药代动力学动力学部分

药代动力学第一页，共一百零五页。第七章药物(yàowù)动力学概述第一节药物动力学概念与开展一、药物动力学〔pharmacokinetics〕应用动力学原理与数学处理方法定量描述药物在体内动态变化规律的学科，即对药物的ADME过程(guòchéng)的“量时〞及“血药浓度经时〞变化进行规律性的定量描述。第二页，共一百零五页。二、药物动力学的开展1913年米氏方程〔Michaelis&Menten〕1919年Widmark用数学公式对药物动态规律进行(jìnxíng)分析1924年Widmark和Tandbery开放式一室模型动力学1937年Teorell提出二室模型假设，未受重视60年代后计算机技术、检测手段的突破1972年成为一门独立学科第三页，共一百零五页。生理(shēnglǐ)药物动力学模型群体药物动力学时辰药物动力学方剂药物动力学生物大分子药物动力学临床药物动力学第四页，共一百零五页。第二节药物动力学根本概念一、药物动力学模型〔一〕隔室模型〔compartmentmodel〕当药物通过各种途径进入体内后，机体各部位的药物量处于不断变化的过程中，隔室模型又称房室模型是用于描述这种复杂变化过程的最常用药物动力学模型。隔室模型是把药物体内分布与消除速率相似的局部(bùfen)用隔室来表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化过程，进行药物动力学实验数据处理的方法。第五页，共一百零五页。一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用最广泛；多室模型的数学处理相当繁琐，应用受到限制。1、一室模型(singlecompartmentmodel)药物进入体内以后，能迅速向各组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间到达动态平衡的都属于这种模型。单室模型并不意味着所有身体(shēntǐ)各组织在任何时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。第六页，共一百零五页。2、二室模型(twocompartmentmodel)药物进入体内后，能很快进入机体的某些(mǒuxiē)部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即“二室模型〞。在二室模型中，一般将血液以及药物分布能瞬时到达与血液平衡的局部划分为一个“隔室〞，称为“中央室〞；与中央室比较，将血液供给较少，药物分布到达与血液平衡时间较长的局部划分为“周边室〞或称“外室〞。第七页，共一百零五页。3、多室模型(multicompartmentmodel)假设在上述二室模型的外室中又有一局部组织、器官或细胞内药物的分布更慢，那么可以从外室中划分(huàfēn)出第三隔室。分布稍快的称为“浅外室〞，分布慢的称为“深外室〞，由此形成三室模型。按此方法，可以将在体内分布速率有多种水平的药物按多室模型进行处理。第八页，共一百零五页。隔室模型中的“隔室〞是以速度(sùdù)论的观点，即以药物分布的速度(sùdù)与完成分布所需要的时间来划分，不是从生理解剖部位来划分的，具有抽象意义而不具有解剖学的实体意义。尽管“隔室〞是抽象概念，但仍然具有客观的物质根底，对多数药物而言血管分布丰富、血液流速快、流量大的组织器官可以称为“中央室〞，如：血液、心、肝、脾、肺、肾等；与中央室比较，将血管分布相对较少、血液流速慢、流量小的组织器官可以称为“周边室〞或称“外室〞，如：骨骼、脂肪、肌肉等。第九页，共一百零五页。尽管药物复杂的体内过程用多室模型更能真实表现(biǎoxiàn)出来，而且在理论上，多室模型的处理是可以进行的，但从实用角度看，绝大多数情况下隔室数一般不多于三个。第十页，共一百零五页。(二)生理药物动力学模型(physiologicalpharmacokineticmodel)

隔室模型有许多局限性，尤其是隔室划分的抽象性，不能直接了解不同组织间药物浓度的真实情况。当药物的体内分布具有高亲和力的组织器官、效应(xiàoyìng)靶器官或特殊的毒性靶器官时，室模型不能描述其特殊的体内过程。第十一页，共一百零五页。生理药物动力学模型是根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织／血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此根底(jīchǔ)处理药物动力学实验数据的方法。第十二页，共一百零五页。优点：有利于描述药物体内分布规律；可以具体描述组织器官中药物浓度变化情况；有利于以动力学研究结果进行药物效应的解释；试验结果可以进行种属内内推或种属间外推；机体的病理改变可以通过模型参数的变化表现(biǎoxiàn)出来。第十三页，共一百零五页。(三)药动学药效学链式模型(pharmacokinetic-pharmacodynamiclinkmodel)

