内科学药物性肝病

药物性肝病药物性肝病(druginducedliverinjury，DILI)指使用一种或多种药物1~10/102%~5%，老年肝病患20%。【病因和发病机制】引起药物性肝病的药物包括抗菌药物、解热镇痛药、抗结核药等。由药物直接毒性作用所致的药物性肝损伤与药物剂量呈正相关，具有可预测性。大多数药物性肝损伤不可预测，其发生机制与代谢特异体质和免疫特异体质有关。药物性肝病的发病机制尚不完全清楚，主要与药物代谢异常、线粒体损伤、免疫损伤及遗传因素等有关。（一）代谢异常P450(CYP450)谢的影响有双重性，既解毒，又可增加药物毒性。其机制包括：①各种原因致CYP450（等）共价结合，对细胞膜和其他细胞组分产生毒性作用，如异烟肼经乙酰化后，分解成异烟酸和乙酰肼，后者与胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死；③CYP450DNA（二）线粒体损伤药物或其代谢产物通过损伤线粒体导致肝细胞坏死和凋亡的机制如下：①ATP酯堆积，ATP（活性氧、活性氮及其他活性产物）DNA（三）免疫损伤某些药物在肝酶作用下转化为毒性产物导致肝细胞坏死，并激活肝内天然免疫细胞，释放大量的炎性介质，引起的肝脏损伤。药物还可通过获得性免疫反应引起肝组织损伤，其有以下特点：①不可预测性；②仅发生在某些特定人群（特异体质）或有家族聚集现象；③与用药剂量和疗程无关；④在实验动物模型上常无法复制；⑤具有免疫异常的相关特征；⑥可伴有肝外组织器官损伤的表现。（四）遗传因素CYP450IL-10、IL-14的遗传多态性也与药物性肝病的发生有一定关联。【临床分型】药物性肝病可分为急性和慢性两类，临床上以急性药物性肝病最为常见，而慢性药物性肝病容易被忽略，病情更严重。（一）急性药物性肝病病程<3个月，据其病理损伤及临床特征可分为以下三种类型。肝细胞损伤型临床表现类似病毒性肝炎，血清ALTALT2ALT/碱性磷酸酶(ALP)≥5；常于1~2胆汁淤积型主要表现为黄疸和瘙痒，ALPALTALP>2ALT/ALP≤2；组织学特征为毛细胆管型胆汁淤积。混合型临床和病理兼有肝细胞损伤和淤胆的表现，ALTALP>2ALT/ALP2~5。（二）慢性药物性肝病病程>3化、胆汁淤积、硬化性胆管炎、肉芽肿性病变和肿瘤等。【实验室及辅助检查】（一）实验室检查ALTASTALT；80%AST在于线粒体，其升高反映肝细胞受损更为严重。胆红素药物致肝细胞或胆管受损可引起胆红素升高。ALPALP十分敏感。γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)γGT（二）影像学检查超声检查对肝硬化、肝占位性病变、脂肪肝和肝血管病变具有一定诊断价值。CT对于肝硬化、肝占位性病变的诊断价值优于超声检查。（三）肝组织活检在药物性肝病的诊断中，肝组织活检主要用于排除其他肝胆疾病所造成的肝损伤。【诊断和鉴别诊断】（一）诊断主要根据用药史、停用药物后的恢复情况、再用药时的反应、实验室有肝细胞损伤及胆汁淤积的证据。RUCAM（协助诊断。（二）鉴别诊断性肝病、代谢性／遗传性疾病（Wilsonα-抗胰蛋白酶缺乏症1等）等相鉴别。【治疗】治疗原则首先是停用和防止再使用导致肝损伤的相关药物，早期清除和排泄体内药物，并尽可能避免使用药理作用或化学结构相同或相似的药物；其次是对已存在肝损伤或肝衰竭患者进行对症支持治疗。还原型谷胱甘肽(GSH)为体内主要的抗氧化剂，具有清除自由基、抑制胞膜脂质过氧化作用，可减轻肝损伤。甘草类药物除具有抗脂质过氧化作用外，还能降低血清转氨酶水平。多烯磷脂酰胆碱可与膜结合，起到修复、稳定、保护生物膜的作用。S-腺苷蛋氨酸通过转硫基作用，促进谷胱甘肽和半胱氨酸的生成，从而对抗自由基所造成的肝损伤；其在体内合成的牛磺酸与胆酸结合后可增加胆酸的可溶性，对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。熊去氧胆酸(UDCA)为内源性亲水性胆汁酸，可改善肝细胞和胆管细胞的分泌，并有免疫调节作用。对肝衰竭的重症患者治疗包括：对症支持治疗、清除毒性药物（人工肝治疗）、防治并发症及必要时进行肝移植。【预后】多数患者及时停药后预后良好，肝损伤严重者预后较差。据报道，不同类12.77.82.4%。表4-14-1RUCAM评分系统注：最后判断：>8：极有可能；6~8：很可能有关；3~5：可能有关；1~2：