apoE缺陷鼠动脉粥样硬化损害中的内皮细胞、平滑肌细胞和单核/巨噬细胞中表达，而不在正常动脉中表达。Circulation2002;105:1816-1823.

COX2与动脉粥样硬化COX-2在人类动脉粥样硬化的血管中的47动物实验LDLR缺陷雄性鼠+高胆固醇饮食=动脉粥样硬化模型选择性COX-2抑制剂治疗后，动脉粥样硬化程度降低25-50%尿中PGI2代谢产物2,3-dinor-6-酮基-PGI1a减少对COX-1介导血小板TXA2没有任何抑制作用证实COX-2依赖性PGs产物在促进动脉粥样硬化中的作用。动物实验LDLR缺陷雄性鼠+高胆固醇饮食=动脉粥样硬化模型48Krul等报道

COX-2抑制剂治疗降低APOE缺陷鼠的主动脉粥样硬化达22%而血清TXA2水平无变化提供了COX-2抑制剂抗炎治疗降低鼠模型动脉粥样硬化的依据。

ArteriosclerThrombVascBiol2002;22:409Krul等报道COX-2抑制剂治疗降低APOE缺陷鼠的主动49小规模试验研究表明无ST上抬的急性冠脉综合征患者；COX-2抑制剂meloxican与肝素和阿司匹林合用治疗组，与单用肝素和阿司匹林治疗组比较；前组心血管事件发生率明显低于后组。

AltmanR,etal.Efficacyassessmentofmeloxicam,apreferentialcyclooxygenase-2inhibitor,inacutecoronarysyndromeswithoutST-segmentelevation.Circulation2002;106:191-195.小规模试验研究表明无ST上抬的急性冠脉综合征患者；50临床观察的结果总结共计23项试验分析结果显示，超过28000例病人使用选择性COX-2抑制剂，未出现心血管事件增加的证据。KonstamMA,etal.Cardiovascularthromboticeventsincontrolled,clinicaltrialsofrofecoxib.Circulation2001;104:2280-2288

临床观察的结果总结共计23项试验分析结果显示，超过2800051对照临床研究随机、双盲、安慰剂对照试验冠脉造影证实冠心病+小剂量阿司匹林罗非昔布(Rofecoxib)25mg/d治疗8周内皮依赖血管扩张（FMD）、hsCRP和sICAM-1均无变化COX-2抑制对冠心病的内皮功能受损和血管炎症无有益或不良作用TitleLM,etal.JAmCollCardiol2003;42:1747-1753对照临床研究随机、双盲、安慰剂对照试验52冠状动脉疾病：西乐葆和内皮细胞功能

1项随机、双盲、安慰剂对照研究：入选病例：14例男性严重的冠心病病人，年龄：46-70岁血管照影符合冠状动脉疾病：血管狭窄〉75%治疗药物：西乐葆组200mgbid；安慰剂组都伴有常规心血管药物治疗：aspirin\statinsChenevardR,etal.Circulation,2003；107：405-409冠状动脉疾病：西乐葆和内皮细胞功能

1项随机、双盲、安慰剂53西乐葆改善冠状动脉疾病的内皮细胞功能西乐葆改善冠状动脉疾病的内皮细胞功能54西乐葆减轻冠状动脉疾病的慢性炎症和氧化应激西乐葆减轻冠状动脉疾病的慢性炎症和氧化应激55各种NSAIDs对肾脏和心血管的安全性可能不同已观察到不同NSAIDs对心血管和肾脏安全性的差异在非特异性NSAIDs之间1在非特异性NSAIDs和COX-2特异性抑制剂之间2在COX-2特异性抑制剂之间3PopeJEetal.ArchInternMed.1993;153:477-484.RayWAetal.Lancet.2002;360:1071-1073.WheltonAetal.AmJTher.2001;8:85-95.各种NSAIDs对肾脏和心血管的安全性可能不同已观察到不同N56罗非昔布试验中高血压的发生率**研究者报道.FDA批准总结基础.FoodandDrugAdministrationArthritisAdvisoryCommitteeMeeting.February8,2001.Gaithersburg,Md.NDA21-042/21-052.III期骨关节炎研究(NDA)VIGOR胃肠道终点研究发生率(%)罗非昔布25mg/d(n=1614)罗非昔布50mg/d(n=476)布洛芬2400mg/d(n=847)萘普生1000mg/d(n=4029)罗非昔布50mg/d(n=4047)罗非昔布12.5mg/d(n=1215)双氯芬酸150mg/d(n=498)2.84.08.23.01.68.55.0024681012罗非昔布试验中高血压的发生率**研究者报道.III期骨关节57StudyDesign6周老年高血压/骨关节炎试验:

塞来昔布vs罗非昔布1,2高血压骨关节炎患者

(NSAID导入)罗非昔布25mgQD塞来昔布200mgQD

基线

第1周

第2周

第6周

血压 X X X X

水肿 X X X X

安全性 X X X X1. WheltonAetal.AmJTher.2001;8:85-95.2. WheltonAetal.AmJCardiol.2002;90:959-963.StudyDesign6周老年高血压/骨关节炎试验:

塞来58试验1中,塞来昔布组基线平均SBP为138mmHg，

罗非昔布组为137mmHg.

试验2中,塞来昔布和罗非昔布组基线平均SBP均为136mmHg.SBP=收缩压.

*P£.01在所有时点与塞来昔布比较(Fisher’s精确检验).†P<.001在所有时点与塞来昔布比较.1. AdaptedfromWheltonAetal.AmJTher.2001;8:85-95.2. WheltonAetal.AmJCardiol.2002;90:959-963.