受体药理学的结果提示，药物效应的产生，与受体部位药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。因此，研究(yánjiū)药动学与药效学间的关系具有重要的临床意义。药动学药效学链式模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。第十四页，共一百零五页。二、药物转运的速度(sùdù)过程

药物通过各种给药途径进人体内后，体内药物量或血药浓度处于动态变化过程。在药物动力学研究中，通常将药物体内转运的速度过程分为一级、二级和三级三种类型。

第十五页，共一百零五页。(一)一级速度过程(firstorderprocesses)

一级速度过程系指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程，也称一级转运速度过程或称一级动力学过程。多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄等动态变化过程都表现(biǎoxiàn)一级速度过程的特点。第十六页，共一百零五页。一级速度过程(guòchéng)具有以下特点：①半衰期与剂量无关；②一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比；③一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。第十七页，共一百零五页。(二)零级速度过程(zeroorderprocesses)

零级速度过程系指药物的转运速度在任何时间都是恒定(héngdìng)的，与药物量或浓度无关。临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速度即为零级速度过程，亦称零级动力学过程。消除具零级速度过程的药物，其生物半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取决于剂量的大小。第十八页，共一百零五页。(三)非线性速度过程(nonlinearprocesses)

当药物的半衰期与剂量(jìliàng)无关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量(jìliàng)成正比时，其速度过程被称为线性速度过程。当药物在体内动态变化过程不具有上述特征，其半衰期与剂量(jìliàng)有关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量(jìliàng)不成正比时，其速度过程被称为非线性速度过程。

第十九页，共一百零五页。非线性速度(sùdù)过程药物体内动态变化过程可以用Michaelis-Menten方程描述，因而也称Michaelis-Menten型速度过程或米氏动力学过程。

非线性速度过程的产生，通常是由于药物的体内过程有酶和载体的参与，当药物在高浓度时药物的代谢酶被饱和或参与药物透膜过程的载体被饱和。因此，非线性速度过程的产生大都给药剂量有关。在非线性速度过程中，当药物浓度较高而出现酶被饱和时的速度过程称之为能力限能过程。第二十页，共一百零五页。三、药物动力学参数(一)速率常数(rateconstant)速率常数是描述速度过程的重要的动力学参数。速率常数的大小可以定量地比较药物转运速度的快慢，速率常数越大，该过程进行也越快。速率常数用“时间(shíjiān)’’的倒数为单位，如min-1或h-1。

第二十一页，共一百零五页。一定量的药物，从一个部位(bùwèi)转运到另一部位(bùwèi)，转运速率与转运药物量的关系用数学公式表示dX／dt表示药物转运的速率；X表示药物量；κ表示转运速率常数；在描述不同的药物体内(tǐnèi)过程时，κ那么表示该过程的不同速率常数。n为级数：当n=1时，当n=0时，dXdt=Xnκ那么κ为一级转运速率(sùlǜ)常数；那么κ为零级转运速率常数。第二十二页，共一百零五页。常见的速率常数有：

κ

a：吸收速率常数；

κ：总消除(xiāochú)速率常数；

κ

e：尿药排泄速率常数；

κb：为生物转化速率常数。二室模型中:

κ

12：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数；

κ

21：药物从周边室向中央室转运的一级速率常数；

κ

10：药物从中央室消除的一级消除速率常数；第二十三页，共一百零五页。

另外，总消除速率常数反映体内(tǐnèi)的总消除情况，包括经肾排泄、胆汁排泄、生物转化以及从体内(tǐnèi)消除的一切其他可能的途径。因此，κ为各个个别过程的消除速率常数之和：

