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文档简介
第七章
抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性
第七章
抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性1一些常见抗肿瘤药物对DNA作用的顺序特异性
药物名称作用后的产物DNA作用靶序列嵌入型药物:柔红霉素/阿霉素柔红霉素/阿霉素WP401阿克拉霉素诺加霉素放线菌素D
非共价型复合物G-N2位加合物G-N2位加合物非共价型复合物非共价型复合物非共价型复合物
CG(A/T)CGCCGGCG(A/T)(C/T)GGC或GT双嵌入型药物:丙霉素刺霉素
复合物复合物
(A/T)CG(A/T)(A/T)CG(A/T)小沟结合物偏端霉素A倍癌霉素
复合物A-N3加合物
~5(A/T)bp~4(A/T)bp共价结合型药物:光神霉素丝裂霉素C
G-N2位加合物在两个G-N2位间交联
CG富含G区DNA断裂药物:博莱霉素培洛霉素
H’断裂H4’断裂
GT,GCGT,GC一些常见抗肿瘤药物对DNA作用的顺序特异性药物名称作用后的2一些作用于DNA
鸟嘌呤N2的抗肿瘤抗生素的机制
A:柔红霉素/阿霉素;B:Cyanomorpholinyl阿霉素;C:Barminomycin,次红霉素;D:恩霉素;E:丝裂霉素;F:Ecteinascidin,Et
一些作用于DNA
鸟嘌呤N2的抗肿瘤抗生素的机制A:柔红霉3从广义的角度看,DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体,而大多数抗肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分。
从广义的角度看,DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体,而大4第一节
蒽环类抗肿瘤抗生素
一、柔红霉素和阿霉素第一节
蒽环类抗肿瘤抗生素
一、柔红霉素和阿霉素5微生物药物学第七章--抗肿瘤抗生素课件6阿克拉霉素A和B的化学结构
阿克拉霉素A和B的化学结构7柔红霉素和阿霉素的作用机制对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现,其与DNA的嵌入形成2:1的DNR-CGTACG复合物,并确定了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分:1)嵌入(环B-D);2)A环的锚链(如C9-OH);3)氨基糖;每一部分对生物学功能起着重要的作用。另外一个重要的发现是:甲醛分子能够使这类药物将药物分子中柔毛霉胺的N3与DNA分子中鸟嘌呤N2进行共价结合。
柔红霉素和阿霉素的作用机制对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发8二、双嵌入类化合物经过对柔红霉素的结构改造,合成了双柔红霉素类化合物WP631和WP652,其具有比柔红霉素和阿霉素更强的生物活性(化学结构如图所示)。这两种双柔红霉素类化合物嵌入DNA的模式不同:WP631优先嵌入到具有CG(A/T)(A/T)CG的一个六核苷的顺序中,并在两个甙元之间包裹四个碱基对;而WP652与一个四核苷顺序结合,如PyGTPu。二、双嵌入类化合物9
双柔红霉素类化合物WP631和WP652的化学结构
双柔红霉素类化合物WP631和WP652的化学结构10第二节丝裂霉素C
