新抗癌药开发全过程课件

DrugDevelopmentProcess

(1)Discovery(2)Pre-ClinicalResearch(3)InvestigationalNewDrug(IND)Application(4)ClinicalResearch(5)NewDrugApplication(NDA)(6)PostMarketing第一页，共五十四页。新抗癌药开发全过程

新抗癌药开发(kāifā)全过程

管忠震第二页，共五十四页。新抗癌药开发全过程DrugDevelopment:Discovery寻找候选新药新药发展的关键起动步骤设计：基于对疾病发生、发展机制的了解(liǎojiě)来源：天然物提取化学合成生物萃取基因合成等等价值：必须经过一系列筛选及临床研究证实第三页，共五十四页。新抗癌药开发全过程

5,000Chemicals

PreClinicalScreening&study5prospectivedrugsPhaseⅠⅡⅢClinicalStudy1drug第四页，共五十四页。新抗癌药开发全过程DrugDiscovery:

Anti-CancerDrugs(1)CytotoxicsAlkylatingDrugs-DNADamageAntimetabolites-DNASynthesisMitosisarrestTubulintoxicTope-IinhibitorMolecularTargetincEGFRinhibitor:C-225,Herceptin,Erbitux,ABX-EGF,EMD72000

第五页，共五十四页。新抗癌药开发全过程DrugDiscovery:

Anti-CancerDrugs(2)AngiogensisInhibitorImmunocytokinesSpecificmonocloralAntibodiesRituxan,Campath,Zevalin,BexxarGeneTherapyp53geneAntisenseOligonucleotide第六页，共五十四页。新抗癌药开发全过程DrugDevelopmentProcess(1)Discovery

(2)Pre-ClinicalResearch(3)InvestigationalNewDrug(IND)Application(4)ClinicalResearch(5)NewDrugApplication(NDA)(6)PostMarketing第七页，共五十四页。新抗癌药开发全过程临床(línchuánɡ)前研究主要项目药效学试验毒理学试验

急性毒性、长期毒性、局部毒性过敏性、血管(xuèguǎn)刺激性、溶血性etc.特殊毒理：致畸，致突变、致癌依赖性一般药理学动物药代动力学第八页，共五十四页。新抗癌药开发全过程DrugDevelopmentProcess(1)Discovery(2)Pre-ClinicalResearch

(3)InvestigationalNewDrug(IND)Application(4)ClinicalResearch(5)NewDrugApplication(NDA)(6)PostMarketing第九页，共五十四页。新抗癌药开发全过程临床研究(yánjiū)的申请报送材料(24项)

选题目的与依据国内外研究概况研究工作综述临床(línchuánɡ)前研究资料：

药学药理学毒理学药代动力学

第十页，共五十四页。新抗癌药开发全过程赫尔辛基(hèěrxīnjī)宣言基本原则

第1条

“涉及人体的生物医学研究……应在充分的实验室工作、动物试验结果以及对科学文献的全面(quánmiàn)了解的基础上进行。”第十一页，共五十四页。新抗癌药开发全过程临床研究(yánjiū)申请的审批SDA形式审查SDA行政机关技术(jìshù)审查专家评审目的：考察临床研究的必要性

可行性预期安全性第十二页，共五十四页。新抗癌药开发全过程DrugDevelopmentProcess(1)Discovery(2)Pre-ClinicalResearch(3)InvestigationalNewDrug(IND)Application

(4)ClinicalResearch(5)NewDrugApplication(NDA)(6)PostMarketing第十三页，共五十四页。新抗癌药开发全过程临床(línchuánɡ)研究的实施由SDA批准国家新药临床研究(yánjiū)基地为试验的负责单位及参加单位Helsinki宣言第3条

“在人体进行的生物医学研究应该由专业有资格的人员进行，并接受有关临床医学专家的指导监督……。”第十四页，共五十四页。新抗癌药开发全过程临床(línchuánɡ)研究中应注意的事项1.保障受试者权益