κ

=κe+κb+κbi+κlu+……

κe为肾排泄速率常数，κb为生物转化速率常数，κbi为胆汁排泄速率常数，κlu为肺消除速率常数。速率常数的加和性是一个很重要的特性。第二十四页，共一百零五页。(二)生物半衰期(biologicalhalflife)生物半衰期指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间，常以t1/2表示，单位取“时间〞单位。生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。由于这一过程发生在生物体内(人或动物)，并且为了(wèile)与放射性同位素的半衰期相区别，所以称之为生物半衰期。第二十五页，共一百零五页。一般来说，代谢快、排泄快的药物，其t1/2短；代谢慢，排泄慢的药物，其t1/2长。对线性动力学特征的药物而言，t1/2是药物的特征参数，不因药物剂型或给药方法(剂量、途径)而改变。同一药物用于不同个体时，由于生理与病理情况的不同，t1/2可能发生变化，为此，根据患者生理与病理情况下不同的t1/2制定个体化给药方案，对治疗浓度范围小的药物是非常必要的。联合用药情况下产生酶促或酶抑作用使药物t1/2改变，为保证临床(línchuánɡ)用药的平安与有效，此时也要求调整给药方案。第二十六页，共一百零五页。(三)表观分布(fēnbù)容积(apparentvolumeofdistribution)表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V〞表示。它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。X=VC式中X为体内药物量，V是表观分布容积，C是血药浓度。表观分布容积的单位通常以“L〞或“L／kg"表示。第二十七页，共一百零五页。V是药物的特征参数，对于一具体药物来说，V是个确定的值，其值的大小能够表示出该药物的分布特性。V不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的容积，因而是“表观〞的。一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常(tōngcháng)较大，往往超过体液总体积。第二十八页，共一百零五页。(四)去除率(clearance)去除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。去除率常用“Cl〞表示(biǎoshì)，又称为体内总去除率(totalbodyclearance，TBCL)。Cl是表示从血液或血浆中去除药物的速率或效率的药动学参数，单位用“体积／时间〞表示。第二十九页，共一百零五页。Cl也具有加和性，多数(duōshù)药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因而药物的C1等于肝去除率Clh与肾去除率Clr之和：C1=C1h+C1r第三十页，共一百零五页。第八章单室模型(móxíng)有些药物通过各种途径进人体内后，能够迅速向全身的组织及器官分布，使药物在各组织、器官中很快到达分布上的动态平衡，成为动力学上所谓的“均一状态(zhuàngtài)〞。此时，整个机体可视为一个隔室，即单室模型，这类药物称为“单室模型〞的药物。第三十一页，共一百零五页。在单室模型中，将整个机体假定作为一个隔室，并不意味着整个机体各组织器官内的药物浓度在某一指定时间内都完全相等，而是把血药浓度的变化看作体内各器官、组织内药物浓度定量(dìngliàng)变化的依据。也就是说，如果在一定时间内血药浓度下降20％，那么在肾、肝、脑脊液以及其它体液和组织中药物浓度也下降20％，药物的变化速度与该时刻体内药物的浓度成正比，即符合一级动力学过程。第三十二页，共一百零五页。单室模型是各种模拟的隔室模型中最根本、最简单的一种，运用十分广泛(guǎngfàn)。静脉注射给药的单室动力学理论静脉滴注给药的单室动力学理论血管外途径给药的单室动力学理论第三十三页，共一百零五页。第一节静脉注射一、血药浓度1．模型的建立单室模型药物静脉注射给药后，能很快随血液分布到机体各组织、器官中，药物的体内过程根本上只有消除过程，且药物的消除速度与体内在该时刻(shíkè)的浓度(或药物量)成正比。第三十四页，共一百零五页。x0为静脉注射的给药剂量，X为时间t时体内药物量，因此，单室模型静注给药后，药物的消除按以下(xiàliè)一级速度进行。xx0κ其体内(tǐnèi)过程的动力学模型：dXdt=-κXdX/dt表示体内药物(yàowù)的消除速度；κ为一级消除速度常数；负号表示体内药量X随时间t的推移不断减少第三十五页，共一百零五页。2、血药浓度与时间(shíjiān)的关系dXdt=-κXX=X0·e-κtC=C0·e-κt体内药量不测定，多只测定血中药物(yàowù)浓度，因此将X与Ｘ０同时除去表观分布容积lnC=-κt+lnC0lgC=t+lgC0-κ2.303第三十六页，共一百零五页。单室模型静脉注射给药血药浓度-时间(shíjiān)曲线第三十七页，共一百零五页。3、根本参数的计算不同药物在体内的消除速度(sùdù)不同，表观分布容积也不相同，因lnC=-κt+lnC0，因此药物在体内的转运规律完全取决于表观一级消除速度常数κ与初始浓度C0，因此在求参数时应先求κ和C0。第三十八页，共一百零五页。

