中枢系统胶质瘤课件

中枢神经系统胶质瘤新津县人民医院肿瘤科

1.新津县人民医院肿瘤科1.

概述2.2.胶质瘤流行现状胶质瘤——最常见的原发性颅内肿瘤；近30年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2%，在老年人种尤为明显；根据CBTRUS统计，恶性胶质瘤约占原发性恶性脑肿瘤的70%，年发病率约为5/100,000，每年新发病例超过14,000例，65岁以上人群中发病率明显增高。3.胶质瘤流行现状胶质瘤——最常见的原发性颅内肿瘤；3.胶质瘤发病机制尚不明了已确定的两个危险因素暴露于高剂量电离辐射与罕见综合症相关的高外显率基因遗传突变恶性胶质瘤发病机制研究的热点等位基因的杂合性缺失及基因的遗传性变异DNA错配修复细胞信号通路紊乱（如EGFR及PDGF通路）PI3K/Akt/PTEN、Ras和P53/RB1通路基因突变肿瘤干细胞等

4.胶质瘤发病机制尚不明了4.采用以手术切除为主，结合放疗、化疗等疗法的综合疗法

手术治疗：缓解临床症状，延长生存期，获得足够标本以明确病理学诊断和分子水平研究；主张安全、最大范围地切除肿瘤。放疗：杀灭或抑制残余的瘤细胞，延长生存期；分割外放射治疗已成为恶性胶质瘤的标准疗法；优化局部放疗方案是治疗的焦点。

化疗：采用单药化疗或多种化疗药物联合应用的方案；治疗焦点是预知恶性胶质瘤对化疗药的反应性、降低化疗抗性。胶质瘤治疗5.采用以手术切除为主，结合放疗、化疗等疗法的综合疗法胶质瘤治尽管神经影像学及胶质瘤的治疗均取得了一定进展，但胶质瘤的预后远不能使人满意；GBM预后差的主要原因：高复发率及化疗抗性；明确的预后相关因素：肿瘤的组织病理学特点、患者年龄和一般身体状况等。胶质瘤患者预后6.尽管神经影像学及胶质瘤的治疗均取得了一定进展，但胶质瘤的预后

诊断7.7.

临床诊断8.8.临床表现是胶质瘤诊断的基础；临床表现多取决于肿瘤生长部位：低级别胶质瘤（LGG，WHOI-II级），尤其少突胶质细胞瘤，常见的首发症状为癫痫；高级别胶质瘤（HGG，WHOIII-IV级）主要表现为颅高压症状与局灶性神经症状，病程晚期可出现明显意识障碍；幕下肿瘤可出现小脑性共济失调；肿瘤沿蛛网膜下腔播散至脊髓种植时表现为截瘫伴大小便功能异常。临床诊断9.临床诊断9.

影像诊断10.10.

影像学表现是胶质瘤诊断和鉴别的主要依据；影像学诊断1.头颅磁共振（MRI）平扫与增强：

影像诊断、明确侵袭范围、指导手术切除、勾画放疗靶区与疗效随访的“金标准”；LGG主要采用T2WI或水抑制T2WI（FLAIR）影像；HGG主要采用T1WI增强影像。

11.影像学表现是胶质瘤诊断和鉴别的主要依据；影像学诊影像学诊断2.头颅计算机断层扫描（CT）：

适用于不能采用MRI的病例（例如，顺磁性金属植入物），或者不具备MRI设备的单位；平扫和增强CT扫描。3.磁共振波谱图（MRS）：

用于鉴别诊断胶质瘤与脓肿、炎症或其他非肿瘤性病变；

用于鉴别诊断残留或复发胶质瘤与治疗相关性坏死以及脑深部肿瘤穿刺活检的靶点规划；用于鉴别诊断胶质瘤治疗后真性进展与假性进展。12.影像学诊断12.影像学诊断4.磁共振灌注成像（PWI）：测量肿瘤及脑组织血流状况及血脑屏障破坏程度；用于胶质瘤分级与残留或复发胶质瘤与治疗相关性坏死的鉴别诊断以及脑深部肿瘤穿刺活检的靶点规划。尝试用于鉴别诊断真性进展和假性进展，但现有证据尚不充分。5.磁共振弥散加权成像（DWI）：

用于鉴别诊断及评估肿瘤的侵袭状况。13.影像学诊断13.影像学诊断6.正电子发射断层显像（PET或PET-CT）

：评估肿瘤以及脑组织代谢活性。用于胶质瘤与炎症，残留或复发胶质瘤与治疗相关性坏死的鉴别诊断。

7.功能磁共振成像（fMRI）：

脑皮质功能成像；用于运动区胶质瘤的个体化手术计划与导航；用于语言区胶质瘤的手术规划。14.影像学诊断14.影像学诊断8.磁共振弥散张量成像（DTI）

：肿瘤周围的白质纤维束成像；用于运动区和视觉皮质区胶质瘤的手术计划与导航；与fMRI结合，确定弓状束，用于语言区胶质瘤的手术规划。

胶质瘤诊断主要依据患者临床症状、神经系统体征及神经影像学表现。15.影像学诊断15.

病理诊断16.16.胶质瘤病理及分级病理类型

星形细胞起源肿瘤少突胶质细胞起源的肿瘤室管膜细胞起源的肿瘤星形细胞-少突胶质细胞混合性起源的肿瘤17.胶质瘤病理及分级病理类型17.第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》

对胶质瘤的分类和分级

神经上皮组织起源的肿瘤肿瘤名称WHO分级ICD-O分级1星形细胞来源的肿瘤毛细胞型星形细胞瘤I9421/1毛细胞黏液型星形细胞瘤II9425/3*室管膜下巨细胞星形细胞瘤I9384/1多形性黄色星形细胞瘤II9424/3弥漫性星形细胞瘤（纤维型、肥胖型、原浆型）II9400/3间变性星形细胞瘤III9401/3胶质母细胞瘤IV9440/3巨细胞型胶质母细胞瘤IV9441/3胶质肉瘤IV9442/3大脑胶质瘤病III9381/3少突胶质细胞来源的肿瘤少突胶质细胞瘤II9450/3间变性少突胶质细胞瘤III9451/3少突星形细胞来源的肿瘤少突星形细胞瘤II9382/3间变性少突星形细胞瘤III9382/318.第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》

