继发性肾小球疾病(肾内科)

继发性肾小球疾病

1定义继发性肾小球疾病是指肾小球病变继发于其他脏器系统疾病或作为全身系统疾病的一部分肾小球病变可以是原发疾病的相对良性的一个临床表现，也可以是原发疾病的一个重要或主要临床表现，并决定疾病预后2

(yr)*P<0.01**P<0.001PrimarySecondary*******TheChangingfrequencesofprimaryandsecondaryglomerulonephritisfrom1979to1999(Nanjing)Frequence(%)3分类免疫介导：狼疮性肾炎，系统性血管炎代谢性疾病：糖尿病肾病

,脂蛋白肾病异常蛋白沉积:淀粉样变性，轻链沉积病药物引起：青霉胺，金制剂等感染相关：HBV，HCV等肿瘤相关：肺癌，胃癌等4

糖尿病肾病5

糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一，也是导致死亡的重要原因早期表现为肾小球滤过率升高，微量白蛋白尿持续蛋白尿高血压,进行性肾功能减退心血管并发症的致残率及死亡率高概述6流行病学发病机制病理特点临床表现与分期诊断与鉴别诊断治疗7FromP.Zimmetetal..:BulletinoftheInternationalDiabetesFederation48:13,200389糖尿病流行病学目前中国糖尿病患者已经达到9000万，占世界糖尿病人群总数居世界第一位。94～96年全国糖尿病流行病的调查,25岁以上成人糖尿病患病率，大约是3%左右。后来有一些地区的调查，2002在北京、上海城市当中调查,20岁以上的患病率高达10%，加上糖尿病前期的10%共有20%以上。10终末期肾功能衰竭病人中糖尿病肾病所占比例美国42%日本28%中国台湾26%中国大陆

15%11DiabetesisthedominantcauseofESRDinUSA12流行病学发病机制病理特点临床表现与分期诊断与鉴别诊断治疗13发病机制高血糖及相关的糖代谢紊乱血流动力学改变胰岛素抵抗遗传和环境因素14糖基化终末期产物糖基化终末期产物形成葡萄糖与氨基酸及蛋白质发生非酶糖基化反应，生成不可逆的晚期糖基化终末期产物如(AGEs)血清与肾组织AGEs增多基底膜增厚,系膜基质堆积内皮细胞损伤足细胞损伤15多元醇通路多元醇通路激活过多的糖通过醛醣还原酶生成山梨醇细胞内高渗，细胞水肿，结构破坏16蛋白激酶C活化高血糖促使甘油二脂生成增多，激活蛋白激酶C，激活细胞内转录因子纤维连接蛋白、IV型胶原等细胞外基质合成增加促使高凝，高血粘度磷脂酶A2通路活化，Na-K-ATP活性下降17已糖胺通路高糖激活已糖胺通路蛋白质发生糖基化增加转化生长因子β(TGF-β)和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)表达18血流动力学改变三高：高压力、高灌注、高滤过入球动脉扩张出球动脉阻力增加GFR升高–

白蛋白尿增加19肾小球内高压机制202型糖尿病糖代谢障碍的发展过程

高胰岛素血症

胰岛素分泌细胞功能衰竭

糖耐量减低细胞功能障碍胰岛素抵抗糖尿病晚期糖尿病21胰岛素抵抗高胰岛素血症肝脏VLDL产生增加内皮细胞肾脏高脂血症内皮细胞损伤系膜损伤足细胞病变肾小球高灌注PAI-1产生增加高尿酸血症蛋白尿动脉粥样硬化高凝状态高血压钠水潴留尿酸重吸收增多肾脏病变胰岛素抵抗导致肾脏损伤机制22遗传和环境因素家族聚集性种族差异印第安人非洲裔美国人肥胖高脂血症吸烟23DiabetesDyslipidemiaHypertensionObesity2型糖尿病

