血液学检验50第5节骨髓增殖性肿瘤课件

第一章造血及造血调控第一节造血器官与造血微环境临床血液学检验技术解放军总医院李绵洋 第九章白细胞疾病应用第五节骨髓增殖性肿瘤

第一章造血及造血调控第一节造血器官与造血微环境临床血液学目录一、慢性髓系白血病二、真性红细胞增多症三、原发性血小板增多症四、原发性骨髓纤维化五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型目录一、慢性髓系白血病定义骨髓增殖性肿瘤（myeloprohferativeneoplasms，MPN)，是一组骨髓造血干细胞的慢性克隆性疾病，其特征为分化相对成熟的髓系细胞单系或多系持续过度增殖。临床上常有肝、脾大，尤以脾大多见，常并发出血、血栓及髓外造血，随着疾病进展，可转化为急性白血病或骨髓衰竭性疾病。

概述定义概述分类慢性髓细胞白血病慢性中性粒细胞白血病真性红细胞增多症原发性血小板增多症原发性骨髓纤维化慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型肥大细胞增生症不能分类的骨髓增殖性肿瘤概述分类概述骨髓增殖性肿瘤虽然分类繁多，但不同类型之间既有区别，也有联系。几乎大部分的MPN都伴有编码胞质或受体酪氨酸激酶基因的克隆性异常，如bcr/abl1融合基因、JAK2V617F基因突变等。不同MPN的临床特点、实验室检查特点也存在不同的交叉和共性。多数患者都会逐步演变，并最终进入因骨髓纤维化、骨髓衰竭或转化成急性白血病。概述骨髓增殖性肿瘤虽然分类繁多，但不同类型之间既有区别，也有联系一、慢性髓细胞白血病（一）概述（二）实验室检查（三）诊断与分期一、慢性髓细胞白血病（一）概述

（一）概述1.定义慢性髓细胞白血病（CML）起源于造血干细胞的骨髓增殖性肿瘤。主要累及粒细胞系，表现为外周血白细胞数量显著增多，出现不同分化阶段的幼稚粒细胞。90％以上患者白血病细胞中有特征性的Ph染色体及其分子标志BCR/ABLL融合基因。2.流行病学发病年龄：

各年龄组可见，20～50岁多见，儿童少见预后：中位生存期3～4年一、慢性髓细胞白血病（一）概述一、慢性髓细胞白血病

3.发病机制CML患者存在Ph染色体，即t(9;22)（q34;q11），位于9q34区域的ABL原癌基因断裂并易位到22q11的断裂点簇（break-pointcluster，BCR），形成bcr/abl1融合基因。BCR/ABLL融合基因转录出异常mRNA，翻译成相对分子质量为210kDa的蛋白质（P210），具有较强的酪氨酸蛋白激酶活性，可通过多种信号传导途径来活化癌基因和某些细胞因子，最终导致细胞的恶性转化增殖。

一、慢性髓细胞白血病3.发病机制一、慢性髓细胞白血病1.血象2.骨髓象3.细胞化学染色4.骨髓活检5.免疫表型分析6.细胞遗传学和分子生物学检验（二）实验室检查一、慢性髓细胞白血病1.血象（二）实验室检查一、慢性髓细胞白血病1.血象一、慢性髓细胞白血病正细胞正色素性贫血，有时可见有核红细胞白细胞增高为主要特征，可见各阶段幼稚粒细胞，随病情进展，原始细胞可增多，伴嗜碱性粒细胞和（或）嗜酸性粒细胞增多，单核细胞也可增多，但比例一般<3%。血小板可明显增高，加速期和急变期可进行性减少，形态可发生异常。1.血象一、慢性髓细胞白血病正细胞正色素性2.骨髓象骨髓增生常为极度活跃。粒系极度增生为主，中性中、晚幼粒和杆状核粒细胞居多。嗜碱性粒细胞和（或）嗜酸性粒细胞明显增多，随病情进展，原始细胞可增多。有些病例中可出现类似戈谢细胞和海蓝细胞的组织细胞。一、慢性髓细胞白血病2.骨髓象一、慢性髓细胞白血病CML血片微小巨核细胞CML慢性期骨髓象一、慢性髓细胞白血病CML血片微小巨核细胞CML慢性期骨髓象一、慢性髓细胞白血病3.细胞化学染色NAP阳性率及积分明显减低或缺如；少数病例NAP积分可升高，可能与合并感染或残存正常粒系克隆等因素有关；CML急变后的细胞化学染色可参照急性白血病，但结果常不典型。一、慢性髓细胞白血病3.细胞化学染色一、慢性髓细胞白血病4.骨髓活检粒系增生极度活跃嗜酸性粒细胞呈不同程度的增多，嗜碱性粒细胞常因制片因素丢失颗粒而不易检出巨核细胞明显增多，胞体一般中等或偏小，与原发性血小板增多症的异型巨核细胞形态不同一、慢性髓细胞白血病4.骨髓活检一、慢性髓细胞白血病5.免疫表型CML病情进展时原始细胞类型的鉴别：髓系细胞多表现CD33、CD13、CD14及HLA-DR阳性淋巴细胞CD3、CD7、CD2、CD5、CD10、CD19、CD20、CD22、Smlg及HLA-DR阳性巨核细胞CD4la、CD4lb及TPO阳性一、慢性髓细胞白血病5.免疫表型一、慢性髓细胞白血病6.遗传学90％以上的CML可检出Ph染色体，即t(9;22)（q34;q11相应的融合基因为BCR/ABLL。少数患者为变异异位；约5％的CML患者检测不到Ph染色体，但在分子水平可检测到bcr/abl1融合基因。少数患者无Ph染色体或其分子生物学标记的证据，须与不典型慢性髓系白血病、慢性粒-单细胞白血病相鉴别。CML进展至AP、BP时，会出现Ph染色体以外的克隆性染色体异常，即核型演变，如双Ph、＋8、i(17q）、＋19、22q-和＋21等，通常比临床或血液学急变指标早出现2～4个月。一、慢性髓细胞白血病6.遗传学一、慢性髓细胞白血病WHO关于CML的诊断与临床分期标准WHO关于CML的诊断与临床分期标准（一）概述（二）实验室检查（三）诊断二、真性红细胞增多症（一）概述二、真性红细胞增多症