6周高血压/骨关节炎试验:塞来昔布vs罗非昔布SBP相对于基线变化的平均值(mmHg)平均收缩压变化值(mmHg)Whelton1Whelton2-101234123456周***-101234123456周†塞来昔布

200mgQD(n=411)罗非昔布

25mgQD(n=399)塞来昔布

200mgQD(n=549)罗非昔布

25mgQD(n=542)††试验1中,塞来昔布组基线平均SBP为138mmH59DM=糖尿病.*ACE-抑制剂治疗者.†P=.005.SowersJRetal.Presentedat:52ndAnnualScientificSessionoftheAmericanCollegeofCardiology;March2003;Chicago,IL.Abstract.共病率评估研究

(“CRESCENT”)中塞来昔布和罗非昔布的有效性和安全性

组间平均24-h收缩压差异(mmHg)Mean24-HourSBPinHypertensivePatients*WithOAandType2DMatWeek63.9†0.1-5-4-3-2-1012345塞来昔布vs罗非昔布塞来昔布vs萘普生罗非昔布vs萘普生-3.8†塞来昔布200mgQD(n=136)罗非昔布25mgQD(n=138)萘普生500mgBID(n=130)DM=糖尿病.共病率评估研究(“CRESCENT”)中塞来60

时间（天）血栓栓塞性严重不良反应发生率(%)0408012016020024028032036000.51.01.52.02.5西乐葆400mgBID(n=3105)NSAIDs(n=3124)西乐葆vsNSAIDs，Log-RankP=0.899时间（天）0408012016020024028032036000.51.01.52.02.5万络vs萘普生，P<0.05

万络50mg

(n=4047)萘普生500mgBID(n=4029)相对风险=2.37罗非昔布vs萘普生CLASSVIGORFDAArthritisAdvisoryCommitteeMeetings,February7&8,2001;Gaithersburg,MD.非阿司匹林使用者中的严重血栓栓塞性

心血管不良反应

时间（天）血栓61COX-2特异性抑制剂

和急性心梗DanielH.Solomon,MD,MPH,SebastianSchneeweiss,MD,ScD,

RobertJ.Glynn,ScD,PhD,YukaKiyota,MD,MPH,

HelenMogun,MSc,RaisaLevin,MSc,CarolynCannuscio,ScD,

JerryAvorn,MD

DivisionofPharmacoepidemiology

DivisionofRheumatology,ImmunologyandAllergy

BrighamandWomen’sHospital

HarvardMedicalSchoolMerckResearchLaboratories(Dr.Cannuscio)COX-2特异性抑制剂

和急性心梗DanielH.So62

正在使用COX-2特异性抑制剂患者的急性心梗风险设计对医疗保险制度受益者的配对病例对照研究患者人群54,475例年龄>65岁，接受塞来昔布、罗非昔布、非特异性NSAIDs治疗者或未接受NSAID治疗者终点因急性心梗住院Solomon等的研究设计SolomonD,etal.Circulation.2004;109:2068-2073

正在使用COX-2特异性抑制剂患者的急性心梗风险设计Sol63研究设计病例对照对年龄、性别、和指定日期4:1配对病例=10,895对照=43,580指定日期病例=因急性心梗住院对照=随机就诊日期基线病例评估19981999-2000研究期限研究设计病例对照基线病例评估19981999-2000研究期640.000.501.001.50塞来昔布罗非昔布1.24

(1.05–1.46)校正比值比(AOR)

年龄≥65岁的昔布类药物使用者的心梗风险

所有剂量SolomonDHetal.ArthritisRheum.2003;48:S697.Abstract1823.竖线表示95％可信区间对照AOR=1.00.000.501.001.50塞来昔布罗非昔布1.24

65年龄≥65岁的昔布类药物使用和非使用者的心梗风险

剂量特异性比较0.00.51.01.52.02.53.01.70

(1.072.71)比值比(OR)1.21

(1.011.44)1.58

(1.042.40)1.11

(0.961.28)与塞来昔布

200mg比较与塞来昔布

>200mg比较罗非昔布>25mg罗非昔布25mgSolomonDHetal.ArthritisRheum.2003;48:S697.Abstract1823.竖线表示95%可信区间.对照人群

非使用者对照人群:

塞来昔布使用者年龄≥65岁的昔布类药物使用和非使用者的心梗风险

剂量特异66FDA发起的

KaiserPermanente研究目的观察NSAID或昔布类药物使用者急性心梗和心源性猝死的风险是否增加比较昔布类药物：塞来昔布和罗非昔布使用者的急性心梗和心源性猝死的风险研究人群KaiserPermanente(KP)的加利福尼亚会员，N=600万所有患者年龄为18-84岁，自1999.1.1至2001.12.31采用昔布类药物或NSAIDs治疗(N~140万)方法在NSAID暴露人群采用巢式病例对照研究病例:在研究期间所有研究对象发生急性心梗或心源性猝死n=8,199急性心脏事件(6,675例急性心梗;1,524例心源性猝死)对照:对发生事件时间、年龄、性别和健康计划区域进行4:1风险设定配对终点因急性心梗住院(根据计算机资料)或院外心源性猝死(根据死亡证明资料).暴露:利害比较:正在暴露v.远期暴露正在=NSAID使用与指定日期重叠近期=NSAID使用在指定日期前1-60天终止远期=NSAID使用在指定日期前的60天前已终止GrahamDJetal.PresentedatISPE.2004.FDA发起的

KaiserPermanente研究目的67FDA发起的

KaiserP