对胶质瘤的分类和分级室管膜上皮来源的肿瘤室管膜下瘤I9383/1黏液乳突型室管膜瘤I9394/1室管膜瘤（细胞型、乳突型、透明细胞型、伸展细胞型）II9391/3间变性室管膜瘤III9392/3其他神经上皮性肿瘤星形母细胞瘤9430/3第三脑室脊索样胶质瘤II9444/1血管中心性胶质瘤I9431/1*神经元及混合性神经元－胶质肿瘤小脑发育不良性节细胞瘤I9493/0婴幼儿促纤维增生性星形细胞瘤/节细胞胶质瘤I9412/1胚胎发育不良性神经上皮瘤I9413/0节细胞瘤I9492/0节细胞胶质瘤I9505/1间变性节细胞胶质瘤III9505/3中枢神经细胞瘤II9506/1第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》

对胶质瘤的分类和分级

19.室管膜上皮来源的肿瘤室管膜下瘤I9383/1黏液乳突型室管膜脑室外神经细胞瘤II9506/1*小脑脂肪神经细胞瘤II9506/1*乳突型胶质神经元肿瘤I9509/1*菊形团形成的胶质神经元肿瘤I9509/1*副神经节瘤I8680/1胚胎性肿瘤髓母细胞瘤IV9470/3促纤维增生/结节型髓母细胞瘤IV9471/3广泛结节形成的髓母细胞瘤IV9471/3*间变性髓母细胞瘤IV9474/3*大细胞型髓母细胞瘤IV9474/3中枢神经系统（CNS）原始神经外胚叶肿瘤IV9473/3CNS神经母细胞瘤IV9500/3CNS节细胞神经母细胞瘤IV9490/3髓上皮瘤IV9501/3室管膜母细胞瘤IV9392/3非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤IV9508/3第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》

对胶质瘤的分类和分级

20.脑室外神经细胞瘤II9506/1*小脑脂肪神经细胞瘤II95胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：表达于向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤以及60%～70%的少突胶质细胞瘤（I级证据）；异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）：80%以上的低级别胶质瘤（如星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和混合性少突星形细胞瘤以及继发性胶质母细胞瘤）存在IDH1基因第132位点杂合突变；检测IDH1基因突变的表达产物mIDH1R132H的特异性抗体已经商品化，可对胶质瘤进行免疫组化法标记和鉴别诊断（I级证据）；

Ki-67：Ki-67增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润或转移及预后有密切关系，是判断肿瘤预后的重要参考指标之一（I级证据）；染色体1p/19q杂合性缺失（1p/19qLOH）：是少突胶质细胞瘤的分子遗传学特征（I级证据）。胶质瘤的分子生物学标记21.胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：表达于向星形胶质细胞分化特征的少突胶质细胞特异性核转录因子（Olig2）：无特异性，主要表达于少突胶质细胞核，采用免疫组织化学技术与其他抗体联合使用，有助于鉴别少突胶质细胞瘤及星形细胞来源的胶质瘤；上皮膜抗原（EMA）：广泛分布于正常上皮细胞膜及上皮或间皮来源的肿瘤，如室管膜肿瘤；p53蛋白：在星形细胞起源的胶质瘤或继发性胶质母细胞瘤中，TP53基因突变率达65%以上（II级证据）；表皮生长因子受体vIII（EGFRvIII）：由于EGFRvIII仅表达于肿瘤组织，故采用特异性EGFRvIII单抗检测高级别胶质瘤，作为靶向治疗的突破口，已应用于临床（III级证据）。胶质瘤的分子生物学标记22.少突胶质细胞特异性核转录因子（Olig2）：无特异性，主要表O6－甲基鸟嘌呤－DNA－甲基转移酶（MGMT）：胶质母细胞瘤检测MGMT。可预测患者预后。神经元特异核蛋白（NeuN）：与趋于成熟的神经元细胞核的抗原结合，可与多种CNS神经细胞反应。采用免疫组织化学技术，抗原性主要定位于神经细胞的细胞核，特异性强，有助于判断肿瘤中的神经元成份，主要用于胶质神经元肿瘤及神经细胞瘤的诊断及鉴别诊断。

KIAA1549-BRAF融合基因：毛细胞型星形细胞瘤的该基因检出率约为60%～80%，是该瘤特征性的分子生物学改变。胶质瘤的分子生物学标记23.胶质瘤的分子生物学标记23.

胶质瘤分级的基本原则：瘤细胞密度瘤细胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分瘤细胞核的高度异形性或非典型性，出现多核和巨核具有高度的核分裂活性血管内皮细胞增生（出现肾小球样血管增生）坏死（假栅状坏死）增殖指数升高胶质瘤分级24.胶质瘤分级的基本原则：胶质瘤分级24.以星形细胞起源的胶质瘤为例：WHOII级：偶见细胞核的非典型性，一般不出现核分裂相，MIB-1增殖指数<5%。WHOIII级：细胞密度增高，具有明显的细胞核异形性和分裂相，MIB-1增殖指数5%~10%。WHOIV级：具备以上6项，MIB-1增殖指数>10%。

胶质瘤分级25.以星形细胞起源的胶质瘤为例：胶质瘤分级25.WHOⅠ~Ⅳ级WHO1997年的病理分级标准为①Ⅰ级：纤维型星形细胞瘤，好发年龄为8～13岁；②Ⅱ级：低度恶性星形细胞瘤（LGA），占所有神经胶质瘤的25%，好发年龄为30～40岁；③Ⅲ级：退变型星形细胞瘤（AA），易转化为Ⅳ级；④Ⅳ级：多形性胶质母细胞瘤（GBM），好发年龄为45～60岁。恶性星形细胞瘤（MA）主要包括AA及GBM，占所有胶质瘤的77.5%。其中GBM占50%～80%。26.WHOⅠ~Ⅳ级26.

治疗原则27.27.