24糖尿病肾病的发病机制糖尿病肾病高血糖高血脂高血压遗传因素血流动力学紊乱25糖尿病肾病发病机制26ClinicalCourse&NaturalHistory

(AdaptedfromFolan&Tuttle,MinervaMed2004;95:385)CardiovascularDeathDiabeticStateFunctionalRenalChangesRisingBloodPressureMicroalbuminuriaRisingCreatinineProteinuriaESRDPathologicChanges021015TimefromClinicalDiagnosis(yrs)2728流行病学发病机制病理特点临床表现与分期诊断与鉴别诊断治疗29PathologyofDMnephropathyNormalGlomerulusEarlyDiabeticGlomerulusCapillarylumenMesangialcellThickenedBMExpandedmesangiumMesangiumPodocytedamage&lossBasementmembraneSourceUndetermined30糖尿病肾病基本病理改变肾小球体积增大弥漫性肾小球硬化K-W结节形成球囊滴，纤维蛋白帽，微血管瘤入球动脉透明变性，动脉硬化未萎缩小管基膜增厚，间质纤维化31肾小球体积增大早期糖尿病肾病患者肾脏体积增大同时有肾小球滤过率增加肾功能受损时，与其它慢性肾炎引起的慢性肾衰患者肾脏体积相比,糖尿病肾病肾脏体积总是不成比例地增大32DN肾小球正常大小33弥漫性肾小球硬化症肾小球系膜区弥漫广泛增宽，但不形成结节系膜基质增多为主，细胞增生不明显GBM均匀一致性增厚包曼氏囊壁增厚34

DN--弥漫性肾小球硬化

[PAS

400]35K-W结节1936Kimmelstiel和Wilson首次描述每个肾小球中结节多少，大小不一致结节首先见于肾小球分叶的中心部位，晚期则呈明显层状改变。结节中心少细胞，外周细胞呈同心圆排列，周围可见微血管瘤PAS、PASM染色时最明显36DN--

K-W结节

[PAS400]37微血管瘤常位于K-W结节周围毛细血管袢高度扩张形成微血管瘤。糖尿病肾病晚期结节挤压毛细血管袢致使袢闭锁,整个肾小球废弃,此时罕见微血管瘤。微血管瘤形成是与系膜溶解,系膜支撑点丧失相关38DN---微血管瘤形成[PASM

400]39DN---球囊滴40DN---纤维蛋白帽41糖尿病肾病的血管病变肾血管：出、入球小动脉及小叶间动脉壁玻璃样变(透明样变性)42动脉透明变性血管内膜或中膜中沉积，为均质的嗜伊红阳性的物质出、入球动脉增厚,呈透明样变性是糖尿病肾病患者最常见的血管病变沉积物体积较大时则可累及整个小动脉壁43DN---动脉透明变性[PAS

400]44糖尿病肾病的小管间质病变肾小管：基底膜增厚，晚期萎缩肾间质：晚期纤维化45DN---肾小管基膜增厚[PAS

400]46NormalglomerulusDiffusemesangialsclerosisNodularmesangialsclerosisPathologyofDMnephropathySourceUndetermined47221例糖尿病肾病病理改变发生率48221例糖尿病肾病患者并发症49糖尿病

视网膜病变50NormalRetina51DiabeticRetinopathyCottonwoolspots52535455流行病学发病机制病理特点临床表现与分期诊断与鉴别诊断治疗56临床分期57病理生理分期Stage1:肾小球高灌注、高滤过GFR升高，肾小球和肾脏体积增大Stage2:正常白蛋白尿期。运动后可出现白蛋白尿Stage3:微量白蛋白尿期。早期糖尿病肾病，伴微量白蛋白尿(30-300mg/24h),出现糖尿病肾病组织学改变。58病理生理分期Stage4:显性蛋白尿期。临床期糖尿病肾病，持续性蛋白尿，伴高血压，肾功能损害，出现典型的组织学改变。Stage5:终末期肾脏病期。，GFR下降，但仍有大量蛋白尿，高血压。59临床分期早期糖尿病肾病肾小球体积增大，GFR升高尿检示微量白蛋白尿(30-300)mg/24h

无肾小球疾病典型症状及体征6061临床分期临床(中)期糖尿病肾病尿白蛋白排泄持续>200mg/24h

尿蛋白定量>0.5g/24hGFR开始下降，小于70ml/min

常出现水肿及高血压6263NormalDiabeticnephropathy64**#*†Comparisonthenumberofpodocyteamongpatientswithdifferentdegreesofproteinuria

65临床分期晚期糖尿病肾病持续水肿，高血压出现，氮质血症，

GFR进行性下降同时合并有其它微血管合并症如视网膜病变，大血管病变如心、脑血管病变66221例糖尿病肾病的临床分期67流行病学发病机制病理特点临床表现与分期诊断与鉴别诊断治疗68诊断需综合分析，全面评价，主要包括：糖尿病史临床表现病理分析并发症69DM病史数年（常在6～10年以上）出现持续性微量白蛋白尿或蛋白尿大量蛋白尿伴肾功能不全，无血尿肾脏体积增大或缩小程度与肾功能状态不平行

