欧赛科室会课件

重复用药、全程拮抗商品名：欧赛通用名：盐酸帕洛诺司琼注射液规格：5ml：0.25mg价格：115.6元分代英文名通用中文名（商品名）研发与上市公司首次上市时间上市国家国内上市时间第一代短效5-HT3受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼(枢复宁)葛兰素史克1991英美1995Granisetron格拉司琼(凯特瑞)罗氏1994美国1996Tropisetron托烷司琼(呕必停)诺华1992瑞士1997Azasetron阿扎司琼(苏罗同)日本吉富制药1995日本1998Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)日本山之内1996日本2003Dolasetron多拉司琼法国sanofi-aventis公司1997澳大利亚、美国无第二代长效5-HT3受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼瑞士HelsinnHealthcare2003美国欧赛®20085-HT3受体拮抗剂第二代5-HT3受体拮抗剂第一代5-HT3受体拮抗剂二代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼(欧赛)既往的“司琼”模拟5-HT的吲哚环；帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强了分子的刚性，提高特异性结合；这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5-HT3受体拮抗剂不同的药理作用。一代5-HT3受体拮抗剂第一代和第二代5-HT3受体拮抗剂结构的不同之处三重作用双位点结合—高亲和力特有双位点结合：提高受体亲和力，增加了代谢稳定性，难以被代谢。第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立刻恢复。半衰期<9h帕洛诺司琼与5-HT3受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少54%，欧赛既使与5-HT3受体分离仍可长时间抑制,从而发挥长效止吐作用。半衰期=40h变构效应——半衰期长欧赛第一代5-HT3受体拮抗剂5-HT3受体半衰期延长至40h与5-HT3受体的亲和力强通过额外结合变构位点(allostericsite)，导致对5-HT3受体的持续抑制(AnesthAnalg2008;107:469)造成5-HT3受体内陷从而丧失功能(EurJPharmacol2010;626:193)通过5-HT3受体和NK-1受体的交联作用，抑制P物质的分泌(JPharmacolExpTher2010AugEpub)欧赛药理学优势欧赛的止吐作用优于一代5HT3受体拮抗剂

作用于急性期和延迟期呕吐长效拮抗全程止吐NCCN止吐指南(2012V1)

帕洛诺司琼获得中度CINV止吐治疗1级首选推荐2003.7.25上市说明书，不推荐1周内重复给药DosageforAdultsTherecommendeddosageofAloxiis0.25mgadministeredasasingledoseapproximately30minutesbeforethestartofchemotherapy.RepeateddosingofAloxi™withinasevendayintervalisnotrecommendedbecausethesafetyandefficacyoffrequent(consecutiveoralternateday)dosinginpatientshasnotbeenevaluated.2007.8.30删除了1周内不能重复给药的限制DosageforAdultsAsingle0.25mgI.V.doseadministeredover30seconds.Dosingshouldoccurapproximately30minutesbeforethestartofchemotherapy2008.2.29增加“术后恶心呕吐”适应症和外科0.075mg规格删除QTc间期延长的警告IndicationsandUsagePostoperativeNauseaandVomitingAdultDosageAsingle0.075mgI.V.doseadministeredover10secondsimmediatelybeforetheinductionofanesthesia.WarningsandPrecautionsQTcIntervals-Deletion帕洛诺司琼美国说明书的3次修改提示：第一代5-HT3受体拮抗剂的止吐疗效主要发挥在急性期(第1天)对于第2-5天的迟发性呕吐几乎没有作用，其止吐效力来自地塞米松目前批准迟发性呕吐适应症的5-HT3受体拮抗剂仅有帕洛诺司琼和NK-1受体拮抗剂

止吐效果优于一代5HT3受体拮抗剂Meta分析显示：短效5-HT3

受体拮抗剂预防迟发性呕吐收效甚微，尚未解决延迟性呕吐问题第一代5-HT3受体拮抗剂疗效评价JournalofClinicalOncology,Vol23,No6(February20),2005:P1289-1294©2005AmericanSocietyofClinicalOncology.

5-HT3

受体拮抗剂VS安慰剂迟发性呕吐绝对风险降低8.2%5-HT3+地塞米松VS地塞米松迟发性呕吐绝对风险降低2.6%5个研究n=17165个研究n=2240提示：第一代5-HT3受体拮抗剂的止吐疗效主要发挥在急性期(第1天)对于第2-5天的迟发性呕吐几乎没有作用，其止吐效力来自地塞米松目前批准迟发性呕吐适应症的5-HT3受体拮抗剂仅有帕洛诺司琼和NK-1受体拮抗剂RelativeRisk(95%CI)昂丹/格拉司琼更好或更轻0.40.50.60.70.8

0.91.01.11.21.31.4帕洛诺司琼更好或更轻急性期恶心延迟期恶心P=0.0004

P<0.00001P=0.0008P=0.0008急性呕吐延迟性呕吐头痛P=0.29头晕P=0.12便秘P=0.30腹泻P=0.44

恶心呕吐发生风险率25%4个研究，N=1298JClinOncol27,2009(suppl;abstre20620)不良反应发生风险明显降低帕洛诺司琼VS昂丹、格拉、多拉司琼Meta分析

常见不良反应注：无患者退出试验患者比例N(%)帕洛诺司琼+地塞米松1天给药N=24连续2天给药N=24连续3天给药N=25腹泻06（25%）6（24%）便秘3（12.5%）4（16.7%）2（8%）头痛1（4.2%）4（16.7%）3（12%）失眠1（4.2%）3（12.5%）2（8%）胃胀03（12.5%）1（4%）唯一长效剂YES最佳一线止吐时间2天全程CR率提高了吗?YES呕吐风险较1st降低25%，特别是对乳腺癌AC方案更为有效急性期(d1)是否有提高？YES单药CR=70%，↑10%+延迟期(d2-5)是否有提高?YES↑30-40%唯一获得迟发性呕吐适应症对恶心控制率是否提高？YES↑10%+便秘等不良反应是否增加NO帕洛诺司琼不会进一步增加乳腺癌AC/EC方案心血管风险最佳给药方式重复给药自身解救止吐治疗的疗效CR50%(重复应用欧赛仍有50%患者取得CR)联合小剂量地塞米松的作用减少迟发性恶心欧赛疗效特点强效长效全程拮抗重复给药

安全相高副作用低药物相互作用极小低的药物相互作用危险帕洛诺司琼能安全地与皮质醇类固醇类、镇痛药、止吐药、解痉药和抗胆碱能药物一起应用帕洛诺司琼不会抑制5种化疗药物的抗癌活性(DDP/CTX/ADM/MMC/阿糖胞苷)肝脏代谢依赖性低肝肾双通路代谢，主要经肾脏代谢(80%),原形药和代谢物各半,2个代谢产物无药理作用，肝肾功能不全者不影响其药代动力学，无需调整剂量以CYP2D6清除为主无已知的7种药代酶诱导或抑制作用帕洛诺司琼虽与遗传多态性有关，但CYP2D6快代谢和慢代谢型患者药代动力学没有明显差异欧赛®推荐用法和用量规格：5ml:0.25mg化疗前约30分钟，静脉注入帕洛诺司琼0.25mg，注入时间为30秒以上，可根据患者情