知情同意书、自愿的原则、退出试验的权利伦理委员会审批

该项临床试验是否(shìfǒu)经SDA批准必要性及安全性有无注意保障受试者权益研究者的资格SAE报告制度第十五页，共五十四页。新抗癌药开发全过程临床研究中应注意(zhùyì)的事项2.保证试验的科学性

合理的试验程序统一规定诊断标准、疗效标准、不良反应分级标准统一规定病灶测量要求CT>1×1cm临床>2×2cm

合并用药：规定允许及不允许项目试验前：至少1个月清洗期疗效评价：4周复核ConfirmPerprotocol及ITT评价

独立(dúlì)的疗效评定委员会第十六页，共五十四页。新抗癌药开发全过程I期临床(línchuánɡ)研究(1)人体(réntǐ)耐受性试验(2)人体药代动力学研究第十七页，共五十四页。新抗癌药开发全过程I期临床(línchuánɡ)研究的先决条件(1)完成临床前研究(yánjiū)，并经国家药物行政管理部门批准进入临床试验(2)已制定严密的I期临床试验方案并经伦理委员会批准(3)已取得受试者知情同意书(4)试验样品经国家认可的药检部门检定合格第十八页，共五十四页。新抗癌药开发全过程I期临床研究

－人体(réntǐ)耐受性试验目的：考察人体对该药物的耐受性－毒性靶器官－急性毒性，特别是剂量(jìliàng)限制性毒性(DLT)毒性的可逆程度，毒性与剂量的关系－最大耐受剂量第十九页，共五十四页。新抗癌药开发全过程I期临床(línchuánɡ)研究：

受试者的选择标准(1)健康(jiànkāng)成年人志愿者(抗癌药:可用癌症患者)(2)各器官功能正常,血象正常(3)具有良好的认知能力及便于合作第二十页，共五十四页。新抗癌药开发全过程临床(línchuánɡ)研究的步骤I期临床研究：人体(réntǐ)初始研究目的:Safety对象：健康志愿者或病人*20－30例目的：1、人体耐受性试验了解毒性靶器官、剂量限制性毒性、最大耐受剂量及推荐II期剂量2、人体药代动力学研究注意事项：密切观察、保障安全、知情同意、IEC

第二十一页，共五十四页。新抗癌药开发全过程Ⅰ期临床(línchuánɡ)研究方法：先用单剂观察。完成单剂MTD定量后，也可再试用多剂量方案观察。内容：(1)了解毒性靶器官及DLT(DoseLimitingToxicity)DLT的定义：不可接受强度或持续时间的毒性例如:ANC<500待续5-7天以上(yǐshàng)ANC<500并发热>37.5℃血小板<10,000~25,000G3/5非血液毒性任何毒性导致治疗无法继续进行第二十二页，共五十四页。新抗癌药开发全过程Ⅰ期临床(línchuánɡ)研究（2）了解(liǎojiě)MTD定义：>33%（3例或6例中超过2例发生DLT）（3）推荐II期临床剂量（通常MTD减低一个剂量级）（4）药代动力学研究第二十三页，共五十四页。新抗癌药开发全过程I期临床(línchuánɡ)研究初试剂量由临床医师及临床药理研究人员根据动物试验资料研究确定一般(yībān)可用大动物最低毒性剂量(MTD)的1/5~1/3(按体表面积)或小鼠LD10的1/10(按体表面积)疗程参照动物试验资料及药动学特点拟定第二十四页，共五十四页。新抗癌药开发全过程I期临床(línchuánɡ)研究:

用药剂量的递增初试剂量(jìliàng):1~2个疗程,观察2~4周无毒性反应:递增剂量每剂量级3例递增方法:改良Fiboracci法

n,+100%,+67%,+50%,+33%,+33%……

每一剂量级观察：无DLT：递增至下一剂量级1例出现DLT：同剂量再做3例2例出现DLT：停止增量第二十五页，共五十四页。新抗癌药开发全过程I期临床试验：

确定(quèdìng)人体最大耐受剂量定义：>50%病例(bìnglì)出现II级以上毒性20%~30%出现III级毒性或3～6例中≥2例发生DLT(WHO或NCI分级标准)第二十六页，共五十四页。新抗癌药开发全过程I期临床(línchuánɡ)研究：