手术为主28.28.手术原则

无论LGG（WHOI~II级）或HGG（WHOIII~IV级），手术切除是首选治疗方案；最大范围安全切除肿瘤，即：即在最大程度保存正常神经功能的前提下，最大范围手术切除肿瘤病灶，取得最精确而全面的病理诊断标本；不能安全地实施全切除肿瘤者，可酌情大部或部分切除肿瘤。脑深部胶质瘤可行立体定向（或导航下）穿刺活检术，以明确肿瘤的病理诊断。29.手术原则脑深部胶质瘤可行立体定向（或导航下）穿刺活检手术原则

术中快速病理诊断，提供多点多量的组织样本为术后作全面的病理诊断，包括IDH1、免疫组化、MGMT基因启动子甲基化状态和染色体1p/19q分析等。术后24~72h内复查头颅MRI（LGG者平扫；HGG者增强），用以定量评估肿瘤切除范围，并作为后续治疗的基准。30.手术原则30.手术原则

对于不具备复查MRI条件的单位，推荐术后早期（＜72h）复查头颅CT。手术辅助技术：包括导航、功能导航、术中MRI、术中神经电生理监测、术中超声、术中荧光造影和唤醒开颅技术等。31.手术原则31.

放疗及化疗32.32.

放疗33.33.术后放疗对生存有益术后放疗可延长恶性胶质瘤患者的生存时间研究生存时间（月）34.术后放疗对生存有益术后放疗可延长恶性胶质瘤患者的生存时间研究低级别胶质瘤的放疗原则

手术全切除后，低危因素者可暂时不作放疗，定期随访，一旦肿瘤进展再选用放疗、化疗或再次手术。不能全切者，或虽全切除但属高危因素者（年龄≥40岁、星形细胞瘤、瘤体直径≥6cm、肿瘤跨中线、神经功能缺失）需放疗，临床靶体积（CTV）为术前及术后MRIFLAIR/T2WI的异常信号区域（GTV）和（或）术腔边缘外扩1~2cm。35.低级别胶质瘤的放疗原则35.低级别胶质瘤的放疗原则

使用三维适形放射治疗（3D-CRT）或调强放射治疗（IMRT）技术；标准剂量为45~54Gy，常规分割（1.8~2.0Gy/次）的X线外照射；术后早期开始放疗。

SRS（X-刀，r-刀）。

不推荐36.低级别胶质瘤的放疗原则不推荐36.高级别胶质瘤的放疗原则——方式和方法常规分割（1.8~2.0Gy/次，5次/w，总剂量60Gy/30~33次）6~10MV的X线外照射

。术后尽早开始放疗；

对于老年或一般状态欠佳者，采用快速低分割方案（总剂量40~50Gy，3~4周完成）

SRS（X-刀，r-刀）作为术后首选治疗方式。

不推荐37.高级别胶质瘤的放疗原则——方式和方法SR高级别胶质瘤的放疗原则——靶区的确定CTV1：术前及术后MRIT1WI增强区域+FLAIR/T2WI的异常信号区域+外放2cm；还应注意包括可能含有肿瘤的解剖扩展区域（例如，相关白质纤维束）；缩野推量时的CTV2：T1W增强区域+外放2cm。采用3D-CRT或IMRT技术；肿瘤局部放疗。38.高级别胶质瘤的放疗原则——靶区的确定38.高级别胶质瘤的放疗原则采用TMZ同步放/化疗联合辅助化疗方案。假性进展放疗后出现的亚急性放射反应，影像学特征酷似真性肿瘤进展，但临床症状轻微，且具自限性；放疗基础上联合化疗、较高的放疗剂量均可促进假性进展的发生；假性进展的出现提示放化疗敏感，应继续辅助化疗。难以与肿瘤复发相鉴别，需定期随访头颅MRI，动态观察临床表现。39.高级别胶质瘤的放疗原则假性进展放疗后出现的亚急性放射反应，髓母细胞瘤的放疗原则全脑全脊髓照射（CS）+后颅凹加量照射（PF）照射分割剂量1.8Gy/次。CS30~36Gy，PF加量至54~60Gy。

方式和方法靶区的确定CS：全脑照射野+全脊髓照射野；PF：GTV=瘤床术腔+残留病灶，CTV=GTV+1cm，计划靶体积（PTV）=CTV+0.5cm，覆盖整个后颅窝。蛛网膜下腔转移者放疗时每周同步VCR(1.2mg/m2)化疗放化疗联合辅助化疗：甲基苄肼+VCR（长春新碱）40.髓母细胞瘤的放疗原则方式和方法靶区的确定蛛网膜下腔转移者放疗室管膜瘤的放疗原则

室管膜瘤（WHOII级）手术全切除者，可以暂时不作放疗，定期随访，一旦进展，则选用放疗、化疗或再次手术。

局部总剂量为54~59.4Gy。全脑全脊髓照射时，总剂量为30~36Gy，随后对局部脊髓病变照射到45Gy。方式和方法室管膜瘤部分切除和间变室管膜瘤（WHOIII级），术后需放疗。靶区的确定CTV为GTV加上1~2cm的间距；GTV为术前肿瘤侵犯的解剖区域加上术后MRI信号异常区域。41.室管膜瘤的放疗原则局部总剂量为54~59.4Gy。全脑

化疗42.42.替莫唑胺——恶性胶质瘤化疗的一线药物二代烷化剂，口服后自动分解，通过DNA甲基化诱导肿瘤细胞调亡；口服方便，生物利用度接近100%；透过血脑屏障较好，脑脊液的药物浓度几乎是血浆浓度的30%；无蓄积性毒性；耐受性良好，不良反应可预测。化疗药物概况43.替莫唑胺——恶性胶质瘤化疗的一线药物二代烷化剂，口服后自动分代表药物：洛莫司汀、卡莫司汀及尼莫司汀；具高脂溶性和良好的中枢神经系统穿透力；使肿瘤细胞DNA在多位点烷基化，导致DNA交联并发生单链或双链断裂以及谷胱苷肽耗竭，最终抑制DNA修复及抑制RNA合成；主要毒副作用为骨髓抑制；这种毒性是延迟的和蓄积性的，且有不可逆的肺毒性（肺纤维化）。化疗药物概况亚硝脲类44.代表药物：洛莫司汀、卡莫司汀及尼莫司汀；化疗药物概况亚硝脲类丙卡巴肼