丝裂霉素是一类强效抗生素,于1950年从Streptomycescaesoitosus的发酵培养物中发现。其家族成员之一丝裂霉素C(mitomycinC,MC)。由于丝裂霉素C对实体瘤具有广谱的抗肿瘤活性,已于上世纪60年代被用于临床癌症化疗。MC是乳房、肺,前列腺癌症联合化疗的一种重要药物,也是少数几种有效的抗结肠癌药物之一,并且是治疗表皮膀胱癌所选择的药物之一和单一治疗非小细胞型肺癌的最具活性的药物。
第二节丝裂霉素C
丝裂霉素是一类强效抗生素,于1950年11丝裂霉素类的化学结构
丝裂霉素类的化学结构12作用机制:
丝裂霉素通过与DNA交联,作为一种强效的细胞毒损伤物质早期的分子药物学关于MC的研究揭示了这类抗肿瘤抗生素的一种特殊能力:MC和该族化合物的其它成员能够使DNA链产生交联,并且丝裂霉素却是具有这种功能的唯一一种天然抗生素。丝裂霉素主要是作为一种DNA复制抑制剂而发挥抗细胞活性已被证实,很多证据揭示,这种抑制基本上是由MC诱导的交联造成的。
作用机制:
丝裂霉素通过与DNA交联,作为一13第三节博莱霉素类抗肿瘤抗生素
一、博莱霉素类抗生素的结构特征博莱霉素(bleomycin,BLM)是一族具有独特结构和作用的广谱抗菌抗肿瘤抗生素,是从轮枝链霉菌(Streptomycesvertillus)中分离到的,属于糖肽类抗生素。BLM组分繁多,在天然组份中结构衍生物有十几个。
第三节博莱霉素类抗肿瘤抗生素一、博莱霉素类抗生素的14
一个典型的BLM-A2分子由四部分组成:1)末端氨基,参与BLM与核酸的相互作用;2)bithiazole部分,也参与BLM通过DNA小沟与DNA结合;3)一个假肽部分,通过几个配位键结合过渡态金属,与识别特定DNA序列有关;4)一个多聚糖部分,其功能尚待讨论。一个典型的BLM-A2分子由四部分组成:1)末端氨15泰莱霉素(talisomycin)被称为第三代博莱霉素,其疗效比博莱霉素好,而毒副作用较小。泰莱霉素的化学结构。
泰莱霉素(talisomycin)被称为第三代博莱霉素,其疗16博莱霉素类抗生素的作用机制
有些抗肿瘤药物具有断裂DNA的功能,其中许多是通过氧化还原系统来活化这些药物分子,形成具有自由基状态的药物。博莱霉素和培洛霉素属于这类抗肿瘤抗生素。优点:抗瘤作用强,抗菌谱光广,不引起白细胞减少,不抑制免疫功能,不损害造血系统。博莱霉素类抗生素的作用机制有些抗肿瘤药物具有断裂DN17在染色质上的切割特异性
在染色质水平上,限制因素不是由BLM所识别的GC碱基对,而是药物对这些序列的趋近性。已经证实,BLM优先在活跃的被转录的染色质结构域水平上切割DNA;而且,在这些结构域中,优先在连接两个相邻的染色体的DNA连接处切割。当染色质在DNA凝胶电泳前经过足够数量的BLM处理后将导致寡核小体梯度的产生。端粒合成序列也可以被BLM切割。在染色质上的切割特异性
在染色质水平上,限制因素不是由BLM18第四节其他类别的抗肿瘤抗生素
一、放线菌素D放线菌素类(actinomycins,ActD)是一类含有环肽的抗生素,结构中含有两条对称的五肽内酯环,连接于一个吩恶嗪酮发色团。它也是最早用于临床的抗肿瘤抗生素。自发现放线菌素对何杰金氏病有效后,人们开始从微生物产物中寻找抗肿瘤药物。至今,报道的放线菌素已有50种以上,临床上应用的仅为放线菌素C和D。
第四节其他类别的抗肿瘤抗生素
一、放线菌素D19放线菌素D的化学结构
