乳腺癌生物学指标的临床意义

乳腺癌生物学指标的临床意义乳腺癌生物学指标的临床意义乳腺癌生物学指标的临床意义V:1.0精细整理，仅供参考乳腺癌生物学指标的临床意义日期：20xx年X月乳腺癌生物学指标的临床意义安徽省立医院程广源提示：为什么不同的人患同样一种乳腺癌，其自然发展史、生物学行为及对治疗的反应和结果等会有所不同？随着分子生物学与临床结合日趋紧密，肿瘤生物学指标为人们揭开了其神秘的面纱。

传统的肿瘤解剖分期（包括肿瘤大小、淋巴结转移数目等）对于预测肿瘤复发转移是临床上较成熟的风险评估指标。临床证实，组织病理学看起来一样的乳腺癌，其自然发展史、生物学行为及对治疗的反应和预后等会有所不同。随着分子生物学与临床结合日趋紧密，肿瘤生物学指标（包括ER、PR、HER-2、增殖指标等）为人们揭开了其神秘的面纱，肿瘤生物学指标不仅能够判断肿瘤的预后，还能够预测肿瘤对治疗的反应，并为肿瘤的个体化治疗提供依据，其价值己经超过了解剖分期，是目前临床研究的方向与重点。今将有关乳腺癌生物标志物的临床意义作一概述。一．指导乳腺癌内分泌治疗的标志物1．ER（雌激素受体）、PR(孕激素受体)：ER、PR的检测实现了内分泌预见性的治疗。乳腺癌一线内分泌治疗ER、PR均阳性者有效率为60%～70%。ER阳性PR阴性或ER阴性PR阳的乳腺癌患者有效率20%～30%；ER阴性病人有效率仅为5%左右。说明ER、PR阳性的乳腺癌患者对内分泌治疗尤为显著。ER、PR不仅是一项很重要的乳腺癌内分泌治疗的预先性标志物，而且也是一项预示预后的标志物。恶性程度较低的高分化乳腺癌组ER、PR阳性率明显高于低分化癌组；淋巴结转移组ER、PR阳性率低于无转移组；ER、PR阴性者预后差。研究表明ER、PR均为判断乳腺癌患者预后较好的指标。2．AR(雄激素受体)：AR检测水平与孕酮类药物有效率呈正相关，而与PR水平无关。乳腺癌中AR大多与ER、PR同时表达，只有少于10%的癌组织单独表达AR。一般来说，若肿瘤表达AR，预后较好.研究表明原发性乳腺癌中AR的表达水平是预测肿瘤对甲孕酮治疗反应的独立指标。孕酮类药物是通过AR而产生抑制肿瘤细胞生长的作用。AR水平不会因肿瘤转移而下降，因而AR水平是选择孕酮类药物治疗的有效指标。3．PS2基因：又称雌激素诱导基因。PS2蛋白是雌激素依赖细胞所分泌的一种由84个氨基酸组成的蛋白,分子量为7KD，结构稳定。PS2蛋白是乳腺雌激素调节系统成员之一。乳腺癌PS2阳性表达率为43%～58%。许多研究证实PS2蛋白的阳性表达与月经状态相关，绝经前的患者较绝经后的患者PS2阳性率高。这一现象被认为是绝经前妇女的血循环中雌激素水平较高所引起。PS2主要在小于2cm肿瘤和分化好的肿瘤（组织学为Ⅰ、Ⅱ级）中表达。研究表明PS2蛋白表达阳性的乳腺癌，激素治疗敏感性高。因PS2基因表达与ER、PR存在密切相关，即ER、PR(+)的乳腺癌，总的看来PS2也是阳性表达。ER、PR(-)而PS2很少呈阳性表达，仅约4%。选用内分泌治疗还是选用化疗，目前检测PS2、ER和PR已成为决定性手段。检测PS2可以补充ER、PR的不足，ER、PR、PS2三者结合检测可达到满意的效果.未停经患者的雌激素水平较高，能有效诱导PS2的表达。PS2表达可以反映肿瘤分化，PS2表达越高提示癌细胞分化越好，预后也好。在未停经的乳腺癌患者PS2的高表达与生存期呈正相关。原发癌PS2的低表达或缺如，生存期短。PS2、ER、PR阴性的乳腺癌预后差.因此PS2的检测可作为乳腺癌抗雌激素治疗、判断预后的一项预测指标，尤其对未停经患者的内分泌治疗有一定指导意义。二．辅助乳腺癌诊断的标志物1．