口服烷化剂，在肝酶的代谢下生成中间体再生成活性产物氧化偶氮甲基化合物，后者使DNA甲基化从而抑制细胞分裂；可用于单药化疗，但多为联合化疗PCV的组成部分；主要毒副作用为骨髓抑制、恶心、疲乏和皮疹。化疗药物概况45.丙卡巴肼口服烷化剂，在肝酶的代谢下生成中间体再生成活性产物天然类抗肿瘤药物——长春碱类药物

主要源于长春花植物（夹竹桃科），其代表药物有长春新碱（VCR）和长春碱（VLB）；属细胞周期特异性化疗药物，主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和诱导细胞分裂中期停顿；常用于联合化疗，PVC化疗方案的化疗药物之一；具有一定的外周神经毒性。化疗药物概况46.天然类抗肿瘤药物——长春碱类药物主要源于长春花植物（夹竹天然类抗肿瘤药物——鬼臼毒类药物代表药物为替尼泊苷和依托泊苷；作用机理是通过干扰DNA拓扑异构酶II使得DNA单链和双链断裂，诱导肿瘤细胞停滞在G2期，另外该药还与微管蛋白结合阻止微管形成；多作为联合化疗的一部分；主要毒副作用为消化道和血液毒性。化疗药物概况47.天然类抗肿瘤药物——鬼臼毒类药物代表药物为替尼泊苷和依托泊苷铂类抗肿瘤药物代表药物为顺铂及卡铂；属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性；有较强的广谱抗癌作用，为治疗多种实体瘤的一线用药及二线用药（如针对复发胶质瘤）；主要毒副作用为肾毒性、神经损伤和胃肠道反应。化疗药物概况48.铂类抗肿瘤药物代表药物为顺铂及卡铂；化疗药物概况48.以VEGF为靶标的分子靶向药物——贝伐珠单抗不推荐用于新发胶质瘤一线治疗。（在新发胶质瘤虽然对无进展生存期PFS有改善，但总生存时间OS没有延长2015指南）。在复发胶母细胞瘤治疗以及复发性间变性胶质瘤治疗中，已被美国FDA批准，并被NCCN指南推荐。化疗药物概况49.以VEGF为靶标的分子靶向药物——贝伐珠单抗不推荐用于新发新诊断恶性胶质瘤的化疗50.新诊断恶性胶质瘤的化疗50.化疗前在保留脑功能的前提下，尽量减轻肿瘤负荷；术后尽早开始化疗，并可与放疗同步进行化疗；联合化疗；剂量密度原则（充分化疗原则）；合理的化疗疗程，并注意保护患者的免疫力；根据病理诊断和分子标记物检查结果，指导药物选择；注意化疗药物与抗癫痫药物之间的相互影响；对于癫痫患者，应对其抗肿瘤药物的剂量进行调整。化疗的基本原则51.化疗前在保留脑功能的前提下，尽量减轻肿瘤负荷；化疗的基本原新诊断GBM

替莫唑胺（TMZ）同步放疗联合TMZ辅助化疗放疗同步口服TMZ75mg/m2，共42天。放疗结束后4周，辅助TMZ治疗，起始剂量150mg/m2，连续5天，28天为1个疗程。若耐受良好，第二疗程TMZ可增量至200mg/m2。

辅助TMZ化疗6个疗程。根据中国实际国情，可使用ACNU（或其它烷化类药物BCNU、CCNU）联合VM26方案：ACNU（或其它烷化类药物BCNU、CCNU）90mg/m2，D1，VM-2660mg/m2，D1-3，4~6周1周期，4~6个疗程。主要推荐52.主要推荐52.新诊断的间变性胶质瘤放疗联合TMZ（同GBM）或应用亚硝脲类化疗药物；PCV方案（洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱）；亚硝脲类化疗方案，如ACNU方案。有条件的单位尽快开展MGMT启动子的甲基化PCR检查-对于间变性少突胶质细胞瘤和间变性少突-星形细胞瘤，伴染色体1p19q联合缺失的病人不但对化疗敏感，而且生存期也明显延长。主要推荐53.主要推荐53.

低级别胶质瘤的化疗54.低级别胶质瘤的化疗54.主要推荐对于全切者：无高危因素的可以观察；有高危因素的建议放疗或化疗。对于残留者：放疗或化疗。

有条件的单位对低级别胶质瘤的患者进行1p19q缺失的检测，若联合缺失者可以先化疗；

TMZ作为低级别胶质瘤辅助治疗的首选化疗药物。55.主要推荐对于全切者：55.儿童胶质瘤的化疗56.儿童胶质瘤的化疗56.PCV（长春新碱、CCNU和泼尼松龙）为儿童高级别胶质瘤的化疗方案（II级证据）；尚没有证据支持TMZ单药可提高儿童高级别胶质瘤和脑干胶质瘤的总体疗效。TMZ+沙利度胺方案对脑干胶质瘤安全且有效（IV级证据）。儿童高级别胶质瘤和脑干胶质瘤的化疗57.PCV（长春新碱、CCNU和泼尼松龙）为儿童高级别胶质瘤的化术后进行化疗，尤其是对不能接受放疗的婴幼儿患者；长春新碱+卡铂对术后进展者有良好疗效（IV级证据）；6-硫鸟嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱（TPCV方案）对术后残留（未行放疗）的控制发挥作用（II级证据）；低剂量顺铂+依托泊苷可作为有效治疗方案（IV级证据）；TMZ有效，尤其是对于已放化疗过的患者（III级证据）。