放线菌素D的化学结构20放线菌素D的作用机制放线菌素D通过与DNA双链的紧密结合,干扰DNA的复制和转录来发挥生物学活性。根据研究,ActD对DNA作用的顺序特异性主要为5’-GpC结合位点,尽管诸如GpG这样的序列对ActD具有特殊的亲和力。ActD通过位于DNA小沟处的两个环状戊肽,在GpC处将其药物分子中的吩恶嗪酮稠环嵌入到DNA与之结合,且发现在ActD与邻近的N2氨基基团之间具有很强的氢键。与GpC位点的结合亲和力也受到侧序列的影响。放线菌素D的作用机制放线菌素D通过与DNA双链的紧密结合,干21二、烯二炔类抗肿瘤抗生素
近年来,在微生物代谢产物的抗肿瘤生物活性物质的筛选过程中,发现了许多新的抗肿瘤抗生素,其中最引人注目的成果之一是1985年前后相继发现的具有环状烯二炔结构的新型抗生素,包括:
calicheamicin;Esperamicin;dynemicinA;neocarzinostatin(NCS)等。
二、烯二炔类抗肿瘤抗生素
近年来,在微生物代22作用机制
烯二炔类抗生素切断DNA的作用涉及到这类抗生素与DNA双螺旋小沟的结合,其活化形式必须先经过Bergman重排反应形成芳香双自由基活性物质。
在DNA小沟中的双自由基接近两根链的糖-磷酸骨架。通过双自由基,同时从相对链的糖上夺取氢原子从而导致双链的断裂。
作用机制烯二炔类抗生素切断DNA的作用涉及到23云南霉素的化学结构
云南霉素的化学结构24云南霉素
云南霉素为一种新的胞嘧啶核苷二肽抗肿瘤抗生素,经由云南地区分离的链霉菌发酵液中分离得到,中国医学科学院药物生物技术研究所发现。体外试验显示对肿瘤细胞有杀伤作用,抑制KB细胞蛋白质和DNA合成,但对RNA无影响。动物体内试验显示,云南霉素对小鼠肝癌22、结肠癌26以及肉瘤180均有抑制作用。云南霉素
云南霉素为一种新的胞嘧啶核苷二肽抗肿瘤抗生素,经由25力达霉素
力达霉素是中国医学科学院药物生物技术研究所从放线菌Streptomycesglobisporus的代谢产物中筛选到的大分子蛋白类抗肿瘤抗生素,它由一个蛋白和一个含烯二炔结构的发色团组成,分子中蛋白的相对分子质量为1万左右,是迄今为止抗肿瘤活性最强的抗生素。力达霉素26力达霉素烯二炔发色团的化学结构
力达霉素烯二炔发色团的化学结构27第五节肿瘤细胞多药抗性的特性在肿瘤化疗过程中,有两个主要的也是最基本的问题:首先是一个临床有效的肿瘤化疗剂是如何发挥作用的;接着就是肿瘤细胞是如何躲避药物的细胞毒作用,也即肿瘤细胞如何放大内在药物的耐受性或通过与药物相接触而产生获得性耐受性。
第五节肿瘤细胞多药抗性的特性28肿瘤细胞的多药抗性(multidiugresistance,MDR)
在实验室里选择一种特定的细胞毒天然产物对某些哺乳细胞进行耐药性试验发现,这些细胞不仅能够发展成对这种药物产生耐受性,且能发展成为对许多临床上所用的化学结构和作用机制不同的药物产生耐药性,这一现象被称之为多药抗性(MDR)。这些与MDR有关的肿瘤化疗剂大多为真菌或植物产生的脂溶性化合物以及放线菌素D、蒽环类抗生素和长春属生物碱。
肿瘤细胞的多药抗性(multidiugresistance29P糖蛋白
已有的研究表明:大多数具有MDR类型的细胞都有过量表达一种被称之为P糖蛋白的大分子(170-180KD)血浆膜糖蛋白。