CA15-3抗原：CA15-3是一种类黏蛋白膜型糖蛋白，由肿瘤细胞分泌入血的一种乳腺癌相关抗原，但可能存在于多种腺癌内，如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌、肝癌。CA15-3在健康人群血清水平参考值为30u/ml。一般认为早期乳腺癌CA15-3诊断阳性率较低，但特异性优于癌胚抗原（CEA）。仅有个别报道早期无转移乳腺癌病例CA15-3增高。据文献报道乳腺癌术前检测总阳性率为27.5%～65.9%。60%～80%进展期乳腺癌患者的CA15-3血清水平高于30u/ml。低分化腺癌阳性率较高，存在恶性程度高而较敏感的趋势。肝转移特别是骨转移血清CA15-3显著升高，阳性率可达100%，如浓度>100u/ml几乎可认为一定有转移。它可比临床及影像学诊断早48个月发现转移、复发癌灶。其含量升高幅度越大则存在远处转移的可能性越大。因此，检测血清CA15-3能较早地发现乳腺癌复发或转移，对监测疗效及预后判断有一定的临床意义，是进展期乳腺癌的一个独立预测指标。少数非恶性乳腺疾病患者CA15-3可升高，一般低于40u/ml，但临床应对CA15-3阳性的良性病变要高度重视。2．癌胚抗原(CEA)：对乳腺不同类型病变组织CEA免疫组化检测结果表明，正常导管上皮CEA均为阴性，随上皮增生和异型程度加重，CEA表达的强度和阳性率均逐渐递增，至导管内癌达高峰。轻度增生仅偶见弱阳性表达，中度增生组有少量呈阳性表达，强阳性表达主要见于癌，偶见于重度增生组病变。重度增生组的CEA阳性率水平已接近于癌，对其中CEA呈强阳性表达的病变应视为可疑早期乳腺癌的监测对象。不典型增生在形态上虽不是癌，但从增殖活性角度看，它已由正常的细胞增殖过程中逸脱出来进入增殖亢进状态。特别是重度不典型增生，根据细胞增殖活性，提示具有更大的癌变潜能的病变，这与上述CEA阳性表达是一致的。免疫组化检测CEA有助于乳腺癌的早期诊断。3．PRL（泌乳素）：近年来泌乳素与乳腺肿瘤关系的研究日益受到关注，临床和实验研究已证明，约70%人乳腺癌组织中存在泌乳素受体。研究显示：①乳腺癌泌乳素受体阳性率与腋淋巴结转移呈正相关，腋淋巴结转移3个以上时，泌乳素受体阳性率较无转移者显著增加。表明乳腺癌泌乳素受体阳性，预示肿瘤的侵袭转移能力较强。②泌乳素受体阳性率与乳腺癌分化程度呈负相关，与肿瘤大小呈正相关。表明乳腺癌泌乳素受体阳性预示肿瘤生长、繁殖作用力强而迅速。③泌乳素受体阳性率与临床TNM（肿瘤、淋巴结、远处转移）分期有关，表现为临床期别越高泌乳素受体阳性率越高。约70%的乳腺癌组织含有免疫活性的PRL，并存在自/旁分泌环，乳腺癌细胞自身也能产生PRL诱导蛋白分泌PRL，PRL与其受体结合可促进乳腺癌细胞的生长、繁殖，加速其浸润和转移，促进乳腺癌的发展。有报道血清PRL含量增加，可刺激乳腺癌细胞内多种活性物增加，使其生长、代谢旺盛。高血清PRL水平与肿瘤恶化，产生耐药性及生存期缩短有关，临床上使用PRL拮抗剂对治疗晚期转移性乳腺癌有效。相反低水平的血清PRL，对预防乳腺癌的发生具有保护作用。研究表明，血清PRL增高者,患乳腺癌的危险性增加2倍多；患良性上皮增生者的危险性增加1.7倍；患良性纤维细胞增生者的危险性增加1倍。提示血清PRL含量增高是促进乳腺癌发展的重要因素。4．BRCA1(肿瘤易感基因)：BRCA1是近年来发现的重要肿瘤抑制基因，对细胞周期起着负调控作用。野生型BRCA1可诱导凋亡并抑制雌激素依赖型转录通路，该通路与乳腺上皮细胞增生有关，BRCA1基因突变后抑制作用丧失可导致细胞恶性转化和肿瘤的发生,与乳腺癌、卵巢癌发生有密切关系,BRCA1基因突变者患癌风险远高于普通群体,且风险逐年增高。