合成原料药DMF起草大纲

合成原料药DMF起草纲领DMF第I类的DMF文件建议由位于美国之外的人供给，以帮助FDA对他们的生产设施进行现场检查。DMF应描绘生产场所、设备能力、生产流程图等。第一类的DMF文件对美国国内设备平常不需要，除非该设备没有登记并按期接受检查。场所的描绘应包括面积、实质地点以及表示该场所与近来城市距离的地图。供给该场地的俯视图和平面图。主要生产和加工地区的平面图对于理解整个生产布局会有帮助。应当描绘主要设备的生产能力、用途和地点。平常不用描绘设备的制造商和型号，除非特别新或独到的设备。企业主要的组成部门构造图，包括总企业和生产场所的要点生产、质量控制、质量保证岗位。1properties有关法例要求对原料药的物理和化学特色做出详细描绘。该要求能够经过供给以下信息来知足：名称（通用名、化学名、编码等）、化学纲领服务（CAS）编码、性状描绘（如：外观、颜色、物理状态）、分子式和分子量、构造式（包括离子状态）、立体化学（找出手性中心、顺-反式异构体等）、对映体比率（如：外消旋物、规定的异构体、对映体和固态形式的混淆物）、溶解度大体（水溶性的或非水溶性的）、分派系数、溶液pH值、解离常数、熔点或沸点、折射率、比重。对于蛋白质原料药，拜会：“CRC生物化学和分子生物学手册”“酶学方法”和有关描绘蛋白质特色的专论。其实不是全部的递交都要求上述信息，额外的信息也可能需要，特别是随着生产工艺的复杂性的增加。2Structure应当依据合适的物理和化学检测结果来对构造进行说明（如：有关数据和其解释）。这些检测包括以下内容：元素解析、质谱（MS）、核磁共振（NMR）、紫外UV）和红外（IR）光谱、分子量测定、立体化学和构象解析（如光学和几何学异构体）、X射线解析、降解解析（如：氨基酸排序和解析）、色谱解析，其他测试（如官能团解析、衍生作用、络合形式等）。同样，其实不是全部以上条目都是必然的或合用于全部情况，所列条目也是不圆满的（工艺过程更为复杂和新原料药需要时，或许需要作出更多的解析）。实质数据及其解说的详细信息应当放在“参照标准”章节（参加II.F.2，和3）。有关法例要求对原料药的牢固性做全面的描绘。详细要求，拜会“对于提交人用药品和生物制品牢固性文件的指南”。1Controlproceduresforstartingmaterials应当列出初步原料。应当供给其许诺的标准和用来判断其特色、质量和纯度的查验方法。应当简要描绘解析查验方法，平常无需说明原料的根源，但有时会需要。对初步资料应当进行鉴识和含量测定解析。在某些情况下，当杂质（如芬芳化合物的异构体）混入原料药时，应供给纯度档案（如包括杂质的定量和定性色谱图）。经过不定期的核查与考证来评估原料供给商供给的产品是牢固的，供给商供给的质量保障声明应包括有关的质量标准和结果以及用于检测的解析方法。2、试剂、溶媒和辅料控制Reagents，solvents，andauxiliarymaterialscontrols应列出全部合成原料、溶媒，并表示以上原料、溶媒的规格和查验方法，并应该供给有关的质量声明。递交者应注明详细的查验方法（除非忽略这种查验可被认为是正当的）。不论是原料供给商仍是递交者，进行额外查验时，应当依据该化学成分在合成中的作用进行。比方，对于用来中和合成反响混淆物中节余的酸用的碱时（如氢氧化钠），平常不需要纯度检测。用于要点环节的光学活性的有机酸（如：某酸的对映体），怎需要这样的额外检测。3递交者应供给圆满的合成信息，从初步物想到最后成品原料药。有关描绘应当包括整个合成过程的流程图以及每一合成步骤的说明。1）合成流程图Flowchartofthesynthesis合成的流程图应当包括以下内容：1）反响物和产品的化学构造（如：初步原料、中间体，以及引入到构造中的分子）2）立体化学构造，倘如有立体化学构型3）中间体（未分其他或已分其他）4）溶媒、催化剂和试剂反响所产生的产品与副产品的混淆比率（如：两个或更多异构体）应当显示在流程图上。重要的副产品和杂质，特别是那些搅乱解析过程或有毒性的，应当被分别表示出来（拜会：第II.D.2.c.和II.F.3.2)合成描绘Descriptionofthesynthesis