推测的P-糖蛋白结构:它约由1280个氨基酸构成12个跨膜区,每2个跨膜区组成一个双链分子(bipartitemolecule)。这些双链分子是基因复制产物还是基因融合产物尚有争论。由6个跨膜区构成的3个双链分子的一端是一个较短的疏水性氨基末端,另一组的末端则是一个亲水性的羧基,它具有ATP结合位点并进行水解。P糖蛋白已有的研究表明:大多数具有MDR类型的细胞都30推测的P-糖蛋白结构推测的P-糖蛋白结构31P-糖蛋白引起超多药抗性的证据如:1)MDR细胞株中的P-糖蛋白水平增高,P-糖蛋白的表达与药物的抗性程度有关;2)在MDR细胞株中,P-糖蛋白基因常被扩增;3)转染P-糖蛋白基因和具有增加P-糖蛋白表达的CDNAS至受体细胞能够导致形成MDR;4)转染不同的P-糖蛋白或突变株CDNAS能够表达不同MDR的表型;5)P-糖蛋白的结构特征是一种依赖于能量的膜转运蛋白;6)一系列与MDR表型有关的药物与P-糖蛋白结合。
P-糖蛋白引起超多药抗性的证据如:1)MDR细胞株中的P-糖32非P-糖蛋白介导的多药抗性尽管已有大量的研究证明肿瘤细胞的多药抗性是由P-糖蛋白所介导,但并非所有的多药抗性的肿瘤细胞的耐药程度与P-糖蛋白的表达量成正相关性。如在对鼠成胶质细胞瘤细胞株的柔红霉素抗性研究中发现,其与胞内Ⅱ型DNA拓扑异构酶结构的改变有关,而其胞内药物的积累量和保留时间都没有改变,且其P-糖蛋白的表达量也与敏感细胞一样并非过量。因此通常称由P-糖蛋白介导的多药抗性为“经典的”MDR,而那些由非-P糖蛋白介导的多药抗性为“非经典的”MDR。非P-糖蛋白介导的多药抗性33第七章
抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性
第七章
抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性34一些常见抗肿瘤药物对DNA作用的顺序特异性
药物名称作用后的产物DNA作用靶序列嵌入型药物:柔红霉素/阿霉素柔红霉素/阿霉素WP401阿克拉霉素诺加霉素放线菌素D
非共价型复合物G-N2位加合物G-N2位加合物非共价型复合物非共价型复合物非共价型复合物
CG(A/T)CGCCGGCG(A/T)(C/T)GGC或GT双嵌入型药物:丙霉素刺霉素
复合物复合物
(A/T)CG(A/T)(A/T)CG(A/T)小沟结合物偏端霉素A倍癌霉素
复合物A-N3加合物
~5(A/T)bp~4(A/T)bp共价结合型药物:光神霉素丝裂霉素C
G-N2位加合物在两个G-N2位间交联
CG富含G区DNA断裂药物:博莱霉素培洛霉素
H’断裂H4’断裂
GT,GCGT,GC一些常见抗肿瘤药物对DNA作用的顺序特异性药物名称作用后的35一些作用于DNA
鸟嘌呤N2的抗肿瘤抗生素的机制
A:柔红霉素/阿霉素;B:Cyanomorpholinyl阿霉素;C:Barminomycin,次红霉素;D:恩霉素;E:丝裂霉素;F:Ecteinascidin,Et
一些作用于DNA
鸟嘌呤N2的抗肿瘤抗生素的机制A:柔红霉36从广义的角度看,DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体,而大多数抗肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分。
从广义的角度看,DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体,而大37第一节
蒽环类抗肿瘤抗生素
一、柔红霉素和阿霉素第一节
蒽环类抗肿瘤抗生素
一、柔红霉素和阿霉素38微生物药物学第七章--抗肿瘤抗生素课件39阿克拉霉素A和B的化学结构
阿克拉霉素A和B的化学结构40柔红霉素和阿霉素的作用机制对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现,其与DNA的嵌入形成2:1的DNR-CGTACG复合物,并确定了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分:1)嵌入(环B-D);2)A环的锚链(如C9-OH);3)氨基糖;每一部分对生物学功能起着重要的作用。另外一个重要的发现是:甲醛分子能够使这类药物将药物分子中柔毛霉胺的N3与DNA分子中鸟嘌呤N2进行共价结合。
