药物过敏治疗进展课件

药物过敏的治疗进展北京协和医院变态反应科顾建青2010-9-15对本药物过敏者禁用药物不良反应的分类药物不良反应（Adversedrugreactions，ADRs）正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。

A类：剂量依赖，可预测的，符合药物的药理学作用

B类：非剂量依赖，无法预测的。占10-15%药物过敏的流行病学药物超敏反应占普通人群的7%

占住院人群的10～20%

住院原因的8%药物不良反应引起的死亡率0.15～0.32%，住院病人中因药物过敏导致的死亡为0.09/1000例。药物过敏的脱敏治疗定义快速脱敏治疗：在短时间内给予患者递增剂量的致敏药物，暂时减弱或者消除过敏状态，以避免患者在随后的用药过程中出现严重过敏反应或类严重过敏反应。脱敏时间：数小时至数天，一般为4-20小时。与过敏原特异性免疫治疗不同：暂时性的，持续数小时至数天。脱敏治疗与激发试验的比较药物激发试验药物脱敏超敏反应不明确明确目的证实或除外超敏反应诱导暂时性耐受对免疫系统影响无耐受过敏反应的风险存在存在起始剂量1/100~1/10治疗剂量1/1百万~1/10万操作步骤3-5次＞10次剂量的时间间隔根据反应决定15min~2小时出现症状的处理终止试验，治疗暂停，治疗？缓解后继续，调整方案？药物过敏的脱敏治疗适应症：I型超敏反应（皮肤反应：红斑，瘙痒，荨麻疹，血管性水肿）（多器官受累：喷嚏，鼻塞，咳嗽，胸闷，喘息，腹痛，恶心，呕吐，腹泻等），严重者可导致低血压和严重过敏反应和过敏性休克类严重过敏反应：首次用药出现的超敏反应，无预致敏过程，症状和严重过敏反应类似（直接刺激肥大细胞，嗜碱细胞释放介质，如万古霉素，造影剂，紫杉醇）药物过敏的脱敏治疗绝对禁忌症：引起危及生命的免疫学介导的细胞毒性反应StevensJohnsonSyndrome中毒性表皮松解症除I型超敏反应以外其它严重危及生命的过敏反应药物脱敏治疗的机制大多数β内酰胺类和铂盐的过敏反应确实存在IgE介导的机制。NSAIDs，其它抗生素和抗肿瘤药未找到免疫学机制体外研究中，靶细胞是肥大细胞和嗜碱细胞，抗原特异性肥大细胞脱敏可能与耐受有关Syk（脾酪氨酸激酶）↓，信号转换分子STAT6（信号转导和转录激活因子6），IL-4和IL-13的转录NSAIDs，白三烯和类胰蛋白酶↓胰岛素过敏及其脱敏治疗胰岛素的历史1921年，Banting和Best成功从狗的胰腺提取了胰岛素，并开始用于临床。（以后从牛和猪胰腺中提取，含有胰腺中的其它激素和胰岛素前体）20世纪70年代，生产出了高纯度(单组分)胰岛素20世纪80年代，基因工程合成的人胰岛素90年代，Lilly和Novonordisk公司合成了人胰岛素类似物人胰岛素的结构胰岛素聚合物的三级结构常用的胰岛素种类胰岛素类型药物起效时间达峰时间维持时间速效Humalog(lispro)15minutes30-90minutes3-5hoursNovoLog(aspart)15minutes40-50minutes3-5hours短效（常规）HumulinR

NovolinR30-60minutes50-120minutes5-8hours中效（NPH）HumulinN

NovolinN1-3hours8hours20hoursHumulinL

NovolinL1-2.5hours7-15hours18-24hours中效和短效混合物

Humulin50/50

Humulin70/30

HumalogMix75/25

HumalogMix50/50

Novolin70/30（30R）

NovologMix70/30Theonset,peak,anddurationofactionofthesemixtureswouldreflectacompositeoftheintermediateandshort-orrapid-actingcomponents,withonepeakofaction.长效Ultralente4-8hours8-12hours36hoursLantus(glargine)1hournone24hours

定义胰岛素过敏患者应用胰岛素（包括牛、猪、人胰岛素或人胰岛素类似物）制剂治疗后，因胰岛素本身或制剂中其它成分引起的一种局部或全身性的过敏反应。胰岛素过敏的机制免疫学机制：Ⅰ型：IgE介导的速发型（Ⅱ型）？Ⅲ型：局部—Arthus反应；全身—血清病Ⅳ型：锌，鱼精蛋白最常见胰岛素过敏的机制其中IgE介导的Ⅰ型变态反应引起的局部反应是最常见的IgE介导的严重过敏反应的最严重的影响胰岛素免疫反应的因素