）每一个合成步骤的书面描绘以及更详细的最后加工步骤的描绘应当包括以下内容：1）用于反响的典型设备2）反响物（本步骤所使用的初步原料或中间体，包括化学名称和数量）；3）溶媒、催化剂和试剂（注明化学名称和数量）；4）反响条件（温度，pH值，时间，压力等）；5）反响达成的检测，倘如有的话；6）分其他程序；7）原料药和中间体的纯化过程，倘如有；8）收率范围（粗品和/或精制品的重量和百分比）。应当供给原料药最后合成、分别和提纯的详细信息。（拜会第II.D.2.c部分对于原料药提纯的内容）。除了供给合成的书面描绘，还包括经过确认的操作参数范围（拜会第II节-E[工艺控制]和第IV节[CGMP]）以及预期收率，递交者同时要供给实质操作的书面实例（BPR），明确指出它是供批阅官参照。这个例证不应当可是是批记录的拷贝，它应当包括更详细的内容。应当描绘所采用的取代举措（如：取代初步原料、反响物、溶媒、条件、催化剂、分析和提纯过程）。应当供给每一不同样合成方法所生产的原料的比较性解析数据。3）原料药的纯化应当详细描绘原料药粗品的纯化情况和其从最后反响混淆物中分其他情况。其中应包括以下内容：（1）原料药粗品的收率范围（2）任何用于确立粗品纯度的检测（拜会下面第6条）3）详细的分别和纯化过程的记录/描绘（如：对于重结晶过程：所使用的溶媒，与粗品有关的溶媒的数量，溶媒能否经过热过滤，能否使用了脱色剂，冷却速率和最后温度，母液的使用和再使用，溶媒能否进行了二次回收。（4）取代的提纯步骤（拜会II.D.2.b.中的最后一段；拜会II.G）（5）提纯产品的收率范围（重量和百分比）6）证明提纯过程提高产品纯度的有关凭证，比方色谱法的前后比较。当提纯工艺被考证后，只需供给最初产品批次的查验有关信息。4）合成的变化Changesinthesynthesis有关合成的变化应看作为以下文件来递交：已赞同NDA的补充，或作为IND、DMF或不决NDA的修正。为改变新药物递交（NDA）中已经赞同的有关原料药的合成方法，制剂递交者也需要提交一个赞同的补充文件，这包括有关溶媒的改变。当合成路线发生改变时（如：反响和中间体与新药递交[NDA]所赞同的有关内容不同样时），应当供给每一合成路线的比较解析数据（如：圆满的纯度档案数据）。下面我们将讨论有关变化旨在从头定义初步原料的情况。当用于原料药最后结晶的溶媒发生改变时，应当检测原料药有关晶形和溶剂化物的变化；拜会II.G。原料药必然符合有关晶形和溶剂化物的原定质量标准。其他反响步骤或提纯的溶媒的改变也需要提交一份补充资料，递交的补充资料中应当供给该改变能够产生同样质量和纯度的产品（化合物或中间体）的凭证，可是无需考虑形态学识题。假如递交者想缩短新药递交（NDA）中赞同的合成方法或经过从头定义初步原料来改善合成方法时，则需要递交一个补充文件（21CFR314.70(b)(1)）。该初步原料是一种可从商业渠道获得的用于合成的化合物，该化合物必然是新药递交中（NDA）赞同的中间体，而且，必然知足初步物料“b”和“c”标准要求。在达成原料药的合成以前，该化合物最少在两个圆满的合成阶段前使用（必然在最后的中间体以前）。依据所引用的参照文件（应当供给有关拷贝）的充分性，需要供给初步原料的纯度和特色等额外信息，这包括足够的文件资料（如供给的复印件）。对于学术期刊所引用的化合物，详细的第一版资料就够了（如：有关杂质查验的额外信息）。在有关专利中所规定的化合物，需要供给其圆满的特色和纯度信息。应当描绘用于查验每一批新初步原料的解析检测程序。成立一个通用的查验方案平常就能够了。递交者应当经过直接的比较（如：经过解析和使用）证明该化合物与用于合成临床试验用新原料药的原料等效。同时应当证明该化合物的许诺的测试和质量标准是合适的。