注意事项(1)注意保障受试者的安全(2)应留院观察(3)全面观察机体各系统是否出现毒性反应(4)对动物试验发现的毒性靶器官应重点监测(5)注意毒性的可逆性(6)同一受试者不得进行递增剂量(jìliàng)观察(7)结合药代动力学研究，观察毒性出现及恢复的规律第二十七页，共五十四页。新抗癌药开发全过程临床(línchuánɡ)研究的步骤II期临床研究目的:Efficacy对象：特定疾病(jíbìng)患者目的：初步药效学考察(e.g.是否具有抗癌活性)进一步了解安全性及不良反应例数：1430～50100例评价指标：有效率(CR＋PR％)不良反应发生率及分级第二十八页，共五十四页。新抗癌药开发全过程II期临床(línchuánɡ)研究试验例数1.每一瘤种不少于14例,如连续14例均无客观疗效,即可终止该瘤种试验2.如出现有效病例,可增加至30-50例,并测算其有效率3.如有效率>20%或出现CR病例,尚可(shànɡkě)进一步扩大试验例数第二十九页，共五十四页。新抗癌药开发全过程II期临床(línchuánɡ)研究方法要点1.根据I期试验结果拟定用药剂量(jìliàng)及方案.通常至少观察2-4周期或出现PD2.通常应选择标准治疗失败的病例(二线治疗).缺乏有效标准治疗药物的病种。3.对某些预后恶劣患者，新药可允许短期试用于初治患者，然后转用标准治疗（PhaseIIWindowTrial）。第三十页，共五十四页。新抗癌药开发全过程II期临床(línchuánɡ)研究疗效判断指标1.以近期客观疗效为主,即CR,PR,SD及PD的发生率.2.条件许可时应包括(bāokuò)缓解持续时间,TTP及生存期资料.3.同时观察症状变化,不良反应,必要时QOL评价.第三十一页，共五十四页。新抗癌药开发全过程II期临床(línchuánɡ)研究目的：进一步了解药物在特定人群的安全性及有效性。抗癌药：确定有无抗癌活性—Efficacy剂量:根据Ⅰ期试验推荐剂量,但Ⅱ期试验仍为探索性试验，可以包含多个剂量，以了解在某一剂量范围内的安全性及有效性。对照:对多数(duōshù)自限性疾病通常应设对照对癌症患者通常不设对照，以客观有效率(ResponseRate)为endpoint.第三十二页，共五十四页。新抗癌药开发全过程II期临床(línchuánɡ)研究总结1.对目标肿瘤有或无客观疗效2.观察到的急性及亚急性毒性,是否可耐受,可恢复.3.给药剂量/方案是否适宜.4.该品种是否应淘汰或值得继续研究(yánjiū)开发.第三十三页，共五十四页。新抗癌药开发全过程III期临床(línchuánɡ)研究目的:Superiority(随机对照研究)与BSC(对症支持治疗)对比,有无生存期优势，证实疗效(liáoxiào)。与原有标准治疗对比，有无生存期/有效期优势。第三十四页，共五十四页。新抗癌药开发全过程III期临床(línchuánɡ)研究评价(píngjià)指标(StudyEndPoints)依重量性次序(1)无进展存活期(PFS)(2)总存活期(OS)(3)有效率(RespRate)(4)症状控制(QOL)第三十五页，共五十四页。新抗癌药开发全过程III期临床(línchuánɡ)研究还应包括安全性比较结合疗效指标(zhǐbiāo)/安全性对比材料，评价新药的治疗价值第三十六页，共五十四页。新抗癌药开发全过程Ⅲ期临床(línchuánɡ)研究目的:了解药物在特定人群的实际治疗价值，应以病人的实际Benefit为主要观察指标在癌症患者，通常以Survival(特别是DFS或PFS)为主要endPoint(AlsoQOL)对照:Ⅲ期临床研究应为随机对照研究在癌症患者,通常以BSC(BestSupportiveCare)或已知标准治疗药物/方案(fāngàn)为对照组研究目标往往为Superiority第三十七页，共五十四页。新抗癌药开发全过程Ⅲ期临床(línchuánɡ)研究