1.定义真性红细胞增多症（PV）是一种起源于造血干细胞MPN，主要以骨髓红系异常增生为主，粒系和巨核系也可过度增生。二、真性红细胞增多症（一）概述1.定义二、真性红细胞增多症（一）概述

2.临床特点主要因血红蛋白过高造成的高粘综合征，皮肤及粘膜呈红紫色，发生血栓时可呈典型的醉酒步态。随病情进展，因髓外造血而肝、脾大，以脾大为突出。二、真性红细胞增多症2.临床特点二、真性红细胞增多症3.临床分期增殖期（多血前期）：红细胞轻度增高多血期：红细胞明显增多伴红细胞容量增大消耗期（多血期后骨髓纤维化期）：包括贫血在内的血细胞减少、骨髓纤维化、髓外造血和脾功能亢进，个别病例最后可转化为急性白血病4.流行病学发病年龄：

老年人多见性别：男性多于女性二、真性红细胞增多症

3.临床分期二、真性红细胞增多症

5.发病机制约95%以上的患者有JAK2V617F基因突变JAK2是一种酪氨酸蛋白激酶，正常情况下，野生型JAK2与促红细胞生成素受体（EpoR）形成无活性的二聚体；当存在EPO时，诱导其发生构象变化，从而发生磷酸化，影响其下游的信号通路，红系祖细胞随之增生当JAK2发生V617F突变时，酪氨酸激酶活性异常活化，在完全没有或微量EPO的条件下，突变的JAK2也可募集并磷酸化STAT，导致红系过度增殖。二、真性红细胞增多症5.发病机制二、真性红细胞增多症1.血象2.骨髓象3.细胞化学染色4.骨髓活检5.遗传学6.其它二、真性红细胞增多症（二）实验室检查1.血象二、真性红细胞增多症（二）实验室检查1.血象血液呈暗红色并粘稠红细胞数增多，男性＞6.5×1012/L，女性＞6.0×1012/L；血红蛋白增高，男性＞185g/L，女性＞165g/L；红细胞形态大致正常，但因数量多而在血片上呈堆积状。白细胞可增多，中性粒细胞比例增高，可有轻微核左移；血小板常增多，可见巨型或畸形血小板。二、真性红细胞增多症1.血象二、真性红细胞增多症

2.骨髓象骨髓增生明显或极度活跃，粒系、红系及巨核系均增生，各系、各阶段有核细胞比例及形态大致正常。红系增生明显，巨核细胞可成堆出现，偶有“干抽”现象。二、真性红细胞增多症2.骨髓象二、真性红细胞增多症3.细胞化学NAP积分常明显增高4.骨髓活检粒系、红系及巨核三系均增殖巨核细胞可呈异常的多形核改变，与原发性血小板增多症相似后期网状纤维及胶原纤维增多，造血细胞减少，可致骨髓“干抽”。二、真性红细胞增多症3.细胞化学二、真性红细胞增多症PV骨髓象PV骨髓活检二、真性红细胞增多症PV骨髓象PV骨髓活检二、真性红细胞增多症5.细胞遗传学无特征性的细胞遗传学异常约20％的患者初诊时可见＋8、＋9、del(20q）、del(13q）及del（9p）等染色体改变，有时＋8、＋9同时出现95％以上患者可出现JAK2V617F基因突变，需要注意的是JAK2突变对于任何类型MPN均不是特异的二、真性红细胞增多症5.细胞遗传学二、真性红细胞增多症6.其它实验室检查全血容量、红细胞容量均增加，既往采用51Cr标记法测定红细胞容量，方法繁琐，现已基本不用。全血粘度增加，可达正常的5～6倍。血沉减慢，维生素B12和叶酸水平增高。血清铁正常或减低，总铁结合力正常或增高。二、真性红细胞增多症6.其它实验室检查二、真性红细胞增多症2008年WHO修订的PV诊断标准为：需同时符合下述2个主要标准和1个次要标准，或第一个主要标准和2个次要标准：（1）主要标准

①男性Hb>185g/L，女性Hb>165g/L，或有红细胞容量增高的其他证据；②出现JAK2V617F或类似突变，如JAK2外显子12的突变。（2）次要标准

①骨髓活检示红系、粒系和巨核三系明显增生；②血清EPO水平在正常范围以下；③体外试验证实有内源性红系集落形成。（三）诊断二、真性红细胞增多症2008年WHO修订的PV诊断标准为：需同时符合下述2个主（一）概述（二）实验室检查（三）诊断三、原发性血小板增多症（一）概述三、原发性血小板增多症