伴糖尿病视网膜病变糖尿病肾病的诊断70DN合并其它病变原发性肾炎：如IgA肾病，膜性肾病继发性肾炎如血管炎，淀粉样变性等肾乳头坏死缺血性肾病：动脉粥样硬化感染：急性肾盂肾炎，肾结核药物肾损害，造影剂肾病71DN合并其它肾脏病变DM合并非糖尿病肾病（肾活检证实）比例平均20～30％（T1DM5％；T2DM30％）病理种类十分广泛：在欧洲以MN常见，在亚洲IgA肾病和MN常见；继发性肾病，如LN、HBP、HSPN、淀粉样肾病等也可见72DN鉴别诊断I型DM病史＜10年大量镜下血尿或肉眼血尿突然出现大量蛋白尿，但肾功能良好突然出现肾功能急骤恶化，特别是无持续性蛋白尿者出现肾脏病变而无视网膜病变双肾明显缩小者732型糖尿病伴蛋白尿或肾病综合征、无视网膜病变典型糖尿病肾病22%糖尿病肾病合并非糖尿病肾病28%非糖尿病肾病49%76例肾活检结果

NephrolDialTransplant2001,16(S6):S86)74流行病学发病机制病理特点临床表现与分期诊断与鉴别诊断治疗75治疗76糖尿病的治疗777701234567891011121314151617180.01.00.51.52.02.53.03.54.0CumulativeOccurrence,%TimeSinceEntry(year)MenWithoutDiabetes(678/327397)MenWithDiabetes(136/5147)糖尿病肾病与其它肾脏疾病肾功能损害进展速度的比较78治疗原则控制高血糖控制高血压，纠正血流动力学异常纠正高脂血症延缓肾功能不全进展减少心脑血管并发症79控制高血糖从糖尿病发生起即应认真控制血糖靶目标值如下：

空腹血糖应＜6.1mmol/L（110mg/dl）

餐后血糖应＜8.0mmol/L（144mg/dl）

糖化血红蛋白应＜6.2%80DCCT(DiabetesControlsandComplicationTrial,1993)1型糖尿病UKPDS(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy,1998)2型糖尿病严格控制血糖的研究81严格控制血糖降低1型糖尿病并发症的发生(DCCT)微量白蛋白尿下降39%临床蛋白尿下降 54%82严格控制血糖降低2型糖尿病并发症的发生(UKPDS)心肌梗塞下降 16%微血管病变下降 25%视网膜病变下降 21%微量白蛋白尿下降 33%83控制高血压血压目标值如下：DN微量蛋白尿，无论是否有高血压，首选ACEI/ARB血压<120/75mmHg84应用ACEI或ARB从微量白蛋白出现即开始应用用药目的：降低系统高血压减少尿蛋白延缓肾损害进展8586血管紧张素Ⅱ诱导的肾损伤的机制AII压力依赖机制非压力依赖机制肾小球内高血压肾小球毛细血管通透性TGF1PAI-1醛固酮ECM合成ECM降解ECM积聚巨噬细胞浸润活化蛋白尿内皮、系膜细胞剪切力细胞因子肾小球直接损伤炎症肾小球和小管、间质纤维化循环RAS局部RAS87肾小球包曼氏囊入球小动脉出球小动脉肾小球内压下降白蛋白排泄率下降ACEI的肾内效应入球小动脉阻力下降出球小动脉阻力上升肾小球毛细血管内压升高系统血压正常或升高糖尿病肾脏血液动力学改变88ACEI/ARB的肾脏保护作用血流动力学作用-降低系统性血压-降低肾小球内压控制高血压减少蛋白尿延缓肾脏病进展非血流动力学作用ECM积聚减少89MICRO-HOPE

DiabeticSubgroupAnalysisOverallMicroalbuminuriaKnownCVDDietAloneType1DMType2DMACEIBetterPlaceboBetter 0.2 0.6 1 1.490在糖尿病肾病患者中

ARB显著降低微量蛋白尿-32-49-98-104-38-120-100-80-60-40-200ΔUAE(mg/24h)LacourciereetalLozanoetalEsmatjesetalButeretaldePablos-Velascoetal-38ZandbergenetalRuilopeLMetal.ClinTher.2003;25:3044–3064ZandbergenAAMetal.AnnInternMed.2003;139:90-96.AghaAetal.NepalMedCollJ.2007Jun;9(2):79-83.-54AghaAetal91蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算在2型糖尿病伴高血压患者中

RENAAL研究证实ARB显著降低蛋白尿BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345(12):861–869.ShahinfarS,etal.ExpertOpinPharmacother2006;7(5):623-630月蛋白尿与基线的变化%012243648–60–40–200204035%P<0.00131%P<0.00139%P<0.00135%P<0.00129%P<0.0013个月3.5年1年6个月安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗92降脂治疗93T2DM血脂异常患病率

TC>5.5mmol/L51%TG>2.0mol/L