当静脉注射给药后，测定不同(bùtónɡ)时间ti的血药浓度Ci(i=1,2,3…n)tit1t2t3t4……tnCiC1C2C3C4……

Ci

以lgC对t作图斜率(xiélǜ)为截距为-κ2.303lgC0第三十九页，共一百零五页。单室模型(móxíng)静脉注射给药血药浓度对时间的半对数图第四十页，共一百零五页。4、其它参数(cānshù)的求算〔1〕生物半衰期〔t1/2〕当t=t1/2时C=C0/2lgC0/2=t½+lgC0-κ2.303t½

=0.693κ第四十一页，共一百零五页。药物的生物半衰期与消除速度常数成反比，半衰期的大小(dàxiǎo)说明药物通过生物转化或排泄从体内消除的快慢，也指示体内消除过程的效率。因此，除药物本身的特性外，生物半衰期还与用药者的机体条件有关。生理或病理条件下均能影响药物的半衰期。第四十二页，共一百零五页。体内(tǐnèi)消除某一百分数所需时间可用半衰期的个数来表示例：消除90%所需时间lgC=t+C0-κ2.3032.303κt1/2t==×lgC0C2.3030.693lg10010=3.32t1/2第四十三页，共一百零五页。消除(xiāochú)某一百分数所需的半衰期个数半衰期个数剩余(shèngyú)

(%)消除(%)半衰期个数剩余(%)消除(%)

0100046.2593.75

1505053.1296.88

2257561.5698.44

312.587.570.7899.22第四十四页，共一百零五页。(2)表观分布常数V=X0/C0(3)血药浓度-时间曲线(qūxiàn)下面积(AUC)=∫0∞CdtAUC=∫0∞C0·e-tdt=C0∫0∞e-κtdt=C0κAUC=X0κV第四十五页，共一百零五页。AUC曲线下面积单位：ngh/mL

反映药物体内总量Areaundercurve第四十六页，共一百零五页。(4)体内总去除率〔TBCl〕机体在单位时间(shíjiān)内能去除相当于多少体积的流经血液中的药物TBCl=dX/dtCκXC==κV又∵AUC=X0κVκV=X0AUC∴TBCl=X0AUC第四十七页，共一百零五页。例：给某一患者注射一单室模型药物，药剂量为1050mg，测得不同(bùtónɡ)时刻血药浓度数据如下：t(h)1.02.03.04.06.08.010.0C(µg/ml)109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61试求该药的k,t1/2,V,TBCl,AUG以及(yǐjí)时12h的血药浓度？第四十八页，共一百零五页。X=X0·e-κtlnC=-κt+lnC0lgC=t+lgC0-κ2.303t½