1.定义

原发性血小板增多症（ET），是一种主要累及巨核细胞的骨髓增殖性肿瘤以血小板数持续增多（≥450×109/L）、骨髓中大量巨大成熟巨核细胞、血栓形成和（或）出血为主要特征三、原发性血小板增多症（一）概述1.定义三、原发性血小板增多症

2.临床特点起病较缓慢，早期无明显症状常在体检血常规检查时才偶然发现血小板显著增高约50%患者轻度脾大，15～20%患者肝大3.流行病学发病年龄：好发于50～60岁ET较少见三、原发性血小板增多症

2.临床特点三、原发性血小板增多症

4.发病机制本病为造血干细胞疾病，病因和发病机制尚不明约40～50%患者有JAK2V617F或类似的基因突变，但无特异性。诊断ET时必须排除其它原因引起的血小板增多症，如其它类型MPN、炎症和感染性疾病、出血，以及其他造血与非造血组织肿瘤。三、原发性血小板增多症4.发病机制三、原发性血小板增多症1.血象2.骨髓象3.细胞化学4.骨髓活检5.免疫表型6.细胞遗传学和分子生物学检验三、原发性血小板增多症（二）实验室检查1.血象三、原发性血小板增多症（二）实验室检查1.血象血小板计数多在（1000～3000）×109/L，MPV增大，比积明显增加，血小板大小不等，形态异常，可见巨大或小血小板，偶见不规则、有伪足和胞质无颗粒的血小板，血小板常自发聚集成堆。白细胞计数多在（10～30)×109/L，分类以中性分叶核粒细胞为主，偶见中幼、晚幼粒细胞。血红蛋白一般正常或轻度增多，但可因出血导致小细胞低色素性贫血。三、原发性血小板增多症1.血象三、原发性血小板增多症

2.骨髓象大部分病例骨髓增生活跃或明显活跃，偶见增生减低显著特点为巨核细胞增生明显，多为巨大的巨核细胞，可成簇分布，也有巨核细胞体积偏小，巨核细胞形态异常，核多分叶是突出特点。可见骨髓细胞成分“内陷”入巨核细胞现象，但无特异性，血小板生成增多，可见大量血小板成片分布。粒系及红系比例、形态常无特殊改变。三、原发性血小板增多症2.骨髓象三、原发性血小板增多症3.细胞化学染色NAP积分增高4.骨髓活检

有助于观察巨核细胞的异常，大量巨核细胞遍布于骨髓造血基质中或呈松散的簇状分布，胞体巨大，胞质丰富，核呈异常的多分叶状（鹿角样）。粒系可轻度增生，但无原始细胞增高及发育异常有出血的患者红系前体细胞可增多。网状纤维正常或轻度增加有助于ET与其他伴有血小板增高的MPN类型的鉴别。三、原发性血小板增多症3.细胞化学染色三、原发性血小板增多症ET骨髓象ET骨髓活检三、原发性血小板增多症ET骨髓象ET骨髓活检三、原发性血小板增多症5.细胞遗传学和分子生物学检验未发现其他特异性细胞遗传学改变，约5～10%的ET患者可见异常核型，如＋8、9q异常及del(20q)，5q缺失需与MDS的亚型鉴别。约40～50％患者有JAK2V617F

或类似的基因突变，但无特异性；若此类突变存在，则可除外反应性血小板增高。三、原发性血小板增多症5.细胞遗传学和分子生物学检验三、原发性血小板增多

6.其它60%～80%患者的血小板对胶原、ADP、花生四烯酸诱导的聚集反应减低，而对肾上腺素诱导的聚集反应消失是本病的特征之一。某些患者血尿酸、乳酸脱氢酶及溶菌酶均可升高。三、原发性血小板增多症6.其它三、原发性血小板增多症（三）诊断

血小板数量增多是ET主要的诊断依据。国内对PV诊断标准：血小板计数≥1000×109/L。WHO标准中对ET的诊断需同时符合以下4项标准：（1）血小板持续性≥450×109/L（2）骨髓活检以巨核细胞增生为主，大的成熟巨核细胞增多，无明显的粒系增生或左移，无红系明显增生（3）不符合PV、PMF、CML、MDS或其它髓系肿瘤的诊断标准（4）证实有JAK2V617F基因突变或存在其他克隆标记，或无JAK2V617F突变者没有证据支持为反应性血小板增多三、原发性血小板增多症（三）诊断三、原发性血小板增多症(一)概述(二)实验室检查(三)诊断四、原发性骨髓纤维化(一)概述四、原发性骨髓纤维化

1.定义原发性骨髓纤维化（PMF）是一种以骨髓巨核细胞和粒系细胞增生为主要特征的骨髓增殖性肿瘤，伴有骨髓结缔组织反应性增生和髓外造血。四、原发性骨髓纤维化（一）概述1.定义四、原发性骨髓纤维化（一）概