儿童低级别胶质瘤的化疗58.术后进行化疗，尤其是对不能接受放疗的婴幼儿患者；儿童低级别胶髓母细胞瘤的化疗（2015指南删除，不属于胶质瘤）

59.髓母细胞瘤的化疗59.定义：1．年龄>3岁；2．术后肿瘤残留<1.5cm3，肿瘤局限在后颅凹而无远处转移；3.蛛网膜下腔无播散，无中枢外血源性转移（M0）及蛛网膜下腔转移者。术后进行化疗，但不能替代放疗；常用化疗药物：洛莫司汀、长春新碱、丙卡巴肼、顺铂、卡铂和VP16；化疗方案：放疗后4~6周给予6个疗程标准化疗；全身系统性大剂量化疗可有效提高生存率，特别是与放疗结合治疗时，能明显降低肿瘤复发率，改善患者预后。放疗前后进行夹心法化疗。一般风险组儿童髓母细胞瘤不推荐60.定义：1．年龄>3岁；2．术后肿瘤残留<1.5cm3，肿定义：年龄≤3岁、术后肿瘤残留≥1.5cm3、有肿瘤远处播散和转移的证据（M1-4）的患者。所有有转移的髓母细胞瘤均归为高风险组。化疗疗效尚不理想，没有证据支持夹心法化疗能提高总体疗效；泼尼松+CCNU+长春新碱，卡铂/VP16等化疗方案可用于高风险髓母细胞瘤患儿。

高风险组儿童髓母细胞瘤61.定义：年龄≤3岁、术后肿瘤残留≥1.5cm3、有肿瘤远处播成人和婴幼儿髓母细胞瘤成人髓母细胞瘤术后进行化疗，夹心法化疗能够提高总体治疗效果。<3岁婴幼儿髓母细胞瘤术后单独给予化疗，大剂量冲击化疗可延缓或避免婴幼儿术后放疗；对于手术全切且无转移的婴幼儿患者，单纯大剂量化疗可替代放疗并获得满意疗效。62.成人和婴幼儿髓母细胞瘤成人髓母细胞瘤术后进行化疗，夹心法化疗室管膜瘤的化疗63.室管膜瘤的化疗63.主要推荐治疗原则为手术切除+放射治疗对于无中枢神经播散的室管膜瘤，术后只针对瘤床行局部放疗；对于经MRI或CSF证实有脊髓转移的患者，应行全脑全脊髓放疗；全脑全脊髓放疗+PCV联合化疗（洛莫司汀+长春新碱+泼尼松龙）较单独全脑全脊髓放疗并未获得生存获益（II级证据）对于初发的恶性间变性室管膜瘤，化疗，而在复发时可考虑化疗；化疗在成人初发室管膜瘤辅助治疗中的作用报道不一，缺乏临床RCT研究的明确结论。不推荐64.主要推荐治疗原则为手术切除+放射治疗不推荐64.

复发治疗65.65.化疗失败者，可改变化疗方案和（或）选用分子靶向治疗。尽可能维持复发患者的身心健康，保持生活质量。复发患者的再治疗原则

复发性胶质瘤依据患者的实际情况可再手术切除；不适合再手术的患者，若间隔时间较长，可酌情再接受放疗和（或）化疗；66.复发患者的再治疗原则复发性胶质瘤依据患者的实际情况可再手术

谢谢67.67.

中枢神经系统胶质瘤新津县人民医院肿瘤科

68.新津县人民医院肿瘤科1.

概述69.2.胶质瘤流行现状胶质瘤——最常见的原发性颅内肿瘤；近30年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2%，在老年人种尤为明显；根据CBTRUS统计，恶性胶质瘤约占原发性恶性脑肿瘤的70%，年发病率约为5/100,000，每年新发病例超过14,000例，65岁以上人群中发病率明显增高。70.胶质瘤流行现状胶质瘤——最常见的原发性颅内肿瘤；3.胶质瘤发病机制尚不明了已确定的两个危险因素暴露于高剂量电离辐射与罕见综合症相关的高外显率基因遗传突变恶性胶质瘤发病机制研究的热点等位基因的杂合性缺失及基因的遗传性变异DNA错配修复细胞信号通路紊乱（如EGFR及PDGF通路）PI3K/Akt/PTEN、Ras和P53/RB1通路基因突变肿瘤干细胞等

71.胶质瘤发病机制尚不明了4.采用以手术切除为主，结合放疗、化疗等疗法的综合疗法

手术治疗：缓解临床症状，延长生存期，获得足够标本以明确病理学诊断和分子水平研究；主张安全、最大范围地切除肿瘤。放疗：杀灭或抑制残余的瘤细胞，延长生存期；分割外放射治疗已成为恶性胶质瘤的标准疗法；优化局部放疗方案是治疗的焦点。

化疗：采用单药化疗或多种化疗药物联合应用的方案；治疗焦点是预知恶性胶质瘤对化疗药的反应性、降低化疗抗性。胶质瘤治疗72.采用以手术切除为主，结合放疗、化疗等疗法的综合疗法胶质瘤治尽管神经影像学及胶质瘤的治疗均取得了一定进展，但胶质瘤的预后远不能使人满意；GBM预后差的主要原因：高复发率及化疗抗性；明确的预后相关因素：肿瘤的组织病理学特点、患者年龄和一般身体状况等。胶质瘤患者预后73.尽管神经影像学及胶质瘤的治疗均取得了一定进展，但胶质瘤的预后

诊断74.7.

临床诊断75.8.临床表现是胶质瘤诊断的基础；临床表现多取决于肿瘤生长部位：低级别胶质瘤（LGG，WHOI-II级），尤其少突胶质细胞瘤，常见的首发症状为癫痫；高级别胶质瘤（HGG，WHOIII-IV级）主要表现为颅高压症状与局灶性神经症状，病程晚期可出现明显意识障碍；幕下肿瘤可出现小脑性共济失调；肿瘤沿蛛网膜下腔播散至脊髓种植时表现为截瘫伴大小便功能异常。临床诊断76.临床诊断9.

影像诊断77.10.