=0.693κV=X0/C0TBCl=κVAUC=C0κ第四十九页，共一百零五页。(5)代谢(dàixiè)产物动力学血浆中的药物消除有两条途径，一是代谢，另一个是尿排出Xu：尿中原形药物量M：体内代谢物量〔初级代谢物量〕MT：经肾和胆汁消除的代谢物以及同初级代谢物M进一步转化产生(chǎnshēng)的代谢物的总量Ke：肾排泄速度常数，kf：代谢生成的表观一级速度常数km：代谢物消除的表观一级速度常数XkfkeMXuMTkm第五十页，共一百零五页。dMdt=kfX-kmM体内代谢物浓度的经时过程应是代谢物生成和消除(xiāochú)速度的函数M=kfX0k-km(e-kmt-e-kt)静注剂量X0后体内任一时刻的代谢物量，将两端(liǎnɡduān)同时除上表观分布容积：kfX0Vm(k-km)(e-kmt-e-kt)Cm=第五十一页，共一百零五页。代表静注原形药物后，血浆中代谢物浓度Cm与时间的关系，1：假设km>k,可以认为代谢物的极性较大(jiàodà)，比原形药物更易从体内排出，当t时，e-kmt0kfX0Vm(k-km)(e-kmt-e-kt)Cm=kfX0Vm(k-km)(-e-kt)=Cm=∞kfX0Vm(km-k)e-ktkfX0Vm(km-k)-lgCm=lgkt2.303第五十二页，共一百零五页。2：k>km,即血浆中代谢物浓度(nóngdù)的衰减比原形药物要慢，此时：kfX0Vm(k-km)lgCm=lgkmt2.303-药物(yàowù)代谢物代谢物药物(yàowù)CCtt第五十三页，共一百零五页。二、尿药排泄数据虽然血药浓度法是求算药动学参数的理想方法，但有时也会有测定困难情况：药物本身缺乏精密度较高的含量测定方法一些剧毒药或高效药物，用量太小或体内表观分布容积太大，造成血药浓度过低，难以检出血液中干扰性物质使血药浓度无法(wúfǎ)测定缺乏严密的医护条件，不便对用药对象进行屡次采血可采取用尿药排泄数据进行分析第五十四页，共一百零五页。药物从体内排泄的途径主要为经肾排泄，还有一部份为肾外途径排泄，尿中药物的排泄不是以恒速进行(jìnxíng)，而是与血药浓度成正比地变化着的一级速度过程。XknrkeXuXnrX：体内(tǐnèi)药量。Xu：尿中原形药物量，Xnr：通过非肾途径排泄的药物量，ke：一级肾排泄速度常数，knr：一级非肾途径排泄速度常数k=ke+

knr第五十五页，共一百零五页。采用尿排泄数据求算动力学参数必须(bìxū)符合以下条件，即药物服用后，有较多的原形药物从尿中排泄，并且假定药物经肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中原形药物出现的速度与体内当时的药量成正比。第五十六页，共一百零五页。〔一〕尿排泄速度与时间的关系〔速度法〕假设静脉注射某一单室模型药物，那么原形药物经肾排泄的速度过程(guòchéng)，可表示为dXudt=keXdXudt为原形药物经肾排泄速度，Xu为t时间(shíjiān)排泄于尿中原形药物累积量，X为t时间体内药物量；ke为一级肾排泄速度常数第五十七页，共一百零五页。dXudt=keX0e-ktdXudtlg=-(k/2.303)t+lgke·X0因此(yīncǐ)以lgt作图，可以得到一条直线，该直线的斜率与血药浓度法〔lgC对t〕作图所得的斜率相同，所以，药物的消除速度常数即可以从血药浓度得到，也可以从尿药排泄速度数据得到。dXudt第五十八页，共一百零五页。假设将直线(zhíxiàn)外推至与纵轴相交，即得该直线(zhíxiàn)截距的对数坐标lgI0，I0=kex0ke=I0X0

因此，通过(tōngguò)该直线的截距即可求出尿排泄速度常数ke第五十九页，共一百零五页。(1)静脉注射后，原形(yuánxíng)药物经肾排泄速度的对数对时间作图，所得直线的斜率，仅跟体内药物总的消除速度常数k有关，因此，通过该直线求出的是总的消除速度常数k。而不是肾排泄速度常数ke。第六十页，共一百零五页。第二，以“lg〔dXu/dt)~t〞作图时，严格讲，理论上的“dXu／dt,,应为‘时间的瞬时尿药排泄速度，实际工作中是不容易或不可能测出的，我们(wǒmen)只能在某段间隔时间“t1-t2〞内收集尿液，以该段时间内排泄的原形药物量“Xu2-Xu1〞即△Xu除以该段时间“t2-t1〞即△t，得到一个平均尿药速度“△Xu／△t〞。该平均尿药速度对该集尿期的中点时间“‘tc〞作图。可以近似地看作该段集尿时间内，其中点时间的瞬时尿药速度。于是采用“lg(△Xu／△t)~tc〞作实际的图，以代替理论上的“(lgdXu/dt)~t〞图。第六十一页，共一百零五页。第三，以“lg〔△Xu/△t)~t〞作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动，亦即这种图线对于测定误差很敏感。所以，当方法上有一定程度的处置(chǔzhì)不当，而带来测定误差时，那么在“lg(△Xu／△t)~tc〞图中，各实验数据点将偏离直线较大。最好采用线性最小二乘法回归分析，以便求出的参数可信程度大一些。第六十二页，共一百零五页。此外，以尿排泄速度作图时，常常不是采用相同的时间间隔集尿，收集尿样的时间间隔超过1倍的半衰期将有2％误差；2倍时为8％；3倍时为19％。因此，只要时间间隔不大于或等于2倍药物(yàowù)半衰期，那么产生的误差不大。如药物t1/2过短以致很难在等于或小于t1/2时间间隙内集尿时，引起的误差较大，对这种类型的药物，最好采用相等的集尿时间间隔。第六十三页，共一百零五页。(二)尿排泄量与时间关系(亏量法)尿药排泄速度法中，数据波动性大，有时数据散乱得难以估算药物(yàowù)的生物半衰期，为克服这个问题，可采用亏量法，又称总和——减量法〔methodofsigma-minus〕。该法对药物消除速度的波动不太敏感。第六十四页，共一百零五页。dXudt=keX得出累积尿药量与时间t的直接关系当t∞时，最终经肾排泄(páixiè)的原形药物总量为X0