柔红霉素和阿霉素的作用机制对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发41二、双嵌入类化合物经过对柔红霉素的结构改造,合成了双柔红霉素类化合物WP631和WP652,其具有比柔红霉素和阿霉素更强的生物活性(化学结构如图所示)。这两种双柔红霉素类化合物嵌入DNA的模式不同:WP631优先嵌入到具有CG(A/T)(A/T)CG的一个六核苷的顺序中,并在两个甙元之间包裹四个碱基对;而WP652与一个四核苷顺序结合,如PyGTPu。二、双嵌入类化合物42
双柔红霉素类化合物WP631和WP652的化学结构
双柔红霉素类化合物WP631和WP652的化学结构43第二节丝裂霉素C
丝裂霉素是一类强效抗生素,于1950年从Streptomycescaesoitosus的发酵培养物中发现。其家族成员之一丝裂霉素C(mitomycinC,MC)。由于丝裂霉素C对实体瘤具有广谱的抗肿瘤活性,已于上世纪60年代被用于临床癌症化疗。MC是乳房、肺,前列腺癌症联合化疗的一种重要药物,也是少数几种有效的抗结肠癌药物之一,并且是治疗表皮膀胱癌所选择的药物之一和单一治疗非小细胞型肺癌的最具活性的药物。
第二节丝裂霉素C
丝裂霉素是一类强效抗生素,于1950年44丝裂霉素类的化学结构
丝裂霉素类的化学结构45作用机制:
丝裂霉素通过与DNA交联,作为一种强效的细胞毒损伤物质早期的分子药物学关于MC的研究揭示了这类抗肿瘤抗生素的一种特殊能力:MC和该族化合物的其它成员能够使DNA链产生交联,并且丝裂霉素却是具有这种功能的唯一一种天然抗生素。丝裂霉素主要是作为一种DNA复制抑制剂而发挥抗细胞活性已被证实,很多证据揭示,这种抑制基本上是由MC诱导的交联造成的。
作用机制:
丝裂霉素通过与DNA交联,作为一46第三节博莱霉素类抗肿瘤抗生素
一、博莱霉素类抗生素的结构特征博莱霉素(bleomycin,BLM)是一族具有独特结构和作用的广谱抗菌抗肿瘤抗生素,是从轮枝链霉菌(Streptomycesvertillus)中分离到的,属于糖肽类抗生素。BLM组分繁多,在天然组份中结构衍生物有十几个。
第三节博莱霉素类抗肿瘤抗生素一、博莱霉素类抗生素的47
一个典型的BLM-A2分子由四部分组成:1)末端氨基,参与BLM与核酸的相互作用;2)bithiazole部分,也参与BLM通过DNA小沟与DNA结合;3)一个假肽部分,通过几个配位键结合过渡态金属,与识别特定DNA序列有关;4)一个多聚糖部分,其功能尚待讨论。一个典型的BLM-A2分子由四部分组成:1)末端氨48泰莱霉素(talisomycin)被称为第三代博莱霉素,其疗效比博莱霉素好,而毒副作用较小。泰莱霉素的化学结构。
泰莱霉素(talisomycin)被称为第三代博莱霉素,其疗49博莱霉素类抗生素的作用机制
有些抗肿瘤药物具有断裂DNA的功能,其中许多是通过氧化还原系统来活化这些药物分子,形成具有自由基状态的药物。博莱霉素和培洛霉素属于这类抗肿瘤抗生素。优点:抗瘤作用强,抗菌谱光广,不引起白细胞减少,不抑制免疫功能,不损害造血系统。博莱霉素类抗生素的作用机制有些抗肿瘤药物具有断裂DN50在染色质上的切割特异性
