重组人纽兰格林ii期临床试验课件

重组人纽兰格林II期临床试验

张健

北京阜外心血管病医院

上海泽生科技开发有限公司

重组人纽兰格林II期临床试验

张健

北京阜外心血专家组成员——心脏病研究领域BarryH.Greenberg教授

美国心衰协会主席（2006～2008）

美国加州大学圣地亚哥分校医学中心医学教授重组人纽兰格林美国临床试验指导委员会主席PeterS.Macdonald教授澳大利亚新南威尔士大学教授悉尼St.Vincent’s医院心肺移植中心主任重组人纽兰格林澳大利亚临床Ⅱ期试验的主要研究者KennethR.Chien教授

美国麻省总医院心血管研究中心主任

参与公司R&D项目立项和决策高润霖教授中国工程院院士北京阜外心血管病医院、心血管研究所心脏病学首席顾问重组人纽兰格林中国临床试验的主要研究者CharlesAntzelevitch教授Masonic医学研究中心主任

SUNY健康科学中心药理学教授负责重组人纽兰格林对心脏电生理作用机理研究专家组成员——心脏病研究领域BarryH.Greenbe心衰药物治疗现状泽生新药是要从根本上解决心脏本身的机能问题作用机制代表药物面临的问题改善血流动力学洋地黄，利尿剂，血管扩张剂，受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂1）无法修复心肌细胞结构2）无法逆转心衰过程3）长期生存率没有改变调节神经体液平衡ACEI，ARB，受体阻滞剂，醛固酮拮抗剂心肌细胞再生或修复心肌造血干细胞移植？修复心肌细胞结构？基因治疗？？？？心衰药物治疗现状泽生新药是要从根本上解决心脏本身的机能问题作Neuregulin（NRG，纽兰格林）Neuregulin（NRG，纽兰格林）NRG对心肌细胞的保护作用专利：CardiacMuscleFunctionandManipulation.

上海泽生科技开发有限公司优先权日1998年12月21日

细胞骨架染色横纹肌染色纽兰格林10-10M

纽兰格林10-8M

无血清培养修复新生心肌细胞紊乱的纤维结构纽兰格林抵抗阿霉素对成体心肌细胞纤维结构的破坏作用

D.B.Sawyer,etcal,BostonMedicalCenterandSwissFederalInstituteofTechnology

Circulation.2002:105:1551-1554正常阿霉素

阿霉素阿霉素+纽兰格林**100806040200排列紊乱心肌（%）NRG对心肌细胞的保护作用专利：CardiacMuscNRG信号通路与心衰发生发展的相关性NRG信号通路与心衰发生发展的相关性重组人纽兰格林的二级结构COOHCOOHCOOHCOOHCOOHEAVYQC3EFELSLKC5SHLKC1TC2FEDC6RNPKVMRSPMYLDGC4KEKFVNGQGTNYVMFSAYKAE177237RecombinanthumanNRG-1

(rhNRG-1)EGF-likeDomain,61residuesBacteriaproductionCOOH重组人纽兰格林的二级结构COOHCOOHCOOHCOOHCO重组人纽兰格林的作用机理研究表明，NRG-1/ErbB信号系统不仅参与心肌细胞和心脏胚胎发育的分化调控，而且与成体心脏功能、心衰的发生、发展乃至预后等病理过程密切相关rhNRG-1通过与心肌细胞表面ErbB4受体结合，介导ErbB2/ErbB4形成异源二聚体，激活下游MAPK、PI3K/AKT信号系统，一方面通过上调Cardiac-MLCK2（心肌肌球蛋白激酶）的mRNA表达，使MLC-2V（肌球蛋白轻链蛋白）磷酸化，加强心肌细胞之间的闰盘联结，改善心肌结构；另一方面，通过下调心肌细胞磷酸酯酶（PP1）的表达，增强受磷蛋白（PLB）磷酸化水平，从而加速肌浆网对钙离子的再摄取，改善心肌细胞的舒张性能rhNRG-1是直接作用于心肌细胞的药物重组人纽兰格林的作用机理研究表明，NRG-1/ErbB信号系重组人纽兰格林的临床研究阶段目标人群完成例数完成I期健康志愿者70例II期预试验中国慢性心衰，NYHAII或III级18例澳大利亚21例II期试验240例正在进行中国：生存率和再入院率试验慢性心衰，NYHAIII或IV级280例美国：II期试验慢性心衰，NYHAII-IV级等待启动重组人纽兰格林的临床研究阶段目标人群完成例数I期健康志愿者7II期临床试验基本信息主要研究者：高润霖院士