要求病例数往往为大型多中心研究甚至全球多国多中心研究,包括数百或数千病例具体(jùtǐ)例数应按试验要求由统计学计算确定AnInverseSquareLawAppliesAbsolutedifferencetobedefectedApprox.#ofptsrequired20%10%5%2501,0004,000第三十八页，共五十四页。新抗癌药开发全过程临床(línchuánɡ)研究的规范化实施研究者应熟识并执行下述文件(及参考文件)(1)我国药物临床(línchuánɡ)研究规范(2)我国各类药物临床研究指导原则(3)赫尔辛基宣言(4)ICHGCPGuidelines(5)TheFDAGuidelinefortheMonitoringofClinicalInvestigations第三十九页，共五十四页。新抗癌药开发全过程规范(guīfàn)文件查询网址(供参考)()(www.)(www.)()第四十页，共五十四页。新抗癌药开发全过程非细胞毒、分子靶点抗癌药的早期(zǎoqī)临床研究目标：寻找有效抑制(yìzhì)生物靶点的剂量，可称为OptimalBiologicallyEffectiveDose(OBED)最佳生物有效剂量。注意事项：OBED可能明显低于MTD提高剂量可能增加毒性，甚至丧失靶向特异性I期临床试验未见客观疗效不等于无治疗潜在价值第四十一页，共五十四页。新抗癌药开发全过程临床研究(yánjiū)的步骤IV期临床研究(上市后监测)了解少见的不良反应扩大及远期药效观察联合(liánhé)用药研究第四十二页，共五十四页。新抗癌药开发全过程肿瘤化疗临床研究大致(dàzhì)程序(1)确定化疗有无(yǒuwú)治疗价值不可手术，晚期，转移性病例化疗RBSC第四十三页，共五十四页。新抗癌药开发全过程肿瘤化疗临床研究(yánjiū)大致程序(2)特定(tèdìng)病种单药疗效寻找有效药物(3)联合化疗方案设计II期临床了解有效率III期临床寻找最优方案第四十四页，共五十四页。新抗癌药开发全过程肿瘤化疗临床(línchuánɡ)研究(4)寻找最优方案单中心(zhōngxīn)研究,重复验证研究多中心研究大宗病例meta-analysis逐步形成标准治疗方案一线,二线,三线……第四十五页，共五十四页。新抗癌药开发全过程肿瘤(zhǒngliú)化疗临床研究特定病种的标准治疗方案专家(zhuānjiā)认定ConsensusGuideline制定第四十六页，共五十四页。新抗癌药开发全过程肿瘤化疗临床(línchuánɡ)研究标准治疗方案的衍变(yǎnbiàn)与进步

新的有效药物的出现与认定制定新的有效联合化疗方案II期,III期对照研究:新的标准方案形成,取代老方案二线方案也可上升为一线方案第四十七页，共五十四页。新抗癌药开发全过程LevelofEvidencefrom

ClinicalTrialsLevelI:Largerandomizedcontrolledtrialsormeta-analysisLevelII:SmallerrandomizedcontrolledtrialsLevelIII:Non-randomizedtrailswithconcurrentcontrolsLevelIV:Non-randomizedtrialswithhistoricalcontrolsLevelV:Caseseries第四十八页，共五十四页。新抗癌药开发全过程II期非随机对照研究(yánjiū)的局限性举例：OsteogenicSarcoma:

adjuvantchemotherapy是否改善预后Challenge:MayoClinic,historicaldataRandomizedPhaseIIITrial:证明(zhèngmíng)疗效BreastCancerHi-dosechemoĆABMTChallenge:MDAH,Dr.HotorbagiRandomizedPhaseIIITrial:nodifference第四十九页，共五十四页。新抗癌药开发全过程DrugDevelopmentProcess(1)Discovery(2)Pre-ClinicalResearch