（制剂因素）胰岛素是一种异体蛋白猪胰岛素，牛胰岛素

胰岛素三级结构的变化

注射前或注射后：自聚集形成高分子量的聚合物。影响胰岛素免疫反应的因素

（制剂因素）胰岛素之间的交叉反应

动物胰岛素和人胰岛素

注射途径

注射部位的皮下组织中含有较多肥大细胞

静脉注射较皮下注射不易产生过敏影响胰岛素免疫反应的因素

（制剂因素）胰岛素类似物

通过对氨基酸序列的修饰，产生新的表位。

但研究（动物和人）显示：免疫原性较HRI低。

速效胰岛素类似物：lispro和aspart

修饰二聚物形成位点，减少聚集形成六聚体，加速皮下吸收各种胰岛素的免疫原性比较

牛胰岛素＞猪胰岛素＞人胰岛素＞人胰岛素类似物胰岛素过敏的临床表现（一）局部反应（常见）速发或迟发出现，表现为注射部位出现红斑、硬结、瘙痒以及局部烧灼感等，一般可自行缓解。Ⅰ型：数分钟后出现，持续1-2小时Ⅲ型：注射后2-6小时，持续12-48小时Ⅳ型：注射后8-12小时，24小时时反应最强，持续数天胰岛素过敏的临床表现（二）全身反应（罕见）既往注射部位反应、手足瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、呼吸困难、低血压、严重过敏反应、过敏性休克等其它可伴有胰岛素治疗效果的下降诊断（一）病史现病史：局部或全身症状的表现、发生时间及持续时间等。既往史：过敏性疾病的病史；胰岛素治疗史，用药种类、时间、间隔、发生的反应等。体格检查诊断（二）实验室检查

非特异性诊断：血常规（Eso），T-IgE诊断（三）特异性诊断：体内试验（金标准）：皮试部位，对照，停药，结果判读等皮内试验：原液系列10倍稀释，10-5~10-1点刺试验：（5UI/ml或者原液100UI/ml）敏感性低体外试验：sIgE，sIgG，IgG4

阳性皮试和特异性IgE的糖尿病患者最多达28%诊断（四）其它的实验室检查：

1.体外嗜碱性粒细胞组胺释放试验

2.胰岛素诱导的淋巴细胞增殖试验

3.皮肤活检（点刺部位）诊断（五）胰岛素制剂中的其它物质过敏常用NovoNordisk的InsulinAllergyKit（？）Paraben（methylparahydroxybenzoate对羟基苯甲酸甲酯1mg/dl）Phenol（苯酚2mg/dl）Metacresol（间甲酚3mg/dl）Zincchloride（氯化锌50μg/ml）Isophane（disodiumphosphatedihydrate二水磷酸钠2.4mg/dl）Protaminesulphate（硫酸鱼精蛋白350μg/ml）—心脏病手术其它，乳胶过敏（存在于胰岛素瓶或注射器中）治疗（一）衡量胰岛素治疗的必要性局部反应的治疗

1.抗组胺药

2.胰岛素分开注射

3.换用其它类型的胰岛素，如人胰岛素类似物

4.外用皮质激素5.注射时加上皮质激素6.全身性皮质激素治疗（二）严重过敏反应的治疗：

1.发生严重过敏反应后，不停用胰岛素，下次注射剂量减为原剂量的1/3或1/4，根据出现的反应对症处理，并逐步增加到治疗剂量。

2.脱敏治疗停用胰岛素＞48小时，需做胰岛素的皮肤试验，决定脱敏治疗的起始浓度。脱敏步骤严密监测条件基础情况评估静脉通道，心电图，肺功能，血压，脉搏，呼吸等临床状态40脱敏步骤不推荐预防性服用抗组胺药或激素不能有效的预防严重反应，反而可能掩盖反应早期症状。41脱敏步骤起始剂量由皮内试验决定（除外非特异性刺激反应），无法皮试则根据病史和文献决定口服脱敏相对静脉脱敏安全例如，皮内注射0.02ml浓度为1mg/ml的药物刚好引起阳性反应，即可用该剂量进行口服脱敏治疗（耐受剂量为20µg）一般采用2倍递增方法脱敏步骤肠道外脱敏治疗的起始剂量常为皮内试验剂量的1/10或1/100脱敏是一种可逆性的过程，耐受状态依赖于药物的连续使用脱敏具有剂量依赖性，大幅增加剂量可能导致突破性的过敏症状脱敏步骤当某个剂量出现轻微全身反应，如瘙痒，荨麻疹，鼻炎或轻度喘息时应重复直至患者耐受，不再出现全身症状或体征更加严重的反应，如低血压，喉水肿，哮喘等，应暂停，直至症状稳定后再继续脱敏治疗44脱敏步骤成功脱敏后，不应停药，因为再次用该药治疗后过敏反应的危险会增加如果停药后必须再次使用，应做皮肤试验，阳性应重新脱敏治疗45脱敏治疗的具体方法1.将胰岛素逐步进行10倍稀释，从原液的10-5开始做皮肤试验，直至出现阳性反应。2.以低于出现阳性反应浓度10倍的胰岛素浓度开始脱敏治疗。3.每隔30min注射一次10倍递增的胰岛素，出现局部反应后重复注射，如果出现全身反应，则减半注射，并减为2-5倍浓度递增。（HuminsulinTMR（Regular）药物说明书）治疗（三）胰岛素泵治疗采用胰岛素泵连续输入，分为基础浓度和餐前额外剂量。

胰岛素脱敏治疗的可能机制消耗介质产生阻断抗体IgG产生抑制性T细胞，调节性T细胞诊断治疗步骤（一）怀疑胰岛素制剂（IP）过敏病史，体格检查，观察，皮内试验（IDT）IDT结果符合临床表现其它原因？IP过敏特异性治疗（1）否非胰岛素相关的疾病治疗潜在的其它疾病症状缓解？皮肤活检，血清学检测非特异性治疗（2）否是症状缓解？是继续采取干预措施考虑重新检测否否诊断治疗步骤（二）（1）特异性治疗

a.避免措施停用/换用其它IP/剂量分开注射

b.脱敏治疗

CSII（continuoussubcutaneousinsulininjection）（2）非特异性治疗