申办者：上海泽生科技开发有限公司试验组织、监查、稽查：上海泽生科技开发有限公司数据管理及统计分析：泰格医药科技有限公司试验起止时间：2006年01月至2009年06月II期临床试验基本信息主要研究者：高润霖院士试验参加单位参加单位主要研究者/负责人参加单位主要研究者/负责人阜外医院张健教授第三军医大学西南医院宋治远教授北京安贞医院吴学思教授昆明医学院第二附属医院张戈教授解放军总医院盖鲁粤教授成都军区昆明总院杨丽霞教授北京朝阳医院杨新春教授中南大学湘雅二院赵水平教授北京同仁医院李田昌教授华中科技大学附属同济医院王琳教授上海瑞金医院陆国平教授广东省人民医院吴书林教授上海仁济医院何奔教授福建省立医院蒲晓东教授大庆油田总医院王丽娜教授郑州大学第一附属医院李凌教授辽宁省人民医院李占全教授浙江大学医学院第一医院陈君柱教授中国医科大学第一医院白小娟教授浙江大学医学院邵逸夫医院傅国胜教授哈尔滨医科大学第一医院李为民教授南京鼓楼医院徐标教授吉林大学第二医院李淑梅教授兰州大学第一医院张钲教授四川省人民医院姜荣建教授兰州大学第二医院胡浩教授第三军医大学新桥医院宋耀明教授试验参加单位参加单位主要研究者/负责人参加单位主要研究者/负试验目的、方案设计原则试验目的：探索rhNRG的有效性和安全性，为III期临床试验

提供依据；设计原则：随机、双盲、多中心、标准治疗基础上的安慰剂

平行对照设计随机：中心随机；多中心：全国27家具有药物临床研究资质的三甲医院

标准治疗：接受利尿剂和ACEI或beta-blocker药物治疗

平行对照：纽兰格林+标准治疗药物

安慰剂（纽兰格林赋形剂）+标准治疗药物试验目的、方案设计原则试验目的：探索rhNRG的有效性和安全两个方案比较ZS-01-206方案ZS-01-207方案适应证慢性稳定心力衰竭，NYHAIIIII级，LVEF40％(ECHO）受试者例数64例180例参试单位阜外医院等北京5家医院除北京地区外的全国22家医院剂量0，0.3、0.6、1.2g/kg/day0，0.6、1.2g/kg/day给药途径每天静滴10小时，连续10天研究周期90天主要有效指标心功能评价（MRI技术）6分钟步行距离主要入选标准年龄18-65岁；LVEF40%；NYHAII或III级；慢性稳定心衰患者，接受标准基础药物治疗已达目标剂量或最大耐受量1个月以上主要排除标准除206方案排除有MRI禁忌的患者外，均排除急性心梗或缺血性心肌病或血运重建后不足6个月、肥厚型心肌病、瓣膜病、先天性心脏病、严重器质性肝、肾功能损伤、恶性肿瘤或具有内分泌活性的腺体增生或腺瘤患者两个方案比较ZS-01-206方案ZS-01-207方案适应人口学指标、心衰病史、基础病因及治疗药物各剂量组受试者基线期人口学特征、基础病因和治疗药物等基本情况均无明显差异。