影像学表现是胶质瘤诊断和鉴别的主要依据；影像学诊断1.头颅磁共振（MRI）平扫与增强：

影像诊断、明确侵袭范围、指导手术切除、勾画放疗靶区与疗效随访的“金标准”；LGG主要采用T2WI或水抑制T2WI（FLAIR）影像；HGG主要采用T1WI增强影像。

78.影像学表现是胶质瘤诊断和鉴别的主要依据；影像学诊影像学诊断2.头颅计算机断层扫描（CT）：

适用于不能采用MRI的病例（例如，顺磁性金属植入物），或者不具备MRI设备的单位；平扫和增强CT扫描。3.磁共振波谱图（MRS）：

用于鉴别诊断胶质瘤与脓肿、炎症或其他非肿瘤性病变；

用于鉴别诊断残留或复发胶质瘤与治疗相关性坏死以及脑深部肿瘤穿刺活检的靶点规划；用于鉴别诊断胶质瘤治疗后真性进展与假性进展。79.影像学诊断12.影像学诊断4.磁共振灌注成像（PWI）：测量肿瘤及脑组织血流状况及血脑屏障破坏程度；用于胶质瘤分级与残留或复发胶质瘤与治疗相关性坏死的鉴别诊断以及脑深部肿瘤穿刺活检的靶点规划。尝试用于鉴别诊断真性进展和假性进展，但现有证据尚不充分。5.磁共振弥散加权成像（DWI）：

用于鉴别诊断及评估肿瘤的侵袭状况。80.影像学诊断13.影像学诊断6.正电子发射断层显像（PET或PET-CT）

：评估肿瘤以及脑组织代谢活性。用于胶质瘤与炎症，残留或复发胶质瘤与治疗相关性坏死的鉴别诊断。

7.功能磁共振成像（fMRI）：

脑皮质功能成像；用于运动区胶质瘤的个体化手术计划与导航；用于语言区胶质瘤的手术规划。81.影像学诊断14.影像学诊断8.磁共振弥散张量成像（DTI）

：肿瘤周围的白质纤维束成像；用于运动区和视觉皮质区胶质瘤的手术计划与导航；与fMRI结合，确定弓状束，用于语言区胶质瘤的手术规划。

胶质瘤诊断主要依据患者临床症状、神经系统体征及神经影像学表现。82.影像学诊断15.

病理诊断83.16.胶质瘤病理及分级病理类型

星形细胞起源肿瘤少突胶质细胞起源的肿瘤室管膜细胞起源的肿瘤星形细胞-少突胶质细胞混合性起源的肿瘤84.胶质瘤病理及分级病理类型17.第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》

对胶质瘤的分类和分级

神经上皮组织起源的肿瘤肿瘤名称WHO分级ICD-O分级1星形细胞来源的肿瘤毛细胞型星形细胞瘤I9421/1毛细胞黏液型星形细胞瘤II9425/3*室管膜下巨细胞星形细胞瘤I9384/1多形性黄色星形细胞瘤II9424/3弥漫性星形细胞瘤（纤维型、肥胖型、原浆型）II9400/3间变性星形细胞瘤III9401/3胶质母细胞瘤IV9440/3巨细胞型胶质母细胞瘤IV9441/3胶质肉瘤IV9442/3大脑胶质瘤病III9381/3少突胶质细胞来源的肿瘤少突胶质细胞瘤II9450/3间变性少突胶质细胞瘤III9451/3少突星形细胞来源的肿瘤少突星形细胞瘤II9382/3间变性少突星形细胞瘤III9382/385.第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》

对胶质瘤的分类和分级室管膜上皮来源的肿瘤室管膜下瘤I9383/1黏液乳突型室管膜瘤I9394/1室管膜瘤（细胞型、乳突型、透明细胞型、伸展细胞型）II9391/3间变性室管膜瘤III9392/3其他神经上皮性肿瘤星形母细胞瘤9430/3第三脑室脊索样胶质瘤II9444/1血管中心性胶质瘤I9431/1*神经元及混合性神经元－胶质肿瘤小脑发育不良性节细胞瘤I9493/0婴幼儿促纤维增生性星形细胞瘤/节细胞胶质瘤I9412/1胚胎发育不良性神经上皮瘤I9413/0节细胞瘤I9492/0节细胞胶质瘤I9505/1间变性节细胞胶质瘤III9505/3中枢神经细胞瘤II9506/1第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》

对胶质瘤的分类和分级

86.室管膜上皮来源的肿瘤室管膜下瘤I9383/1黏液乳突型室管膜脑室外神经细胞瘤II9506/1*小脑脂肪神经细胞瘤II9506/1*乳突型胶质神经元肿瘤I9509/1*菊形团形成的胶质神经元肿瘤I9509/1*副神经节瘤I8680/1胚胎性肿瘤髓母细胞瘤IV9470/3促纤维增生/结节型髓母细胞瘤IV9471/3广泛结节形成的髓母细胞瘤IV9471/3*间变性髓母细胞瘤IV9474/3*大细胞型髓母细胞瘤IV9474/3中枢神经系统（CNS）原始神经外胚叶肿瘤IV9473/3CNS神经母细胞瘤IV9500/3CNS节细胞神经母细胞瘤IV9490/3髓上皮瘤IV9501/3室管膜母细胞瘤IV9392/3非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤IV9508/3第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》

对胶质瘤的分类和分级

87.脑室外神经细胞瘤II9506/1*小脑脂肪神经细胞瘤II95胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：表达于向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤以及60%～70%的少突胶质细胞瘤（I级证据）；异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）：80%以上的低级别胶质瘤（如星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和混合性少突星形细胞瘤以及继发性胶质母细胞瘤）存在IDH1基因第132位点杂合突变；检测IDH1基因突变的表达产物mIDH1R132H的特异性抗体已经商品化，可对胶质瘤进行免疫组化法标记和鉴别诊断（I级证据）；