∞Xu=(1-e-kt)keX0kXu∞=(1-e-k∞)=keX0kkeX0k第六十五页，共一百零五页。从上式看出，当药物(yàowù)完全以原形药物(yàowù)经肾排泄时，即k=ke时，那么Xu∞=X0Xu∞=keX0kXu∞X0kek=Xu∞X0称为(chēnɡwéi)药物的肾排泄率，反映了肾排泄途径在药物的总消除中所占的比例，用fr来表示fr=Xu∞X0即在静脉注射(jìnɡmàizhùshè)给药后，药物在尿中的回收率等于该药的肾排泄率第六十六页，共一百零五页。Xu∞-Xu=-(1-e-kt)keX0kkeX0kXu∞-Xu=keX0ke-ktlg(Xu∞-Xu)=k2.303-t+lgkeX0klg(Xu∞-Xu)=k2.303-t+lgXu∞(Xu∞-Xu)称为待排泄(páixiè)原形药物量，又称亏量第六十七页，共一百零五页。由上公式单室模型静脉注射给药以尚待排泄的原形药物量〔即亏量〕的对数对时间作图也可得到一条(yītiáo)直线，斜率为截距为k2.303-tlgXu∞第六十八页，共一百零五页。根据方程可求出总的一级消除速度常数k，直线外推与纵轴截距lgk可由斜率求出，X0为静注剂量，所以(suǒyǐ)通过截距可求出尿药排泄速度常ke。keX0k第六十九页，共一百零五页。因此，单室模型静脉注射给药，其有关动力学参数的求法有三种：〔1〕血药浓度的对数对时间(shíjiān)作图〔2〕尿药排泄速度的对数对时间作图〔3〕尿药排泄亏量的对数对时间作图lgCt作图lg(△Xu／△t

)tc作图lg(Xu∞-Xu)t作图第七十页，共一百零五页。三种方法作图均得到一条直线，其斜率(xiélǜ)均相同，？亏量法与尿药排泄速度法比较〔1〕亏量法作图时，对误差因素不敏感，实验数据较易作图，求得的k值较尿排泄速度法准确〔2〕亏量法需求出总尿药量Xu∞。因此为准确估计该值必须收集齐尿样，一般需收集7个t1/2，且过程中不得丧失任一份尿样。而速度法集尿多需3~4个t1/2。第七十一页，共一百零五页。〔三〕肾去除率〔Clr〕药物的排泄动力学不仅可以用肾排泄速度常数(chángshù)ke来表示，也可用肾去除率表示。定义：单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。药物的肾去除率不能超过肾血流量，以流速为单位，即ml/min或l/h。第七十二页，共一百零五页。肾去除率Clr指尿药排泄(páixiè)速度与血药浓度的比值Clr=dXu/dtC实际测定时，肾去除率Clr可通过平均尿药排泄速度(sùdù)△Xu／△t与除以该集尿期中点时间tc的血药浓度CClr=keXC=keV即肾去除率为尿药排泄速度常数与表观(biǎoɡuān)分布容积的乘积。第七十三页，共一百零五页。用尿药浓度对相应的集尿间隔内中点时间(shíjiān)tc作图，可以得到一直线，直线的斜率为Clr，实际试验中用△Xu／△t代替dXu/dt，对集尿期中点时间tc的血药浓度作图Clr=dXu/dtCdXu/dt=Clr·C第七十四页，共一百零五页。例：某单室模型(móxíng)药物100mg给患者静注后，定时收集尿液，测得尿排泄累积量如下t(h)Xu(mg)t(h)Xu(mg)0014.027.7711.2620.411233.882448.633655.054857.846059.067259.58试求该药的k,t1/2和ke值第七十五页，共一百零五页。〔1〕速度法因为(yīnwèi)要对所以要求出△Xu，△t和tc〔2〕亏量法因为要对求Xu∞和Xulg(△Xu／△t