使用最少是试验性规模（如：要大于实验室规模）。应当供给用该原料所生产的前三批产品的圆满查验结果。该查验的广度和深度要和用于检测一个新的参照标准品的同样。对于依据联邦法例21CFR314.70（c）（3）所做的改变种类，只需有对合成过程的充分描绘文件，就能够。对新原料药生产场所的改变不需要FDA的早先赞同就能够履行。4、参照标准品ReferenceStandard原始递交的申报文件应当包括任何所使用的参照标准品的制备过程的描绘，包括对提纯步骤的描绘，拜会II.F.3.II.D.4.1IntermediatesandIn-processcontrols有关法例要求在合成过程中选择一些中间环节实行控制（检测项目与参数要求），以保证合成和提纯工序顺利进行，并保证检测后的中间体合适于此后的加工。申请者能够根据对整个合成工艺的开发和确认的经验，自行决定对那些中间体和加工环节进行检测及进行那些检测项目。在早期的开发阶段，每一个步骤平常都进行了查验（最少是对反响进度），每一其中间体最少都进行了与纯度有关参数的测定，包括纯度的估计。随着合成经验的积累，应选择要点的反响步骤和中间体进行监控。在递交新药申请（NDA）时，生产过程的控制点应当已经选定，有关控制参数和查验方法也已确立，以知足法例要求。这里描绘的整个操作都是合成工艺考证的一部分。应当解说选择有关控制点和中间体的依据。应当证明控制标准和检测方法对合成过程的控制是充分的。应当依据有关控制点（控制标准和检测方法）来选择合成的书面描绘中控制参数的范围。平常，较宽的参数范围需要更严格的控制（拜会：II.E.b[回收和再加工]）。在新药申请NDA）被赞同后，随着经验的累积，可能需要改正生产过程的控制程序。该控制程序的改变需要额外的考证（参见：IV）。设计控制目的是：a）证明已获得了想要生产的产品。b）确立要点的物理特色（如：熔点、旋光度等）c）确立中间体的纯度和杂质d）确立收率是限制在平常的操作范围之内在某些情况下，对中间体的控制是不能行的（如：它们处于溶液状态或直接加工成下一个化合物）。如有可能，检测也可仅限于对合成过程的监控（如反响能否完成）。上面所列的部分或全部生产过程中的控制在每一盒控制点都应当符合控制检测的要求。要点、核心和最后的中间体（拜会：术语表）平常最少应当符合以上所列过程控制的要求。为减少最后的大规模除掉，从第一其中间体到原料药自己，中间体的纯度应当渐渐提高。2、要点中间体（见术语表）Pivotalintermediate应当用充分详细的描绘任何要点的中间体（如详细描绘其特色），并作为控制标准和查验的一部分，对其进行严格的检查，其中还包括圆满的色谱解析，以防备忽略由取代合成方法产生的杂质。这些严格的检测无需经常进行，可是当供给商和合成发生改变时，要做以上检测。当要点中间体凑近最后中间体时，对其进行的检测程度和纯度要求也应当增加。3、核心中间体（见术语表）Keyintermediate对核心中间体，应制定合适的质量标准，以保证能生产出所需的分子构造和纯度的最终产品。检测程序应当能够表示所需要的变换（如：手性的引入或立体定向反应）已经按照猜想的方式发生，并在预期的收率范围内，同时经过定量解析表示，不需要的物质已经限制在既定限度之内。4、最后中间体（见术语表）Finalintermediate对于最后中间体的质量标准和查验应凑近于原料药质量标准和检测的广度和严格性。由于这是最后反响前的最后监控纯度和杂质的机会。5、返工Reprocessing对不符合中控质量标准的中间体，能够依据新药申请（NDA）中所描绘的提纯方法进前进一步提纯。当采用取代的提纯方法时，获得的产品应像第一次同样，接受最后加工操作与查验。FDA认识到，有时操作条件（如时间和温度）会偏离新药申请（NDA）中的描述。应当制定一个方案，规定当反响条件和操作控制参数高出平常的范围时（如偏离或较小的背离），应当采用什么样的程序，以使该批中间体或原料药符合既定的质量标准。