冻干制剂技术指导原则

冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则（化学制剂质量管理制度，制定本指导原则。（化学制剂进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。人员培训管理称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进GMP（特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术）业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。SOP度再培训、再考核。拟灌装试验。厂房、设备与设施厂房、设备与设施管理厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产操作时，持持续的验证状态。设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预上报设备运行的重要情况。厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）后方可用于生产。HVAC20131231（2010年修订）》中相应洁净度的要求。1HVAC的要求。应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。对无菌操作区域应每班全程监测微生物,监测程序至少应明确：取样的位置和高度、取样的时间、监测面、室内的表面和人员。高风险区域（GMPA），取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。项目及内容悬浮粒子静态测试空气流速测定高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）流向/型测试（即气雾试验录像）环境和人员微生物监控

频次要求（至少）1/半年1/半年1次/年1次/年每班全程（10s（不得有环形或线性运动。应建立适当压差控制。在压差十分重要的相邻级别区之间应安装压差域建立压差超标的报警系统。域建立压差超标的报警系统。别。推荐设送风机组故障的报警系统。（如停24）再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认能达到规定的洁净级别要求。2结合验证和历史数据回顾分析,制定适当的悬浮粒子和微生物监测警时有明确的纠偏措施。水系统应模拟实际生产时的运行状态，开展注射用水系统验证，以保证工艺用水系统按验证持续运行。70℃工作。注射用水循环使用时，应定期测定水的流速并记录。注射用水系统停用（循环水泵停止工作或并联管路单路关闭），恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒，并监测符合要求后才投入使用。注射用水系统日常运行使用时，企业应该制定注射用水系统取样和监素、总有机碳等指标。2/取样，每个使用点的关键项目（如微生物限度、细菌内毒素）1/2周。析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。完整性检查。毒的方法、采用的清洗剂或消毒剂的名称、清洗和消毒的频次。注射用水系统使用纯蒸气消毒的，至少应明确压力、温度、时间等参数，消毒前应对管路排空情况进行确认。纯蒸汽量标准进行检验，内控质量至少应包括细菌内毒素。过滤系统3过滤系统必须进行除菌性能试验或取得相关试验报告。用前、后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。应根据验证和过滤器材质、孔径及耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围装、灭菌（温度、压力、时间）、使用次数、灭菌前后的储存等要求。不同品种产品不应交叉使用除菌过滤器，对除菌过滤器进行编号管理。果应当归入批记录。灭菌设备有排水口的灭菌柜，应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。1/年。应定期对灭菌配备的呼吸器进行完整性测试。同时灭菌时需真空操作和湿热灭菌柜，每年还需真空泄露率的检测。隧道烘箱上的高效过滤器完整性、温度分布、风速和压差及除热原情况的再确认和悬浮粒子数监测，至少1次/年委托第三方进行确认/验证的，企业质量管理部门必须参与全过程，并对方法及数据进行确认。/验证时确定的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布（用照片或图片记录）、传送速度（专指隧道烘箱）冻干设备冻干机温度分布测试（热分布试验）1/需要时；④冻干机经检修后；⑤在干燥程序运行中，冻干机出现故障。CIPCIP检测项目至少包括可见异物、TOC。4SIPSIP冷凝器冷冻剂的泄漏。采用人工方式进行清洗或消毒的，应有详细的操作程序以保证每次清//最难清洗点进行擦拭取样，擦拭样的微生物检测结果≤1，并合理规定擦拭点位置、面积及擦拭要求。行完整性检测。与药品（含内包材，下同）直接接触的气体（冻干后恢复平衡等气体如压缩空气、氮气的过滤器及呼吸器的完整性。微生物（无菌）、微粒、纯度等。生产管理人员操作无菌操作区的人员应严格控制（不得超过验证时的人数），并按经验关键表面及无菌密封件。无菌操作区的人员应避免快速走动或操作，并尽量避免身体进入仍处毒。的无菌外衣不得重复使用。灌装开始到冻干进箱前，应避免操作人员进、出灌装间。5容器具、管道及设备的清洗、消毒及灭菌求进行清洗、灭菌，并用适宜的方法除去热原。滤膜等，采用湿热灭菌的方式灭菌，并应经验证。除去热原、灭菌。对于较大型的配制罐、药液储罐系统，应选用在线清洗和在线消毒（灭菌）的方式进行清洗和消毒（灭菌），合要求。3.2.2应明确灭菌后的设备及管路等安装规程，应规定人员安装方法（特别安装过程中被污染。胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等处理过程，应严格监控每一步骤的进行验证，特别是内毒素；应按验证方法清洗，应检测最终淋水的可见异物。