Ki-67：Ki-67增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润或转移及预后有密切关系，是判断肿瘤预后的重要参考指标之一（I级证据）；染色体1p/19q杂合性缺失（1p/19qLOH）：是少突胶质细胞瘤的分子遗传学特征（I级证据）。胶质瘤的分子生物学标记88.胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：表达于向星形胶质细胞分化特征的少突胶质细胞特异性核转录因子（Olig2）：无特异性，主要表达于少突胶质细胞核，采用免疫组织化学技术与其他抗体联合使用，有助于鉴别少突胶质细胞瘤及星形细胞来源的胶质瘤；上皮膜抗原（EMA）：广泛分布于正常上皮细胞膜及上皮或间皮来源的肿瘤，如室管膜肿瘤；p53蛋白：在星形细胞起源的胶质瘤或继发性胶质母细胞瘤中，TP53基因突变率达65%以上（II级证据）；表皮生长因子受体vIII（EGFRvIII）：由于EGFRvIII仅表达于肿瘤组织，故采用特异性EGFRvIII单抗检测高级别胶质瘤，作为靶向治疗的突破口，已应用于临床（III级证据）。胶质瘤的分子生物学标记89.少突胶质细胞特异性核转录因子（Olig2）：无特异性，主要表O6－甲基鸟嘌呤－DNA－甲基转移酶（MGMT）：胶质母细胞瘤检测MGMT。可预测患者预后。神经元特异核蛋白（NeuN）：与趋于成熟的神经元细胞核的抗原结合，可与多种CNS神经细胞反应。采用免疫组织化学技术，抗原性主要定位于神经细胞的细胞核，特异性强，有助于判断肿瘤中的神经元成份，主要用于胶质神经元肿瘤及神经细胞瘤的诊断及鉴别诊断。

KIAA1549-BRAF融合基因：毛细胞型星形细胞瘤的该基因检出率约为60%～80%，是该瘤特征性的分子生物学改变。胶质瘤的分子生物学标记90.胶质瘤的分子生物学标记23.

胶质瘤分级的基本原则：瘤细胞密度瘤细胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分瘤细胞核的高度异形性或非典型性，出现多核和巨核具有高度的核分裂活性血管内皮细胞增生（出现肾小球样血管增生）坏死（假栅状坏死）增殖指数升高胶质瘤分级91.胶质瘤分级的基本原则：胶质瘤分级24.以星形细胞起源的胶质瘤为例：WHOII级：偶见细胞核的非典型性，一般不出现核分裂相，MIB-1增殖指数<5%。WHOIII级：细胞密度增高，具有明显的细胞核异形性和分裂相，MIB-1增殖指数5%~10%。WHOIV级：具备以上6项，MIB-1增殖指数>10%。

胶质瘤分级92.以星形细胞起源的胶质瘤为例：胶质瘤分级25.WHOⅠ~Ⅳ级WHO1997年的病理分级标准为①Ⅰ级：纤维型星形细胞瘤，好发年龄为8～13岁；②Ⅱ级：低度恶性星形细胞瘤（LGA），占所有神经胶质瘤的25%，好发年龄为30～40岁；③Ⅲ级：退变型星形细胞瘤（AA），易转化为Ⅳ级；④Ⅳ级：多形性胶质母细胞瘤（GBM），好发年龄为45～60岁。恶性星形细胞瘤（MA）主要包括AA及GBM，占所有胶质瘤的77.5%。其中GBM占50%～80%。93.WHOⅠ~Ⅳ级26.

治疗原则94.27.

手术为主95.28.手术原则

无论LGG（WHOI~II级）或HGG（WHOIII~IV级），手术切除是首选治疗方案；最大范围安全切除肿瘤，即：即在最大程度保存正常神经功能的前提下，最大范围手术切除肿瘤病灶，取得最精确而全面的病理诊断标本；不能安全地实施全切除肿瘤者，可酌情大部或部分切除肿瘤。脑深部胶质瘤可行立体定向（或导航下）穿刺活检术，以明确肿瘤的病理诊断。96.手术原则脑深部胶质瘤可行立体定向（或导航下）穿刺活检手术原则

术中快速病理诊断，提供多点多量的组织样本为术后作全面的病理诊断，包括IDH1、免疫组化、MGMT基因启动子甲基化状态和染色体1p/19q分析等。术后24~72h内复查头颅MRI（LGG者平扫；HGG者增强），用以定量评估肿瘤切除范围，并作为后续治疗的基准。97.手术原则30.手术原则

对于不具备复查MRI条件的单位，推荐术后早期（＜72h）复查头颅CT。手术辅助技术：包括导航、功能导航、术中MRI、术中神经电生理监测、术中超声、术中荧光造影和唤醒开颅技术等。98.手术原则31.

放疗及化疗99.32.

放疗100.33.术后放疗对生存有益术后放疗可延长恶性胶质瘤患者的生存时间研究生存时间（月）101.术后放疗对生存有益术后放疗可延长恶性胶质瘤患者的生存时间研究低级别胶质瘤的放疗原则

手术全切除后，低危因素者可暂时不作放疗，定期随访，一旦肿瘤进展再选用放疗、化疗或再次手术。不能全切者，或虽全切除但属高危因素者（年龄≥40岁、星形细胞瘤、瘤体直径≥6cm、肿瘤跨中线、神经功能缺失）需放疗，临床靶体积（CTV）为术前及术后MRIFLAIR/T2WI的异常信号区域（GTV）和（或）术腔边缘外扩1~2cm。102.低级别胶质瘤的放疗原则35.低级别胶质瘤的放疗原则

使用三维适形放射治疗（3D-CRT）或调强放射治疗（IMRT）技术；标准剂量为45~54Gy，常规分割（1.8~2.0Gy/次）的X线外照射；术后早期开始放疗。

SRS（X-刀，r-刀）。

不推荐103.低级别胶质瘤的放疗原则不推荐36.高级别胶质瘤的放疗原则——方式和方法常规分割（1.8~2.0Gy/次，5次/w，总剂量60Gy/30~33次）6~10MV的X线外照射

。术后尽早开始放疗；

对于老年或一般状态欠佳者，采用快速低分割方案（总剂量40~50Gy，3~4周完成）

SRS（X-刀，r-刀）作为术后首选治疗方式。

不推荐104.高级别胶质瘤的放疗原则——方式和方法SR高级别胶质瘤的放疗原则——靶区的确定CTV1：术前及术后MRIT1WI增强区域+FLAIR/T2WI的异常信号区域+外放2cm；还应注意包括可能含有肿瘤的解剖扩展区域（例如，相关白质纤维束）；缩野推量时的CTV2：T1W增强区域+外放2cm。采用3D-CRT或IMRT技术；肿瘤局部放疗。105.高级别胶质瘤的放疗原则——靶区的确定38.高级别胶质瘤的放疗原则采用TMZ同步放/化疗联合辅助化疗方案。假性进展放疗后出现的亚急性放射反应，影像学特征酷似真性肿瘤进展，但临床症状轻微，且具自限性；放疗基础上联合化疗、较高的放疗剂量均可促进假性进展的发生；假性进展的出现提示放化疗敏感，应继续辅助化疗。难以与肿瘤复发相鉴别，需定期随访头颅MRI，动态观察临床表现。106.高级别胶质瘤的放疗原则假性进展放疗后出现的亚急性放射反应，髓母细胞瘤的放疗原则全脑全脊髓照射（CS）+后颅凹加量照射（PF）照射分割剂量1.8Gy/次。CS30~36Gy，PF加量至54~60Gy。