2.临床特点一般起病缓慢，开始多无自觉症状，常因常规体检发现脾大、贫血或血小板减少而被发现。巨脾是本病的一大特征。脾可达脐下，质多坚硬。半数病例轻到中度肝肿大。四、原发性骨髓纤维化2.临床特点四、原发性骨髓纤维化3.临床分期早期为增殖期，或称为骨髓纤维化前期（prefibroticstage），骨髓呈显著性增生，无或伴少量网硬蛋白纤维；骨髓纤维化期（fibroticstage），随着病情进展，骨髓中造血细胞明显减少伴大量网硬蛋白纤维或胶原纤维增生为主，常有骨髓硬化，该期突出特点是外周血中出现幼红、幼粒细胞及泪滴形红细胞。四、原发性骨髓纤维化3.临床分期四、原发性骨髓纤维化（二）实验室检查1.血象2.骨髓象3.骨髓活检5.细胞遗传学和分子生物学检验6.其它四、原发性骨髓纤维化（二）实验室检查四、原发性骨髓纤维化1.血象骨髓纤维化期血象特点是贫血，伴幼稚粒细胞和幼稚红细胞，出现特征性的泪滴形红细胞白细胞计数增减不一，可重度减少，若原始细胞明显增加则提示疾病向白血病进展血小板计数增减不定，大血小板和畸形血小板、微小巨核细胞均可出现，终末期患者血象可呈典型的全血细胞减少。四、原发性骨髓纤维化1.血象四、原发性骨髓纤维化2.骨髓象疾病早期，骨髓造血细胞仍可增生，特别是粒系和巨核细胞。后期显示增生低下，因骨髓纤维化，骨质坚硬，骨髓穿刺常“干抽”，示有核细胞增生大多减低，常与外周血涂片相近。四、原发性骨髓纤维化2.骨髓象四、原发性骨髓纤维化3.骨髓活检纤维化前期：骨髓活检基本与涂片形态一致，骨髓造血细胞呈增殖表现，以大量粒系和不典型巨核细胞增生为主，粒系轻微左移，以晚幼和成熟阶段粒细胞为主，原始细胞比例不高，巨核细胞多呈大小不等的密集簇状分布，常与血管窦和骨小梁相毗邻；胞体多数偏大，可见小巨核细胞；核/质比例异常，染色质凝集，核呈云雾状，裸核常见。多数病例红细胞生成减少，也可见红系前体细胞增多者无或仅有少量的网硬蛋白纤维和（或）胶原蛋白纤维，围绕血管分布。四、原发性骨髓纤维化3.骨髓活检四、原发性骨髓纤维化纤维化期：造血细胞减少，大量的网硬蛋白纤维和胶原蛋白纤维增生，覆盖造血组织，骨髓造血逐渐呈衰竭状态，最后出现骨髓硬化。巨核细胞仍然增多，形态及分布异常。髓系原始细胞增多或小簇性出现时提示疾病进展。四、原发性骨髓纤维化四、原发性骨髓纤维化PMF血象PMF骨髓活检四、原发性骨髓纤维化PMF血象PMF骨髓活检四、原发性骨髓纤维化4.细胞遗传学和分子生物学检验无特异性的遗传学改变。约60％患者有克隆性染色体异常，常见者为+8、-7，del(7q）、del(1lq）、del(20q)及del(13q)，也可见到单倍体、三倍体及非整倍体，无ph染色体。分子生物学检查约50％患者有JAK2V617F基因突变，少数患者有MPLW515/L基因的改变，无bcr/abl1融合基因，有染色体核型异常者常预示向白血病转化。四、原发性骨髓纤维化4.细胞遗传学和分子生物学检验四、原发性骨髓纤维化5.其它血小板功能缺陷，故出血时间延长，血块退缩不良，血小板黏附性及聚集性降低。约1/3的病例凝血酶原时间延长，凝血时间延长，毛细血管脆性试验阳性。2/3的慢性病例可有血清尿酸、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶的增高。四、原发性骨髓纤维化5.其它四、原发性骨髓纤维化（三）诊断对临床上有不明原因的进行性脾肿大或巨脾，外周血出现幼粒、幼红细胞及泪滴样红细胞的患者，应考虑本病的可能。2008年WHO提出对PMF的诊断需要同时符合以下3个主要标准和2个次要标准：（1）主要标准

①巨核细胞增生，且有形态异常伴有网硬蛋白纤维和／或胶原蛋白纤维增生；无明显网硬蛋白纤维化时，须同时有粒细胞增生及红细胞的生成减少。②不符合WHO对PV、CML、MDS或髓系其他肿瘤的诊断标准。③存在JAK2V617F或其他克隆标记，如果没有克隆标记则必须排除继发性骨髓纤维化（2）次要标准

①外周血幼红、幼粒细胞增多。②血清乳酸脱氢酶明显升高。③交界性或显著贫血。④可触及的脾大四、原发性骨髓纤维化（三）诊断四、原发性骨髓纤维化（一）概述（二）实验室检查（三）诊断五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型（一）概述五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型

1.定义慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型（CEL，NOS）是一种极为罕见的嗜酸性前体细胞克隆性增生的骨髓增殖性肿瘤。以外周血、骨髓及周围组织嗜酸粒细胞持续增多为主要特征。五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型（一）概述1.定义五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非

