201x-11-9-肺栓塞治疗新观点课件

2013：肺栓塞诊疗新观点徐希奇荆志成血栓性疾病诊治中心中国医学科学院阜外心血管病医院心血管疾病国家重点实验室VTE：少见还是常见？美国白人VTE年发病率高达108/10万美国每年新发症状性VTE约90万例，其中约30万例死于肺栓塞，其余存活的60万例患者中约60%为深静脉血栓形成，40%为肺栓塞美国每年单纯用于治疗非致命性静脉血栓栓塞症的直接花费即高达58-78亿美元我国已公认肺栓塞是一种常见心血管疾病急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识，中华内科杂志，2010ArchInternMed.1998;;ArteriosclerThrombVascBiol.2008诊断手段D二聚体肺通气-灌注扫描CT肺动脉造影PE中低危患者（不合并低血压，休克）PE的临床可能性评估（根据评估量表）高度PE可能CTPA无PE无需抗凝有PE抗凝治疗EHJguideline2008中、低度PE可能D-dimerCTPA无需抗凝无PE无需抗凝有PE抗凝治疗阳性

阴性D-二聚体用于VTE的排除诊断D-dimer不高，除外血栓形成D-dimer升高，结合临床情况考虑：DIC，VTE（PE、DVT）、心梗、脑梗、房颤、瓣膜病、炎症、肿瘤、化疗、妊娠、主动脉夹层、外科手术（关节置换、骨科手术）肺通气灌注显像Tc-99m标记的溶液或碳微颗粒常用的排除PE方法1个以上的节段性灌注缺损提示可能存在PE，如结合高度可疑临床表现可基本诊断PE放射暴露量较螺旋CT少1mSvvs2-6mSv(spiralCT)JAMA.1990;263:2753-9肺通气灌注显像扫描分类敏感性%特异性%PE高度可能41%97%PE高度或中度可能82%52%PE高度，中度或低度可能98%10%PE高危患者（合并低血压，休克）立即行CTPA超声心动图评估右心负荷否排除PE是可行CT检查且患者平稳CTPA阳性阴性诊断PE考虑溶栓或肺动脉取栓排除PE需找其他病因不考虑溶栓或肺动脉取栓术无其他检查可用或患者病情不稳定EHJguideline2008否是PE中低危患者（不合并低血压，休克）PE的临床可能性评估（根据评估量表）高度PE可能CTPA无PE无需抗凝有PE抗凝治疗EHJguideline2008中、低度PE可能D-dimerCTPA无需抗凝无PE无需抗凝有PE抗凝治疗阳性

阴性CTA阳性预测值联合CTA和CTV阳性预测值CTA阴性预测值联合CTA和CTV阴性预测值PE高度可能96966082PE中度可能92908992PE低度可能58579697注：CTA：CT肺动脉造影；CTV：CT下肢静脉造影NEJM.2006诊断PE的影像学方法应用趋势CurrProblCardiol2010;35:314-76ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接IIa因子抑制剂达比加群酯；口服直接Xa抑制剂利伐沙班2008抗凝药物：从多靶点向单靶点转化IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s2011口服直接Xa抑制剂阿哌沙班XaAPTT调整剂量，HIT等起效失效慢、个体变异、治疗窗窄HIT，非口服静脉用药抑制游离Xa，HIT肝毒性抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全FurieB,FurieBC.NEnglJMed.2008;359:938-949新型抗凝药物的理想特点有效性与安全性方面至少与华法林相当每日一次或两次给药，较高的生物利用度起效快，无需桥接治疗针对特定靶点（如因子Xa或凝血酶）与其它药物或食物相互作用少安全范围宽：出血风险与血栓复发风险低抗凝效果可预知或与剂量有关：无需监测有拮抗剂，毒副作用少费用经济单一作用靶点：Xa无需抗凝血酶，直接作用口服，固定剂量，生物利用度高

（80%-100%），起效迅速（2-4h）半衰期中青年7-11小时，老年12小时经CYP3A4代谢，药物间相互作用少，

不受食物影响药代学和药效学可预测，无需频繁监测1/3原形从尿液排泄、2/3经肝脏代谢对QTc间期无影响利伐沙班:新型口服抗凝药物利伐沙班直接与Xa因子的活性位点结合

RivaroxabanRoehrigetal.JMedChem2005;Perzbornetal.JThrombHaemost2005;