0µg/kg(n=11)0.3µg/kg(n=11)0.6µg/kg(n=11)1.2µg/kg(n=10)P值年龄（岁）Meanstd43±10.047±7.539±14.548±12.40.2264性别男11(100.00%)9(81.82%)10(90.91%)7(70.00%)0.2022女0(0.00%)2(18.18%)1(9.09%)3(30.00%)身高（cm）Meanstd174±7.7168±9.3171±6.3168±11.20.4345体重指数(Kg/m2)MeanStd26.36±2.8625.07±3.9426.25±3.2224.67±3.920.6061心衰病史（年）2±1.82±3.64±5.74±3.10.173心衰病因

扩张性心肌病10(90.91%)10(90.91%)9(81.82%)10(100.00%)0.411基础治疗药物ACEI9（81.82%）5（45.45%）10（90.91%）7（70.00%）0.115ARB2（18.18%）2（18.18%）1（9.09%）2（20.00%）0.948

-blocker10（90.91%）9（81.82%）10（90.91%）10（100.00%）0.892

利尿剂9（81.82%）11（100.00%）10（90.91%）9（90.00%）0.730

正性肌力药物6(54.55%)7(63.64%)6（54.55%）5（50.00%）0.974

其他各剂量组受试者基线期特征及组间比较人口学指标、心衰病史、基础病因及治疗药物0µg/kg0.主要有效结果

LVEF明显提高：0.6µg/kg剂量组受试者30天、90天的LVEF值明显提高，

较基线值的提高率分别为27.1131.12%和31.9944.93%；各剂量组受试者不同检测时间点的LVEF变化组内比较#用药前后自身比较主要有效结果LVEF明显提高：0.LVEF变化率（%与基线期比较）安慰剂LVEF变化率（%与基线期比较）安慰剂#用药前后自身比较心脏缩小：0.6µg/kg剂量组受试者30天、90天的LVESV明显缩小，LVEDV

也呈缩小趋势

各剂量组受试者不同检测时间点的LVESV及比较#用药前后自身比较心脏缩小：0.6µg/kgLVESV变化率（%与基线期比较）重组人纽兰格林ii期临床试验课件#用药前后自身比较

各剂量组受试者不同检测时间点的LVEDV及比较#用药前后自身比较各剂量组受试者不同检测时间点的LVEDLVEDV变化率（%与基线期比较）重组人纽兰格林ii期临床试验课件Day30Day90变化值Placebo(N=9)0.3μg/kg(N=11)0.6μg/kg(N=11)1.2μg/kg(N=8)Placebo(N=10)0.3μg/kg(N=11)0.6μg/kg(N=10)1.2μg/kg(N=8)均值±SD(ml)-12.7±16.2-10.4±33.2-21.6±42.7-22.6±37.7-18.9±36.5-26.6±39.2-58.1±56.9-18.8±42.7中位数(ml)-14.4-5.9-12.3-19.7-13.2-16.3-50.5-15.3缩小10ml以上的受试者比例55.6%(5/9)45.5%(5/11)54.5%(6/11)62.5%(5/8)50.0%(5/10)63.6%(7/11)80.0%(8/10)50.0%(4/8)-10mlPlacebo0.30.61.2Placebo0.30.61.2(μg/kg/day)

30day90dayLVEDV变化值(%与基线期比较)Day30Day90变化值Placebo0.3μg/kPlacebo0.3μg/kg/d

0.6μg/kg/d

ESV

ESV

EDV

Placebo0.3μg/kg/d0.6μg/kg/dPlacebo0.3μg/kg/d0.6μg/kg/d<-10ml(%)33.3%(3/9)

63.6%

(7/11)70%(7/10)44.4%(4/9)63.6%

(7/11)60%(6/10)<-20ml(%)22.2%(2/9)45.4%(5/11)50%(5/10)11.1%(1/9)45.4%(5/11)60%(6/10)-10ml-20ml

EDVPlacebo0.3μg/kg/d

0.6μg/kg/d

对心脏重塑的逆转作用可以持续至90天：相对于30天时的心功能改善，0.3、0.6µg/kg剂量组受试者90天的LVESV、LVEDV呈明显缩小趋势

LVESV/LVEDV变化值Placebo0.3μg/kg/d100-10-20-30100-10-20-30LVESV变化率（与30天比）LVEDV变化率（与30天比）1010LVESV变化率（与30天比）LVEDV次要有效结果：各剂量组受试者6WM、QOL、NYHA分级等较基线值均有一定