2.临床特点

由白血病性嗜酸性粒细胞的广泛浸润及其分泌因子引起的多脏器损伤和功能障碍。3.流行病学发病年龄：可见于任何年龄，但以中、青年为多性别：男性多于女性4.发病机制病因未明个别患者有JAK2V617F基因突变部分女性患者可见PGK或HUMARA基因的改变五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型2.临床特点五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非1.血象2.骨髓象3.细胞化学4.骨髓活检5.细胞免疫学表型6.细胞遗传学和分子生物学检验五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型（二）实验室检查1.血象五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型（二）实验室检查1.血象白细胞计数明显增高，可达（50～200)×109/L；以嗜酸性粒细胞为主，可高达20％～90%，绝对值≥1.5×109/L，分类以成熟型嗜酸性粒细胞为主，可有少量嗜酸性中幼或早幼粒细胞。嗜酸性粒细胞有不同程度的形态异常，常表现为细胞大小不一，嗜酸颗粒少而粗大，分布不均，胞质中有空泡，核分叶过多或不分叶等。原始细胞一般不增多，常有贫血及血小板减少。五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型1.血象五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指2.骨髓象有核细胞增生明显或极度活跃，以嗜酸性粒细胞增生为主，可见各阶段幼稚嗜酸性粒细胞，但以嗜酸性中幼、晚幼粒细胞为主，嗜酸性粒细胞形态异常与血片相似原始细胞增多，一般在5％～19％之间。红系和巨核细胞增生大致正常。五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型2.骨髓象五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指3.细胞化学染色嗜酸性粒细胞白血病具有特征性的细胞化学染色，抗氰化物过氧化物酶染色（cyanide-resistantperoxidasestain）阳性其他如糖原染色、酸性磷酸酶染色均可呈强阳性反应。NAP积分可正常或降低。五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型3.细胞化学染色五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，4.细胞遗传学和分子生物学检验无特异性的遗传学改变少数患者可见＋8及i(17q)，无ph染色体、bcr/abl1融合基因，部分女性患者可见JAK2V617F、PGK或HUMARA基因改变五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型4.细胞遗传学和分子生物学检验五、慢性嗜酸

（三）诊断慢性嗜酸性粒细胞白血病的诊断须慎重，必须排除其它原因引起的嗜酸性粒细胞增多。WHO对CEL，NOS的诊断标准规定如下：外周血嗜酸性粒细胞持续增多≥1.5×109/L无Ph染色体及bcr/abl1融合基因，能排除PV、ET、PMF或MDS-MPN无t（5;12）（q31-35;p13）或其他PDGFRB基因的重排无FIP1L1-PDGFRA融合基因或其他PDGFRA重排无FDFR1基因重排外周血和骨髓中原始细胞＜20%，且无inv（16）（p13;q22）或t（16;16）（p13;q22）或其他诊断AML的证据有克隆性细胞遗传学或分子基因异常，或外周血原始细胞＞2%或骨髓中原始细胞＞5%五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型（三）诊断五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型血液学检验50第九章-第5节-骨髓增殖性肿瘤课件第一章造血及造血调控第一节造血器官与造血微环境临床血液学检验技术解放军总医院李绵洋 第九章白细胞疾病应用第五节骨髓增殖性肿瘤

第一章造血及造血调控第一节造血器官与造血微环境临床血液学目录一、慢性髓系白血病二、真性红细胞增多症三、原发性血小板增多症四、原发性骨髓纤维化五、慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型目录一、慢性髓系白血病定义骨髓增殖性肿瘤（myeloprohferativeneoplasms，MPN)，是一组骨髓造血干细胞的慢性克隆性疾病，其特征为分化相对成熟的髓系细胞单系或多系持续过度增殖。临床上常有肝、脾大，尤以脾大多见，常并发出血、血栓及髓外造血，随着疾病进展，可转化为急性白血病或骨髓衰竭性疾病。

概述定义概述分类慢性髓细胞白血病慢性中性粒细胞白血病真性红细胞增多症原发性血小板增多症原发性骨髓纤维化慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指型肥大细胞增生症不能分类的骨髓增殖性肿瘤概述分类概述骨髓增殖性肿瘤虽然分类繁多，但不同类型之间既有区别，也有联系。几乎大部分的MPN都伴有编码胞质或受体酪氨酸激酶基因的克隆性异常，如bcr/abl1融合基因、JAK2V617F基因突变等。不同MPN的临床特点、实验室检查特点也存在不同的交叉和共性。多数患者都会逐步演变，并最终进入因骨髓纤维化、骨髓衰竭或转化成急性白血病。概述骨髓增殖性肿瘤虽然分类繁多，但不同类型之间既有区别，也有联系一、慢性髓细胞白血病（一）概述（二）实验室检查（三）诊断与分期一、慢性髓细胞白血病（一）概述

（一）概述1.定义慢性髓细胞白血病（CML）起源于造血干细胞的骨髓增殖性肿瘤。主要累及粒细胞系，表现为外周血白细胞数量显著增多，出现不同分化阶段的幼稚粒细胞。90％以上患者白血病细胞中有特征性的Ph染色体及其分子标志BCR/ABLL融合基因。2.流行病学发病年龄：

各年龄组可见，20～50岁多见，儿童少见预后：中位生存期3～4年一、慢性髓细胞白血病（一）概述一、慢性髓细胞白血病

3.发病机制CML患者存在Ph染色体，即t(9;22)（q34;q11），位于9q34区域的ABL原癌基因断裂并易位到22q11的断裂点簇（break-pointcluster，BCR），形成bcr/abl1融合基因。BCR/ABLL融合基因转录出异常mRNA，翻译成相对分子质量为210kDa的蛋白质（P210），具有较强的酪氨酸蛋白激酶活性，可通过多种信号传导途径来活化癌基因和某些细胞因子，最终导致细胞的恶性转化增殖。