方式和方法靶区的确定CS：全脑照射野+全脊髓照射野；PF：GTV=瘤床术腔+残留病灶，CTV=GTV+1cm，计划靶体积（PTV）=CTV+0.5cm，覆盖整个后颅窝。蛛网膜下腔转移者放疗时每周同步VCR(1.2mg/m2)化疗放化疗联合辅助化疗：甲基苄肼+VCR（长春新碱）107.髓母细胞瘤的放疗原则方式和方法靶区的确定蛛网膜下腔转移者放疗室管膜瘤的放疗原则

室管膜瘤（WHOII级）手术全切除者，可以暂时不作放疗，定期随访，一旦进展，则选用放疗、化疗或再次手术。

局部总剂量为54~59.4Gy。全脑全脊髓照射时，总剂量为30~36Gy，随后对局部脊髓病变照射到45Gy。方式和方法室管膜瘤部分切除和间变室管膜瘤（WHOIII级），术后需放疗。靶区的确定CTV为GTV加上1~2cm的间距；GTV为术前肿瘤侵犯的解剖区域加上术后MRI信号异常区域。108.室管膜瘤的放疗原则局部总剂量为54~59.4Gy。全脑

化疗109.42.替莫唑胺——恶性胶质瘤化疗的一线药物二代烷化剂，口服后自动分解，通过DNA甲基化诱导肿瘤细胞调亡；口服方便，生物利用度接近100%；透过血脑屏障较好，脑脊液的药物浓度几乎是血浆浓度的30%；无蓄积性毒性；耐受性良好，不良反应可预测。化疗药物概况110.替莫唑胺——恶性胶质瘤化疗的一线药物二代烷化剂，口服后自动分代表药物：洛莫司汀、卡莫司汀及尼莫司汀；具高脂溶性和良好的中枢神经系统穿透力；使肿瘤细胞DNA在多位点烷基化，导致DNA交联并发生单链或双链断裂以及谷胱苷肽耗竭，最终抑制DNA修复及抑制RNA合成；主要毒副作用为骨髓抑制；这种毒性是延迟的和蓄积性的，且有不可逆的肺毒性（肺纤维化）。化疗药物概况亚硝脲类111.代表药物：洛莫司汀、卡莫司汀及尼莫司汀；化疗药物概况亚硝脲类丙卡巴肼

口服烷化剂，在肝酶的代谢下生成中间体再生成活性产物氧化偶氮甲基化合物，后者使DNA甲基化从而抑制细胞分裂；可用于单药化疗，但多为联合化疗PCV的组成部分；主要毒副作用为骨髓抑制、恶心、疲乏和皮疹。化疗药物概况112.丙卡巴肼口服烷化剂，在肝酶的代谢下生成中间体再生成活性产物天然类抗肿瘤药物——长春碱类药物

主要源于长春花植物（夹竹桃科），其代表药物有长春新碱（VCR）和长春碱（VLB）；属细胞周期特异性化疗药物，主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和诱导细胞分裂中期停顿；常用于联合化疗，PVC化疗方案的化疗药物之一；具有一定的外周神经毒性。化疗药物概况113.天然类抗肿瘤药物——长春碱类药物主要源于长春花植物（夹竹天然类抗肿瘤药物——鬼臼毒类药物代表药物为替尼泊苷和依托泊苷；作用机理是通过干扰DNA拓扑异构酶II使得DNA单链和双链断裂，诱导肿瘤细胞停滞在G2期，另外该药还与微管蛋白结合阻止微管形成；多作为联合化疗的一部分；主要毒副作用为消化道和血液毒性。化疗药物概况114.天然类抗肿瘤药物——鬼臼毒类药物代表药物为替尼泊苷和依托泊苷铂类抗肿瘤药物代表药物为顺铂及卡铂；属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性；有较强的广谱抗癌作用，为治疗多种实体瘤的一线用药及二线用药（如针对复发胶质瘤）；主要毒副作用为肾毒性、神经损伤和胃肠道反应。化疗药物概况115.铂类抗肿瘤药物代表药物为顺铂及卡铂；化疗药物概况48.以VEGF为靶标的分子靶向药物——贝伐珠单抗不推荐用于新发胶质瘤一线治疗。（在新发胶质瘤虽然对无进展生存期PFS有改善，但总生存时间OS没有延长2015指南）。在复发胶母细胞瘤治疗以及复发性间变性胶质瘤治疗中，已被美国FDA批准，并被NCCN指南推荐。化疗药物概况116.以VEGF为靶标的分子靶向药物——贝伐珠单抗不推荐用于新发新诊断恶性胶质瘤的化疗117.新诊断恶性胶质瘤的化疗50.化疗前在保留脑功能的前提下，尽量减轻肿瘤负荷；术后尽早开始化疗，并可与放疗同步进行化疗；联合化疗；剂量密度原则（充分化疗原则）；合理的化疗疗程，并注意保护患者的免疫力；根据病理诊断和分子标记物检查结果，指导药物选择；注意化疗药物与抗癫痫药物之间的相互影响；对于癫痫患者，应对其抗肿瘤药物的剂量进行调整。化疗的基本原则118.化疗前在保留脑功能的前提下，尽量减轻肿瘤负荷；化疗的基本原新诊断GBM

替莫唑胺（TMZ）同步放疗联合TMZ辅助化疗放疗同步口服TMZ75mg/m2，共42天。放疗结束后4周，辅助TMZ治疗，起始剂量150mg/m2，连续5天，28天为1个疗程。若耐受良好，第二疗程TMZ可增量至20