在染色质水平上,限制因素不是由BLM所识别的GC碱基对,而是药物对这些序列的趋近性。已经证实,BLM优先在活跃的被转录的染色质结构域水平上切割DNA;而且,在这些结构域中,优先在连接两个相邻的染色体的DNA连接处切割。当染色质在DNA凝胶电泳前经过足够数量的BLM处理后将导致寡核小体梯度的产生。端粒合成序列也可以被BLM切割。在染色质上的切割特异性
在染色质水平上,限制因素不是由BLM51第四节其他类别的抗肿瘤抗生素
一、放线菌素D放线菌素类(actinomycins,ActD)是一类含有环肽的抗生素,结构中含有两条对称的五肽内酯环,连接于一个吩恶嗪酮发色团。它也是最早用于临床的抗肿瘤抗生素。自发现放线菌素对何杰金氏病有效后,人们开始从微生物产物中寻找抗肿瘤药物。至今,报道的放线菌素已有50种以上,临床上应用的仅为放线菌素C和D。
第四节其他类别的抗肿瘤抗生素
一、放线菌素D52放线菌素D的化学结构
放线菌素D的化学结构53放线菌素D的作用机制放线菌素D通过与DNA双链的紧密结合,干扰DNA的复制和转录来发挥生物学活性。根据研究,ActD对DNA作用的顺序特异性主要为5’-GpC结合位点,尽管诸如GpG这样的序列对ActD具有特殊的亲和力。ActD通过位于DNA小沟处的两个环状戊肽,在GpC处将其药物分子中的吩恶嗪酮稠环嵌入到DNA与之结合,且发现在ActD与邻近的N2氨基基团之间具有很强的氢键。与GpC位点的结合亲和力也受到侧序列的影响。放线菌素D的作用机制放线菌素D通过与DNA双链的紧密结合,干54二、烯二炔类抗肿瘤抗生素
近年来,在微生物代谢产物的抗肿瘤生物活性物质的筛选过程中,发现了许多新的抗肿瘤抗生素,其中最引人注目的成果之一是1985年前后相继发现的具有环状烯二炔结构的新型抗生素,包括:
calicheamicin;Esperamicin;dynemicinA;neocarzinostatin(NCS)等。
二、烯二炔类抗肿瘤抗生素
近年来,在微生物代55作用机制
烯二炔类抗生素切断DNA的作用涉及到这类抗生素与DNA双螺旋小沟的结合,其活化形式必须先经过Bergman重排反应形成芳香双自由基活性物质。
在DNA小沟中的双自由基接近两根链的糖-磷酸骨架。通过双自由基,同时从相对链的糖上夺取氢原子从而导致双链的断裂。
作用机制烯二炔类抗生素切断DNA的作用涉及到56云南霉素的化学结构
云南霉素的化学结构57云南霉素
云南霉素为一种新的胞嘧啶核苷二肽抗肿瘤抗生素,经由云南地区分离的链霉菌发酵液中分离得到,中国医学科学院药物生物技术研究所发现。体外试验显示对肿瘤细胞有杀伤作用,抑制KB细胞蛋白质和DNA合成,但对RNA无影响。动物体内试验显示,云南霉素对小鼠肝癌22、结肠癌26以及肉瘤180均有抑制作用。云南霉素
云南霉素为一种新的胞嘧啶核苷二肽抗肿瘤抗生素,经由58力达霉素
力达霉素是中国医学科学院药物生物技术研究所从放线菌Streptomycesglobisporus的代谢产物中筛选到的大分子蛋白类抗肿瘤抗生素,它由一个蛋白和一个含烯二炔结构的发色团组成,分子中蛋白的相对分子质量为1万左右,是迄今为止抗肿瘤活性最强的抗生素。力达霉素59力达霉素烯二炔发色团的化学结构
力达霉素烯二炔发色团的化学结构60第五节肿瘤细胞多药抗性的特性在肿瘤化疗过程中,有两个主要的也是最基本的问题:首先是一个临床有效的肿瘤化疗剂是如何发挥作用的;接着就是肿瘤细胞是如何躲避药物的细胞毒作用,也即肿瘤细胞如何放大内在药物的耐受性或通过与药物相接触而产生获得性耐受性。
第五节肿瘤细胞多药抗性的特性61肿瘤细胞的多药抗
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