一、慢性髓细胞白血病3.发病机制一、慢性髓细胞白血病1.血象2.骨髓象3.细胞化学染色4.骨髓活检5.免疫表型分析6.细胞遗传学和分子生物学检验（二）实验室检查一、慢性髓细胞白血病1.血象（二）实验室检查一、慢性髓细胞白血病1.血象一、慢性髓细胞白血病正细胞正色素性贫血，有时可见有核红细胞白细胞增高为主要特征，可见各阶段幼稚粒细胞，随病情进展，原始细胞可增多，伴嗜碱性粒细胞和（或）嗜酸性粒细胞增多，单核细胞也可增多，但比例一般<3%。血小板可明显增高，加速期和急变期可进行性减少，形态可发生异常。1.血象一、慢性髓细胞白血病正细胞正色素性2.骨髓象骨髓增生常为极度活跃。粒系极度增生为主，中性中、晚幼粒和杆状核粒细胞居多。嗜碱性粒细胞和（或）嗜酸性粒细胞明显增多，随病情进展，原始细胞可增多。有些病例中可出现类似戈谢细胞和海蓝细胞的组织细胞。一、慢性髓细胞白血病2.骨髓象一、慢性髓细胞白血病CML血片微小巨核细胞CML慢性期骨髓象一、慢性髓细胞白血病CML血片微小巨核细胞CML慢性期骨髓象一、慢性髓细胞白血病3.细胞化学染色NAP阳性率及积分明显减低或缺如；少数病例NAP积分可升高，可能与合并感染或残存正常粒系克隆等因素有关；CML急变后的细胞化学染色可参照急性白血病，但结果常不典型。一、慢性髓细胞白血病3.细胞化学染色一、慢性髓细胞白血病4.骨髓活检粒系增生极度活跃嗜酸性粒细胞呈不同程度的增多，嗜碱性粒细胞常因制片因素丢失颗粒而不易检出巨核细胞明显增多，胞体一般中等或偏小，与原发性血小板增多症的异型巨核细胞形态不同一、慢性髓细胞白血病4.骨髓活检一、慢性髓细胞白血病5.免疫表型CML病情进展时原始细胞类型的鉴别：髓系细胞多表现CD33、CD13、CD14及HLA-DR阳性淋巴细胞CD3、CD7、CD2、CD5、CD10、CD19、CD20、CD22、Smlg及HLA-DR阳性巨核细胞CD4la、CD4lb及TPO阳性一、慢性髓细胞白血病5.免疫表型一、慢性髓细胞白血病6.遗传学90％以上的CML可检出Ph染色体，即t(9;22)（q34;q11相应的融合基因为BCR/ABLL。少数患者为变异异位；约5％的CML患者检测不到Ph染色体，但在分子水平可检测到bcr/abl1融合基因。少数患者无Ph染色体或其分子生物学标记的证据，须与不典型慢性髓系白血病、慢性粒-单细胞白血病相鉴别。CML进展至AP、BP时，会出现Ph染色体以外的克隆性染色体异常，即核型演变，如双Ph、＋8、i(17q）、＋19、22q-和＋21等，通常比临床或血液学急变指标早出现2～4个月。一、慢性髓细胞白血病6.遗传学一、慢性髓细胞白血病WHO关于CML的诊断与临床分期标准WHO关于CML的诊断与临床分期标准（一）概述（二）实验室检查（三）诊断二、真性红细胞增多症（一）概述二、真性红细胞增多症

1.定义真性红细胞增多症（PV）是一种起源于造血干细胞MPN，主要以骨髓红系异常增生为主，粒系和巨核系也可过度增生。二、真性红细胞增多症（一）概述1.定义二、真性红细胞增多症（一）概述

2.临床特点主要因血红蛋白过高造成的高粘综合征，皮肤及粘膜呈红紫色，发生血栓时可呈典型的醉酒步态。随病情进展，因髓外造血而肝、脾大，以脾大为突出。二、真性红细胞增多症2.临床特点二、真性红细胞增多症3.临床分期增殖期（多血前期）：红细胞轻度增高多血期：红细胞明显增多伴红细胞容量增大消耗期（多血期后骨髓纤维化期）：包括贫血在内的血细胞减少、骨髓纤维化、髓外造血和脾功能亢进，个别病例最后可转化为急性白血病4.流行病学发病年龄：

老年人多见性别：男性多于女性二、真性红细胞增多症

3.临床分期二、真性红细胞增多症

5.发病机制约95%以上的患者有JAK2V617F基因突变JAK2是一种酪氨酸蛋白激酶，正常情况下，野生型JAK2与促红细胞生成素受体（EpoR）形成无活性的二聚体；当存在EPO时，诱导其发生构象变化，从而发生磷酸化，影响其下游的信号通路，红系祖细胞随之增生当JAK2发生V617F突变时，酪氨酸激酶活性异常活化，在完全没有或微量EPO的条件下，突变的JAK2也可募集并磷酸化STAT，导致红系过度增殖。二、真性红细胞增多症5.发病机制二、真性红细胞增多症1.血象2.骨髓象3.细胞化学染色4.骨髓活检5.遗传学6.其它二、真性红细胞增多症（二）实验室检查1.血象二、真性红细胞增多症（二）实验室检查1.血象血液呈暗红色并粘稠红细胞数增多，男性＞6.5×1012/L，女性＞6.0×1012/L；血红蛋白增高，男性＞185g/L，女性＞165g/L；红细胞形态大致正常，但因数量多而在血片上呈堆积状。白细胞可增多，中性粒细胞比例增高，可有轻微核左移；血小板常增多，可见巨型或畸形血小板。二、真性红细胞增多症1.血象二、真性红细胞增多症