BRCA1基因突变可造成乳腺癌和卵巢癌易感性增高，其遗传性状是以常染色体显性遗传方式遗传给子女。大约有45%的家族性乳腺癌和90%的遗传性乳腺癌检测出BRCA1基因突变。BRCA1突变基因携带者至60岁时，乳腺癌累积发病率达54%，卵巢癌为30%。在70岁以前有82%～87%可能发生乳腺癌，有44%可能发生卵巢癌。检测BRCA1基因对于乳腺癌、卵巢癌患病风险评估、发病监测、早期筛查、早期诊断与治疗具有重要的临床意义。美国密执安大学等研究报道，大约有60万美国妇女具有易引起乳腺癌的遗传缺陷，对200个家庭进行了BRCA-1基因缺损的筛选，研究表明如妇女带有此种基因缺损者，其50岁以前患乳腺癌的可能性将为59%，在65岁前患乳腺癌的可能性为80%，而对一般妇女来说，这种可能性分别为2%和6%。如果病人血液或组织中含有BRCA－1基因突变，其子女也能查到BRCA－1基因突变，那么她的子女就处于高危险的状态。一个含有BRCA－1遗传突变基因的人，一生中发生乳腺癌的机会大于80％，发病年龄比较早，同时伴有卵巢癌的机会较多。对具有此种基因缺损的人群定期检查，就可做到早发现和早期治疗。对乳腺癌高危患者的预防措施：(1)预防性乳腺切除是目前唯一可以确实降低乳腺癌发生风险的有效措施；(2)口服三苯氧胺可以减少高危患者近30%～40%的乳腺癌发生率，不仅可减少新的乳腺癌发病率，而且也可减少对侧乳腺癌的发生；(3)监护措施主要：每月1次乳腺自我检查；每年1次临床与超声波检查；35岁前应每2年做一次乳腺X线照片或乳腺扫描，35岁以后应每年做一次这种检查。相信人们将进入一个乳腺癌诊断和治疗的新时代，将不是在疾病发生时而是在疾病未发生时寻求干预措施。三．预示乳腺癌预后的标志物常规临床分期对乳腺癌的远期判断不理想，需要建立新的对临床有指导意义的方法，研究表明，反映肿瘤生物行为的一些标志物能更准确地判断乳腺癌的预后。1．P53抑癌基因：它在维持细胞的正常生长和分化中起着重要的调控作用。它的正常功能为：(1)野生型P53对细胞的生长增殖起负调控作用；(2)具有类似“分子警察”的功能，当细胞DNA受损伤时，使细胞停止于G1/S期，以利于细胞修复损伤，若细胞损伤不能修复，则诱导细胞凋亡，从而防止有恶变倾向的细胞不再生存下去。当P53基因受致癌因子的攻击发生突变后,突变型P53基因不但丧失其正常功能，而且还有致癌作用。突变型P53蛋白促进细胞的增殖和转化，导致肿瘤的发生和发展。研究认为P53基因突变是乳腺癌进程中的早期事件，是乳腺癌发生和发展重要原因之一。P53基因突变与多种肿瘤的发生有关，约50%的乳腺癌有p53突变。随着肿瘤的进展，P53蛋白表达阳性率明显升高，且肿瘤组织分化越差，P53阳性表达率越高，可能预示乳腺癌具有较强的侵袭力，并与淋巴结转移有密切关系，P53高表达的乳腺癌可能具有较强的转移力，提示预后不良，是判断预后的一个重要的独立指标。但也有报告与预后无显著相关性，而是判断乳腺良恶性病变的一个参考指标。P53在中国妇女乳腺癌中的表达率平均为45%(43%~47%)。分析结果表明，P53阳性者淋巴结结转移和术后复发的概率显著高于阴性者，而生存时间超过5年的概率显著低于阴性者；P53阳性表达是预后差的危险因素，其转移、复发及生存期低于5年的概率约为阴性者的200%。因此，P53可以作为判断预后的可靠指标。2．PCNA(增殖细胞核抗原)：增殖细胞核抗原和Ki67抗原是近年来发展成熟的用于标记处于增殖状态癌细胞的标志物。PCNA是一种分子量36KD的细胞核内特异表达的核蛋白，是细胞周期所必需的物质，又称周期蛋白，在细胞增殖调控上起着促进DNA合成的重要作用。