应按验证方法进行西林瓶清洗和灭菌，定时抽取检查清洁情况，控制履带传送速度等。灭菌后的瓶子宜在4小时内使用。定合适的控制微生物方法及规程。厂房和环境清洁消毒生产结束后，应立即按照操作规程对配制和无菌区及相关的设备、容器进行清洁、消毒（或灭菌），清洁方法、消毒（或灭菌）证。6通过验证，应明确清洁剂和消毒剂的名称、浓度、配制方法、除菌过多于一种。采用熏蒸方式进行消毒的，应验证熏蒸剂的残留。洁净区进行设备维方可重新生产。无菌生产工艺验证2年，无菌生产工艺验证应包括培养基模拟灌装试验。每次无菌生产工艺验证应设计方案并记录，任何与方案不一致的事件见。定期监测日常生产记录中可能出现的新异常情况，并将这些情况编入新修订或下次的无菌生产工艺模拟方案。无菌生产工艺首次验证，应进行连续三次成功的试验。无菌生产工艺（/组分的暴露/例如：厂房、设备的变更、容器或封闭系统的更改、操作班次的更改、生产间隔时间的长短更改、新设备或生产线的启用情况等。模拟灌装试验应考虑最差条件，可考虑以下（不限于此）：①生产操作结束后，人员达到最劳累的程度，易产生污染的风险；②设计正常操作的干预、异常情况，例如：维修，设备调节，暂停生产；③产品溢出的清除；④模拟冻干过程，进行适当抽真空及补气动作；⑤无菌装配（在生产开始前及中间过程出及更衣等；⑧过滤器使用次数的极限；⑨物料和各组分的有效期等。灌装及冻干灌装前药液的储罐或容器应保持密闭，并安装加呼吸器（过滤要求的，定期监测其完整性）。7应根据验证情况确定每个产品的冻干曲线，符合注册批准工艺要求。除自动记录以处，还应人工记录上述参数的设定和变化情况，并定时观察产品的变化情况、冻干机的运行情况。灌装过程，应定时监测装量或设有装量监测装置。设备等物品清洗、干燥、灭菌后到使用时间间隔。实际生产时，应严格控制并记录。其他4.物料管理原辅料和直接接触药品的包装材料主要物料（特别是内包材）供应,应要求供应商尽量按批次发货。在新供应商考察期间，尽可能对每个包装的样品进行鉴别试验。质量保证部门应根据产品工艺情况（如药液配制、过滤、贮存过程中可能的药物降解原辅料内控质量标准制订时，应尽可能考虑控制或减少微生物污染程度。原料药内控质量标准至少包括细菌内毒素（热原）、微生物限度等项目，辅料内控质量标准至少包括微生物限度等项目，否则，应提供该供应商物料回顾或验证数据支持。质量管理质量控制最终灌装产品及灌装过程发生较大偏差的产品。8格的内控质量标准和取样方法。细菌内毒素(或热原)等关键项目应设定警戒值。对检验超过警戒值的能放行。的相关资料，以用于今后的生产、检验的评估工作。稳定性研究的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行稳定性研究评价研究。的，应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进行研究。建议对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。偏差处理OOSOOT1）出现偏差后确认不影响产品质量的，经质量受权人本人同意后，才能放行产品。产品年度质量报告对注射用水、洁净空调系统监测数据，物料、中间体、成品检验数据进行回顾、趋势分析，对设备变更情况、偏差调查处理、中间体或成品不合格处理等回顾、2011至省局药品安全监管信息系统。不良反应评价9（特别是定期查看浙江省不良反应中心网站已收集的不良反应数据）附件1、冻干制剂生产中的常见偏差及控制偏差发生时的产品处理。灭菌和灭菌设备灭菌过程及设备易出现的偏差情况：①灭菌设备灭菌时的无菌保证值向品和未灭菌物品混淆；⑥灭菌物品的装载方式与验证不一致。控制上述偏差情况的基本方法或思路：每年对热分布、热穿透试验和微生物挑战试验进行再验证，灭菌过程F12F10000 H后对自动打印的相关记录进行复核并归档保存。统以及操作人员的监督之下，最大限度地避免人员操作带来的风险。仪器仪表定期校验，并有校验合格且在有效期内标识。载。在转运过程中无菌操作，必须存放于百级层流罩下，标识清楚，并规定存放有效期。再验证时，装载方式利用照片（或图片）求的照片（或图片）SOPSOP10瓶清洗和除热原过程瓶清洗和除热原过程及设备易出现的偏差：①西林瓶本身具有缺陷；②控制上述偏差情况的基本方法或思路：GMP应保持稳定。在清洗前对西林瓶进行检查，将有缺陷的西林瓶剔除。非连续生产前对注射用水管道进行纯蒸汽消毒。压缩空气和注射用水物检查合格才可以生产。每年对热分布、热穿透试验和微生物挑战试验进行再验证。在每次生内标识。箱内空气悬浮粒子数达到百级要求。药液配制过程药液配制过程易出现的偏差：①原辅料微生物、内毒素失控；②注射用可接受的残留污染下一批产品。控制上述偏差情况的基本方法或思路：GMP规定药液配制到除菌过滤的时间间隔，除菌过滤到灌装的时间间隔。1170℃SOP（配制），每批投料时进行同步取样注射用水检验微生物和内毒素。用。SOP对配滤系统进行清洗、灭菌，并加强操作人员的培训。无菌灌装过程无菌灌装过程易出现的偏差：①药液的浓度变化，影响装量准确度；②控制上述偏差情况的基本方法或思路：药液除菌过滤后进行中间体检测，由配制后药液浓度确定半成品的装用的连接管硅胶管应定期更换。液在灌装间的存放时间，以保证药液质量。对无菌操作岗位员工应从素质、教育和培训等方面较优秀的人员中进菌操作和微生物等方面的培训，避免在无菌操作过程中产生不规范的操作。无菌灌装过程所用的工器具及灌装机可拆卸部件均需经过灭菌后才能进入经湿热灭菌才可以使用。灌装区一律使用经过除菌过滤的消毒液和注射用水。灌装区的操作人员在无菌灌装操作过程中必须戴无菌手套进行无菌灌装操行二次培养基无菌灌装试验，或有重大变更时进行培养基无菌灌装试验。12定时检查空调系统的初、中效过滤器的阻力是否发生偏移，若偏移，次检漏测试,定期用经验证的消毒方法对环境进行彻底消毒。（若偏移，对温湿度控制每批生产时对无菌灌装间进行全生产过程冻干过程冻干过程及设备易出现的偏差：①冻干机无在线灭菌功能，箱体消毒不塞会跳起。控制上述偏差情况的基本方法或思路：增加外置式灭菌器（如冷孢子杀菌剂、气化双氧水等）灭菌功能，并以使用。加强员工在无菌操作和微生物等方面