2.骨髓象骨髓增生明显或极度活跃，粒系、红系及巨核系均增生，各系、各阶段有核细胞比例及形态大致正常。红系增生明显，巨核细胞可成堆出现，偶有“干抽”现象。二、真性红细胞增多症2.骨髓象二、真性红细胞增多症3.细胞化学NAP积分常明显增高4.骨髓活检粒系、红系及巨核三系均增殖巨核细胞可呈异常的多形核改变，与原发性血小板增多症相似后期网状纤维及胶原纤维增多，造血细胞减少，可致骨髓“干抽”。二、真性红细胞增多症3.细胞化学二、真性红细胞增多症PV骨髓象PV骨髓活检二、真性红细胞增多症PV骨髓象PV骨髓活检二、真性红细胞增多症5.细胞遗传学无特征性的细胞遗传学异常约20％的患者初诊时可见＋8、＋9、del(20q）、del(13q）及del（9p）等染色体改变，有时＋8、＋9同时出现95％以上患者可出现JAK2V617F基因突变，需要注意的是JAK2突变对于任何类型MPN均不是特异的二、真性红细胞增多症5.细胞遗传学二、真性红细胞增多症6.其它实验室检查全血容量、红细胞容量均增加，既往采用51Cr标记法测定红细胞容量，方法繁琐，现已基本不用。全血粘度增加，可达正常的5～6倍。血沉减慢，维生素B12和叶酸水平增高。血清铁正常或减低，总铁结合力正常或增高。二、真性红细胞增多症6.其它实验室检查二、真性红细胞增多症2008年WHO修订的PV诊断标准为：需同时符合下述2个主要标准和1个次要标准，或第一个主要标准和2个次要标准：（1）主要标准

①男性Hb>185g/L，女性Hb>165g/L，或有红细胞容量增高的其他证据；②出现JAK2V617F或类似突变，如JAK2外显子12的突变。（2）次要标准

①骨髓活检示红系、粒系和巨核三系明显增生；②血清EPO水平在正常范围以下；③体外试验证实有内源性红系集落形成。（三）诊断二、真性红细胞增多症2008年WHO修订的PV诊断标准为：需同时符合下述2个主（一）概述（二）实验室检查（三）诊断三、原发性血小板增多症（一）概述三、原发性血小板增多症

1.定义

原发性血小板增多症（ET），是一种主要累及巨核细胞的骨髓增殖性肿瘤以血小板数持续增多（≥450×109/L）、骨髓中大量巨大成熟巨核细胞、血栓形成和（或）出血为主要特征三、原发性血小板增多症（一）概述1.定义三、原发性血小板增多症

2.临床特点起病较缓慢，早期无明显症状常在体检血常规检查时才偶然发现血小板显著增高约50%患者轻度脾大，15～20%患者肝大3.流行病学发病年龄：好发于50～60岁ET较少见三、原发性血小板增多症

2.临床特点三、原发性血小板增多症

4.发病机制本病为造血干细胞疾病，病因和发病机制尚不明约40～50%患者有JAK2V617F或类似的基因突变，但无特异性。诊断ET时必须排除其它原因引起的血小板增多症，如其它类型MPN、炎症和感染性疾病、出血，以及其他造血与非造血组织肿瘤。三、原发性血小板增多症4.发病机制三、原发性血小板增多症1.血象2.骨髓象3.细胞化学4.骨髓活检5.免疫表型6.细胞遗传学和分子生物学检验三、原发性血小板增多症（二）实验室检查1.血象三、原发性血小板增多症（二）实验室检查1.血象血小板计数多在（1000～3000）×109/L，MPV增大，比积明显增加，血小板大小不等，形态异常，可见巨大或小血小板，偶见不规则、有伪足和胞质无颗粒的血小板，血小板常自发聚集成堆。白细胞计数多在（10～30)×109/L，分类以中性分叶核粒细胞为主，偶见中幼、晚幼粒细胞。血红蛋白一般正常或轻度增多，但可因出血导致小细胞低色素性贫血。三、原发性血小板增多症1.血象三、原发性血小板增多症

2.骨髓象大部分病例骨髓增生活跃或明显活跃，偶见增生减低显著特点为巨核细胞增生明显，多为巨大的巨核细胞，可成簇分布，也有巨核细胞体积偏小，巨核细胞形态异常，核多分叶是突出特点。可见骨髓细胞成分“内陷”入巨核细胞现象，但无特异性，血小板生成增多，可见大量血小板成片分布。粒系及红系比例、形态常无特殊改变。三、原发性血小板增多症2.骨髓象三、原发性血小板增多症3.细胞化学染色NAP积分增高4.骨髓活检

有助于观察巨核细胞的异常，大量巨核细胞遍布于骨髓造血基质中或呈松散的簇状分布，胞体巨大，胞质丰富，核呈异常的多分叶状（鹿角样）。粒系可轻度增生，但无原始细胞增高及发育异常有出血的患者红系前体细胞可增多。网状纤维正常或轻度增加有助于ET与其他伴有血小板增高的MPN类型的鉴别。三、原发性血小板增多症3.细胞化学染色三、原发性血小板增多症ET骨髓象ET骨髓活检三、原发性血小板增多症ET骨髓象ET骨髓活检三、原发性血小板增多症5.细胞遗传学和分子生物学检验未发现其他特异性细胞遗传学改变，约5～10%的ET患者可见异常核型，如＋8、9q异常及del(20q)，5q缺失需与MDS的亚型鉴别。约40～50％患者有JAK2V617F

或类似的基因突变，但无特异性；若此类突变存在，则可除外反应性血小板增高。三、原发性血小板增多症5.细胞遗传学和分子生物学检验三、原发性血小板增多

6.其它60%～80%患者的血小板对胶原、ADP、花生四烯酸诱导的聚集反应减低，而对肾上腺素诱导的聚集反应消失是本病的特征之一。某些患者血尿酸、乳酸脱氢酶及溶菌酶均可升高。三、原发性血小板增多症6.其它三、原发性血小板增多症（三）诊断