)tc作图lg(Xu∞-Xu)t作图第七十六页，共一百零五页。例：某药物静脉注射1000mg后，定时收集尿液，平均尿药排泄(páixiè)速度与中点时间的关系式为lg(△Xu／△t)=-0.0299tc+0.6211，该药为单室模型，分布容积为30L，求该药的t1/2,ke,Clr以及80h的累积尿药量。第七十七页，共一百零五页。k=-2.303×(-0.0299)=0.07()t1/2=0.693/0.07=9.9()I0=ke·X0,=lg0.6211=4.179ke=4.179/1000=0.0042Clr=keV=0.0042×30=0.126()Xu=(1-e-kt)keX0/k=(1-e-0.07×80)×4.2/0.07=59.7()第七十八页，共一百零五页。第二节静脉滴注一、血药浓度1、模型的建立静脉滴注又称静脉输注，是以恒定速度(sùdù)向血管内给药的方式。单室模型药物以静脉滴注方式进入体内，在滴注时间T之内体内除有消除过程外，同时存在一个恒速增加药量的过程，当滴注完成后，体内才只有消除过程。第七十九页，共一百零五页。这种模型包括两个方面：一是药物以恒定速度k0进入体内(tǐnèi)，二是体内(tǐnèi)药物以k即一级速度从体内消除k0kX因此，在0≤t≤T时间内，体内药物量X的变化情况(qíngkuàng)，一方面以k0恒速增加，一方面从体内消除，药物从体内的消除速度与当时体内药物量的一次方成正比，体内药物的变化速度应该是这两部份的代数和第八十页，共一百零五页。用微分方程(wēifēnfānɡchénɡ)表示为：dXdt=k0-kXdX/dt为体内药物(yàowù)量X的瞬时变化率，k0为零级静脉滴注速度常数，以单位时间内的药量来表示；k为一级消除速度常数第八十一页，共一百零五页。2、血药浓度与时间(shíjiān)的关系dXdt=k0-kXX=k0k(1-e-kt)X与t的关系C=k0kV(1-e-kt)C与t的关系第八十二页，共一百零五页。3、稳态血药浓度〔Css〕在静脉滴注开始的一段时间内，血药浓度逐渐上升，然后趋近于一个恒定水平，此时的血药浓度值称为稳态血药浓度或称坪浓度，用Css表示。在到达稳态血药浓度的状态下，体内的药物(yàowù)消除速度等于药物(yàowù)输入速度。第八十三页，共一百零五页。当t∞时，e-kt0，1-e-kt1，式中的C可用Css来表示(biǎoshì)从C=k0kV(1-e-kt)

Css=k0kV上式即为单室模型静脉滴注给药稳态血药浓度求算公式，可看出稳态药物(yàowù)浓度与静滴速度k0成正比。第八十四页，共一百零五页。Css1Css2tCk01>k02Css1>