是近年用以观察细胞增殖活性、DNA复制的一个重要指标。从G1到M期均有表达，在S期达最高峰，M期为低浓度表达。随着癌组织学分级的增高，恶性程度越高，PCNA蛋白阳性率也越高，细胞核内出现棕黄色或棕褐色颗粒的染色强度也增强。研究结果表明PCNA高表达，则瘤细胞增生活跃，分化差，恶性度高，PCNA表达与临床分期，淋巴结转移、肿瘤复发、远处转移呈正相关，与5年生存率呈负相关，是客观反应细胞恶性程度和预测评估预后的一项有价值的指标，并对良恶性的判断有应用价值。3．Ki67抗原：肿瘤增殖Ki67表达范围覆盖除G0期以外的各增殖周期细胞。研究结果提示PCNA和Ki67均可较好地用于检测乳腺癌组织中的增殖细胞,二者基本可以互为代替使用。由于Ki67在G0期以外各增殖周期均有表达，更具可用性。两者具有一定的互补性。Ki-67在低分化腺癌组织中的表达较在中高分化腺癌组织的表达明显升高，表明Ki67染色阳性程度与组织学分级的相关性。表明Ki67表达与乳腺癌发生、发展有关,是一个不良预后因素，对乳腺癌的诊断治疗及预后评价有重要的参考价值。4．C-erbB-2（HER-2/neu）基因：它参与调控细胞的生长、增殖及分化，是公认的重要肿瘤表达标志物之一。它的过量表达是多种癌症的表型，现广泛用于乳腺癌，免疫组化检测C-erbB-2在乳腺癌中阳性率各家报道不一为15%～60%，有淋巴结转移者阳性率高。乳腺癌检测C-erbB-2的临床意义有：(1)判断预后。HER-2/neu过量表达的水平影响着肿瘤的分化程度及恶性行为，与肿瘤期别、扩散程度、淋巴结转移数及预后有关，与临床分期呈显著正相关.(2)HER-2/neu表达与ER、PR水平呈负相关。HER-2/neu表达阳性病人无论ER、PR状态如何，对内分泌治疗反应均差。至少有部分ER、PR阳性乳腺癌病人对内分泌治疗不敏感。(3)指导化疗。研究表明，HER-2/neu是目前少数几个已在临床应用的化疗疗效生物学预测指标之一，许多研究发现HER-2高表达的乳腺癌患者对蒽环类药物较敏感。因此，对C-erbB-2高表达及高危乳腺癌患者不宜选用环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶化疗方案，而选用环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶方案作为一线化疗。(4)为临床应用赫赛汀靶向基因治疗乳腺癌提供依据。赫赛汀单克隆抗体的临床应用显然给乳腺癌的诊断、治疗和预后带来了全新的认识，这是继ER、PR基础上的内分泌治疗后又是一个新的里程碑。5．Cath-D(组织蛋白酶Ｄ):是一种雌激素调节的溶酶体蛋白酶，在酸性条件下可降解细胞基质，并介导雌激素对肿瘤生长和侵袭的作用，在乳腺癌的发生、浸润和转移中发挥重要作用。是乳腺癌淋巴结转移和预后差的一项重要指标，提示预后不良的生物学特性。研究表明C-erbB-2及Cath-D二项标志物是淋巴结阴性乳腺癌病人的独立预后指标，可利用其选择高危病人进行辅助治疗.6．P27抑癌基因：人P27基因定位于12P13，它的表达产物P27蛋白能通过抑制细胞周期素依赖性的蛋白激酶而抑制细胞周期，从而阻止肿瘤的形成。P27在乳腺癌中的表达主要定位于癌细胞的胞浆，只有少数胞核着色。经统计学分析发现P27低表达与临床分期晚、淋巴结转移、局部复发、远处转移显著相关，无论是在全部病人中还在淋巴结亚组病人中P27低表达都与生存期短、预后差显著相关，P27高表达则相反，是乳腺癌的一个独立的预后标志物。7．P21抑癌基因：是一种细胞周期负调节因子，主要功能是抑制细胞的恶性增殖。P21蛋白定位于乳腺肿