血小板数量增多是ET主要的诊断依据。国内对PV诊断标准：血小板计数≥1000×109/L。WHO标准中对ET的诊断需同时符合以下4项标准：（1）血小板持续性≥450×109/L（2）骨髓活检以巨核细胞增生为主，大的成熟巨核细胞增多，无明显的粒系增生或左移，无红系明显增生（3）不符合PV、PMF、CML、MDS或其它髓系肿瘤的诊断标准（4）证实有JAK2V617F基因突变或存在其他克隆标记，或无JAK2V617F突变者没有证据支持为反应性血小板增多三、原发性血小板增多症（三）诊断三、原发性血小板增多症(一)概述(二)实验室检查(三)诊断四、原发性骨髓纤维化(一)概述四、原发性骨髓纤维化

1.定义原发性骨髓纤维化（PMF）是一种以骨髓巨核细胞和粒系细胞增生为主要特征的骨髓增殖性肿瘤，伴有骨髓结缔组织反应性增生和髓外造血。四、原发性骨髓纤维化（一）概述1.定义四、原发性骨髓纤维化（一）概

2.临床特点一般起病缓慢，开始多无自觉症状，常因常规体检发现脾大、贫血或血小板减少而被发现。巨脾是本病的一大特征。脾可达脐下，质多坚硬。半数病例轻到中度肝肿大。四、原发性骨髓纤维化2.临床特点四、原发性骨髓纤维化3.临床分期早期为增殖期，或称为骨髓纤维化前期（prefibroticstage），骨髓呈显著性增生，无或伴少量网硬蛋白纤维；骨髓纤维化期（fibroticstage），随着病情进展，骨髓中造血细胞明显减少伴大量网硬蛋白纤维或胶原纤维增生为主，常有骨髓硬化，该期突出特点是外周血中出现幼红、幼粒细胞及泪滴形红细胞。四、原发性骨髓纤维化3.临床分期四、原发性骨髓纤维化（二）实验室检查1.血象2.骨髓象3.骨髓活检5.细胞遗传学和分子生物学检验6.其它四、原发性骨髓纤维化（二）实验室检查四、原发性骨髓纤维化1.血象骨髓纤维化期血象特点是贫血，伴幼稚粒细胞和幼稚红细胞，出现特征性的泪滴形红细胞白细胞计数增减不一，可重度减少，若原始细胞明显增加则提示疾病向白血病进展血小板计数增减不定，大血小板和畸形血小板、微小巨核细胞均可出现，终末期患者血象可呈典型的全血细胞减少。四、原发性骨髓纤维化1.血象四、原发性骨髓纤维化2.骨髓象疾病早期，骨髓造血细胞仍可增生，特别是粒系和巨核细胞。后期显示增生低下，因骨髓纤维化，骨质坚硬，骨髓穿刺常“干抽”，示有核细胞增生大多减低，常与外周血涂片相近。四、原发性骨髓纤维化2.骨髓象四、原发性骨髓纤维化3.骨髓活检纤维化前期：骨髓活检基本与涂片形态一致，骨髓造血细胞呈增殖表现，以大量粒系和不典型巨核细胞增生为主，粒系轻微左移，以晚幼和成熟阶段粒细胞为主，原始细胞比例不高，巨核细胞多呈大小不等的密集簇状分布，常与血管窦和骨小梁相毗邻；胞体多数偏大，可见小巨核细胞；核/质比例异常，染色质凝集，核呈云雾状，裸核常见。多数病例红细胞生成减少，也可见红系前体细胞增多者无或仅有少量的网硬蛋白纤维和（或）胶原蛋白纤维，围绕血管分布。四、原发性骨髓纤维化3.骨髓活检四、原发性骨髓纤维化纤维化期：造血细胞减少，大量的网硬蛋白纤维和胶原蛋白纤维增生，覆盖造血组织，骨髓造血逐渐呈衰竭状态，最后出现骨髓硬化。巨核细胞仍然增多，形态及分布异常。髓系原始细胞增多或小簇性出现时提示疾病进展。四、原发性骨髓纤维化四、原发性骨髓纤维化PMF血象PMF骨髓活检四、原发性骨髓纤维化PMF血象PMF骨髓活检四、原发性骨髓纤维化4.细胞遗传学和分子生物学检验无特异性的遗传学改变。约60％患者有克隆性染色体异常，常见者为+8、-7，del(7q）、del(1lq）、del(20q)及del(13q)，也可见到单倍体、三倍体及非整倍体，无ph染色体。分子生物学检查约50％患者有JAK2V617F基因突变，少数患者有MPLW515/L基因的改变，无bcr/abl1融合基因，有染色体核型异常者常预示向白血病转化。四、原发性骨髓纤维化4.细胞遗传学和分子生物学检验四、原发性骨髓纤维化5.其它血小板功能缺陷，故出血时间延长，血块退缩不良，血小板黏附性及聚集性降低。约1/3的病例凝血酶原时间延长，凝血时间延长，毛细血管脆性试验阳性。2/3的慢性病例可有血清尿酸、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶的增高。四、原发性骨髓纤维化5.其它四、原发性骨髓纤维化（三）诊断对临床上有不明原因的进行性脾肿大或巨脾，外周血出现幼粒、幼红细胞及泪滴样红细胞的患者，应考虑本病的可能。2008年WHO提出对PMF的诊断需要同时符合以下3个主要标准和2