Css2单室模型静脉滴注同一药物不同滴注速度的稳态血药浓度曲线图第八十五页，共一百零五页。4、达稳态所需时间〔与半衰期的关系(guānxì)〕达坪分数：静脉滴注给药时，达坪浓度以前的血药浓度C，一直小于Css，任何时间的C值可用Css的某一分数来表示，即达坪分数，用fss来表示。fss=CCss=k0kV(1-e-kt)k0kV=1-e-kt第八十六页，共一百零五页。从上式可以看出，k愈大，滴注时间越长，趋近于1愈快，即到达坪浓度愈快。因为(yīnwèi)k=0.693/t1/2，所以药物的半衰期越短到达坪浓度也越快fss=1-e-kt第八十七页，共一百零五页。k=0.693/t1/2kt=(0.693/t1/2)nt1/2=0.693nC=(k0/Vk)(1-e-kt)=Css(1-e-0.693n)fss=1-e-0.693n1-fss=e-0.693nlg(1-fss)=lge-0.693n=(-0.693n/2.303)n=-3.32lg(1-fss)第八十八页，共一百零五页。n表示静脉滴注给药到达坪浓度某一分数所需t1/2的个数，fss表示达坪分数。以t1/2的个数n来表示时，到达坪浓度某一分数所需要的n值，不管何种药物都是一样(yīyàng)的，不管t1/2长短如何。因此也可根据上面公式求出任何药物达Css某一分数fss时所需时间〔即半衰期的个数〕第八十九页，共一百零五页。静脉滴注半衰期个数与达坪浓度分数(fēnshù)的关系半衰期个数(n)达坪浓度(nóngdù)(Css%)半衰期个数(n)达坪浓度(Css%)

150596.88275698.44387.56.64993.3290799.22493.75899.61第九十页，共一百零五页。例：某一单室模型(móxíng)药物生物半衰期为5h，静脉滴注达稳态血药浓度的95%，需要多少时间？fss=1-e-kt0.95=1-e-ktkt=-ln0.05t=-2.303lg0.05/k=-2.303lg0.05/(0.693/t1/2)=-2.303lg0.05/(0.693/5)=21.6(h)第九十一页，共一百零五页。例：某患者体重(tǐzhòng)50kg，以每分钟20mg的速度静脉滴注普鲁卡因，问稳态浓度是多少？滴注经历10小时的血药浓度是多少？〔t1/2=3.5h,V=2L/kg〕k0=20×60=1200mg,V=2×50=100L稳态血药浓度

Css=k0kV=1200/(0.693V/t1/2)=1200×3.5/(0.693×100)=60.6(mg/L)滴注10小时(xiǎoshí)的血药浓度

C=Css(1-e-0.693n)=60.6×(1-e-0.693×10/3.5)=52.53(mg/L)第九十二页，共一百零五页。例：对某患者静脉滴注利多卡因，t1/2=1.9h，V=100L假设要使稳态血药浓度到达(dádào)3mg/L，应取k0值为多少？k0=CsskV=3×(0.693/1.9)×100=109.4(mg/h)第九十三页，共一百零五页。二、药物动力学参数的计算静脉滴注停止后，体内药物将按照自身(zìshēn)的消除方式而消除，此时血药浓度的变化情况相当于快速静注后血药浓度的变化。体内血药浓度经时过程的方程式仍为C=C0e-kt，但有些名词的定义改变了第九十四页，共一百零五页。两种情况〔1〕稳态后停滴当静脉滴注(jìnɡmàidīzhù)到达稳态水平时停止滴注C=k0kVe-kt’lgC=-kt’/2.303+lgk0kV式中t’为滴注结束后时间(shíjiān)，C为达稳态停止滴注给药后时间t’时的血药浓度，k0/kV即Css相当于C0第九十五页，共一百零五页。根据上式同样可计算药物动力学参数k和V，即在停药后不同时间取血，测定血药浓度，以lgC对t’作图，得到(dédào)一条直线，其斜率仍为-k/2.303，从而求出k，从直线的截距lg(k0/kV)可求出VlgC=-kt’/2.303+lgk0kV第九十六页，共一百零五页。2、稳态前停滴假设(jiǎshè)停药时间为TC=〔1-e-kT〕k0kVe-kt’lgC=-kt’/2.303+lgk0kV〔1-e-kT〕根据上式同样(tóngyàng)可计算药物动力学参数k和V第九十七页，共一百零五页。tlgC-k2.303-k2.303单室模型静脉滴注给药，在到达稳态及到达稳态前停止滴注后的血药浓度对时间(shíjiān)的半对数图到达稳态到达稳态前第九十八页，共一百零五页。例：某药物生物半衰期为3.0h，表观分布容积为10L，现以每小时(xiǎoshí)30