该方案应描绘保证该批产品合格所使用的额外解析检测方法。这样的查验应当比平常要求的质量标准和查验范围更广，如需要，能够使用特别规解析方法。比方，对高出正常条件的新原料药批产品（如：反响条件高出正常范围），应当按使用解析标准参照品能否合格的程序来进行查验。对于母液的办理和二次回收应当制定控制程序并进行描绘，拜会II.D.3.。诚然使用母液和二次回收是常有的并由CGMP所接受的，当杂质含量累积时，它其实不圆满被接受。同时，其实不激励宽泛的回收母液或频频回收，拜会：CGMP第IV节和“对于大宗药用化学物制造的现场检查指南”。母液的回收程序应当包括在批生产记录中。新药申请（NDA）中应规定对不符合质量标准的原料药的再加工程序，这已过程是经过从最后溶媒中进行一次或多次重结晶来完成。不需要额外的解析查验。不符合既定标准的单调批原料药能够经过合适的程序来纯化，此后依据新药申请NDA）中描绘最后提纯过程来办理，前提是，最后纯化的物料纯度与平常加工情况下的物料纯度同样。一些可再利用的散装原料药（如，累积的未使用的解析样品，未使用的批产品，由客户退回的产品）能够用同样的方法加工。这些再加工的原料药应当接受如上面所描绘的（如：对稍微背叛正常加工条件下所生产出的原料药）额外解析查验。应当记录再加工操作及其原因。依据当前的法例，在没有额外提纯（经过新药申请（NDA）所描绘的最后提纯步骤的办理）情况下，为使不合格批可再利用而进行的混批是不能够接受的。假如在新药申请（NDA）中没有提到，要经常使用某一标准的（经过考证的）再加工程序来办理不合格原料药，那么，应当供给这方面的补充资料。拜会“化学原料药生产现场检查指南”。当原料药要从制剂中回收时，应当拜会“对于提交制剂产品生产和控制文件的指南”。这样的操作需要供给补充资料。有关法例要求制定治疗标准和解析方法（如：新原料药的放行控制），以帮助保证原料药的特色、浓度、质量和纯度达到要求而且每批均一致。应当提交以下信息来定义这些质量标准和查验方法。1、抽样SamplingCGMP条例中相对于抽样的描绘（拜会：IV）。应当描绘取样计划并说明该计划的依据；抽样应当知足有关统计学的考虑。2、放行控制ReleaseControls对放行中可能使用的质量标准和查验标准，举比以下：1）外观/描绘2）物理特色（如消融范围、旋光度、折射率、晶形、粒度）对于含有手性中心或其他构造要求的原料药，有关的质量标准和检测应能够保证已生产出拥有有关特色或治疗活性的原料药（能否单调对映体或异构体，外消旋体，或已知比率的异构体）。拜会第III部分。同样，当新原料药的固态特色（见II.G）如：多态性或粒度，会影响其生理学或药理学活性（如药物的生物利用度），则有关的质量标准和查验应当供给对这些特色的合适的限度（不论是独自形式或混淆物形式）。3）鉴识检查（如，红外测试（IR）、核磁共振测试（NMR）、和质谱解析法（MS））鉴识检查应当能够鉴识新原料药和有关化合物。假如只进行一个鉴识检测，应该首推红外光谱（KBr压片）。认为其他鉴识检测（如UV光谱，或光谱方法的香闺保存时间[Rf或TR值]）是确认性的而不是专属性的。激励进行额外的（确认）检测，但多个确认性鉴识能够取代一个特定性鉴识。4）杂质大体和限度（如：对原料药中存在的初步物料、中间体、副产物、降解物、溶剂、和其他杂质的检测、鉴识和定量，以及其他对于这些杂质的限度）假如经过合适的努力可达到的话，不只应当检测杂质的含量，还应当确认其是什么化合物。在解析方法开发和考证中，应当解决下述问题1）该方法能够检测并溶解杂质2）定量和线性3）杂质特色（如：初步物料、中间体、降解产物）4）分类（如：主要的或次要的，毒性的或较小毒性的，已知的或未知的[如；还未被从化学上确立的]）5）杂质的分别纯化与构造证明（如：鉴识和特色），需要时与声威样品进行比较。在申请文件中，杂质部分应当说明：上述各项都已考虑（新原料药中俄杂质检验是充分的，并经过合理的努力来充分鉴识和描绘他们的特色）应当供给