Kubitzaetal.EurJClinPharmacol2005;JClinPharmacol2006a,b;Blood2006;

BrJClinPharmacol2007;JClinPharmacol2007PE治疗有效性：利伐沙班非劣效于依诺肝素/VKA3.02.52.01.51.00.00.50306090120150180210240270300330360累积事件发生率(%)至事件发生的时间(天)利伐沙班组N=2419依诺肝素/VKA组N=2413HR=1.12;p<0.0026(非劣效性)TheEINSTEIN–PEInvestigators.NEnglJMed2012;366:1287-1297PE治疗安全性：出血风险两组相当03060901201501802102402703003303601514101312119876543210累积事件发生率(%)至事件发作的时间(天）利伐沙班N=2412依诺肝素/VKAN=24050.90(0.76–1.07)p=0.23参数利伐沙班

(N=7,111)华法林

(N=7,125)风险比

(95%CI)n(每年%)n(每年%)主要安全性终点1,475(14.9)1,449(14.5)1.03(0.96,1.11)大出血395(3.6)386(3.4)1.04(0.90,1.20)血红蛋白下降(≥2g/dl)305(2.8)254(2.3)1.22(1.03,1.44)*输血183(1.6)149(1.3)1.25(1.01,1.55)*重要器官出血91(0.8)133(1.2)0.69(0.53,0.91)*颅内出血55(0.5)84(0.7)0.67(0.47,0.93)*致命性出血27(0.2)55(0.5)0.50(0.31,0.79)*临床相关性非大出血1,185(11.8)1,151(11.4)1.04(0.96,1.13)安全性：利伐沙班显著降低重要器官出血p<0.001*风险比和95%CI0.20.5125利伐沙班更优华法林更优PatelMRetal.NEnglJMed2011;365:883–891.阿哌沙班的药理学特点22阿哌沙班PintoDJetal.JMedChem.2007;50:5339-5356.HeKetal.Posterpresentedat:48thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology;December2006;Orlando,FL.Poster38-I.FrostCetal.Posterpresentedat:21stCongressoftheInternationalSocietyofThrombosisandHaemostasis;July2007;Geneva,Switzerland.LassenMRetal.JThrombHaem.2007;5:2368-2375.EMEAApixabanSPC.Jun.2011药理作用靶点Xa因子前体药物否监测凝血参数否吸收生物利用度50%起效时间1-4h达峰时间3-4h食物相互作用无分布血浆蛋白结合率87%代谢代谢酶和转运体CYP3A4清除排泄27%肾脏半衰期12h阿哌沙班不增加大出血风险阿哌沙班5mg阿哌沙班2.5mg安慰剂月累积事件发生率（%）存在风险的患者数量阿哌沙班2.5mg组阿哌沙班5mg组安慰剂

31%RRRISTHmajorbleedingApixaban327patients,2.13%peryearWarfarin462patients,3.09%peryearHR0.69(95%CI,0.60–0.80);P<0.001阿哌沙班显著减少大出血风险大块肺栓塞次大块肺栓塞低危肺栓塞持续低血压sBP<90mmHg持续超过15分钟需要正性肌力药且排除低容量，心律失常，感染性休克和左室功能不全等原因无明显低血压

sBP>90mmHg无低血压无右心功能不全无心肌坏死无脉右心功能不全右心扩大BNP或NT-proBNP升高持续心动过缓HR<40bpm伴休克表现心肌坏死表现TnT/I升高JaffMR,etal.Circulation.2011;123:1788-1830如何判断右心功能和心肌坏死？右心功能不全

右心扩大超声心动图/CTPA四腔心切面直径RV/LV>0.9右心收缩功能受损TAPSE<1.5cm

生化标记物BNP>90pg/mlNT-proBNP>500pg/ml

心电图新出现的右束支传导阻滞前壁导联ST段抬高或压低或T波倒置心肌坏死生化标记物TnI>0.1ng/ml

TnT>0.4ng/mlCirculation.2011;123:1788-1830溶栓适应征次大块肺栓塞：溶栓还是抗凝？AmJCardiol.2013;111:273-277.入选中危PE患者N=121抗凝+小剂量rt-PA（n=61）单独抗凝（n=60）随访28月*小剂量rt-PA：0.5mg/kg，最大剂量<50mg。小剂量溶栓治疗中危肺栓塞临床研究AmJCardiol.2013;111:273-277.*TG：thrombolysisgroupCG:controlgroupAmJCardiol.2013;111:273-