程度的改善，但各剂量组间未显示统计学差异

0µg/kg/day0.3µg/kg/day0.6µg/kg/day1.2µg/kg/day基线期413±59.9(n=11)394±51.9(n=11)451±72.3(n=11)434±115.7(n=8)11day443±61.3(n=11)408±60.7(n=10)475±86.5(n=11)459±125.5(n=8)30day474±54.9(n=11)*P=0.003445±53.9(n=11)*P=0.001507±65.4(n=11)*P=0.003488±78.1(n=8)90day496±53.7(n=11)*P=0.001466±67.4(n=11)*P=0.005506±51.1(n=9)*P=0.040499±80.0(n=8)*P=0.040各剂量组受试者不同检测时间点的6分钟步行距离（平均值±SD，米）*与用药前比较差异有显著性次要有效结果：各剂量组受试者6WM、QOL、NYHA分级等0µg/kg/day0.3µg/kg/day0.6µg/kg/day1.2µg/kg/day基线期平均值1012.8±634.5（n=11）1732.0±1638.4(n=11)1402.6±1755.2(n=11)878.69±528.07(n=7)中位数1137.8886.90571.90581.7011day平均值921.6±521.7(n=11)1789.2±1646.5(n=11)1495.1±1390.9(n=11)143.5±599.50(n=8)中位数684.40758.70950.40935.10

变化率%15.55±72.2811.01±35.2243.31±89.3689.04±199.0730day平均值811.4±436.6(n=11)1631.2±1222.1(n=11)1021.2±1045.9(n=11)773.16±346.78(n=7)中位数666.401326.8551.90701.40变化率%6.54±74.2925.68±72.09-4.27±41.3749.42±118.1990day平均值868.6±440.9(n=11)1663.2±1664.1(n=11)1111.9±1418.5(n=10)867.49±335.64(n=7)中位数708.80634.90662.651032.2变化率%26.79±102.61-3.50±60.078.66±74.8345.99±97.45NT-proBNP呈降低趋势：尽管11天用药组受试者的NT-proBNP水平升高，但

停药后第30天、90天的NT-proBNP水平低于基线值

各剂量组受试者不同检测时间点的NT-proBNP（fmol/ml）0µg/kg/day0.3µg/kg/day0.6µg/kg不良事件/反应、重要不良事件发生率比较0µg/kg/day0.3µg/kg/day0.6µg/kg/day1.2µg/kg/dayP值不良事件54.55%63.64%66.67%100%0.0891不良反应45.45%36.36%58.33%100%0.0100重要不良事件0.00%36.36%25.00%60.00%0.0164

不良反应的发生率：与剂量明显相关，高剂量的发生率明显高于安慰剂、低、中剂量组；

不良反应的主要表现：胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部不适、食欲降低等；

不良反应的严重程度：大多发生在给药的第1-5天内，其临床表现和严重程度并不随给药时

间延长而加重，经对症处理后大多自行缓解；高剂量组受试者发生

的AE大多需药物干预（吗丁啉等）；

严重不良事件，非预期的不良事件/重要不良事件：没有发生。

安全性结果

不良事件/反应、重要不良事件发生率比较0µg/kg/day0结论

一定剂量的纽兰格林（0.6µg/kg/day）能有效提高心衰患者的心功能（LVEF），且有逆转心脏重塑的作用趋势；高剂量纽兰格林（1.2µg/kg/day）对心功能的改善作用不明显；不良事件的发生率与剂量相关；与药物相关的不良事件主要为恶心、呕吐、腹部不适等消化道反应，无需特殊处理，大多可恢复正常；心衰患者能耐受低于0.6µg/kg/day剂量的纽兰格林。

结论一定剂量的纽兰格林（0.6µg/kg/day）能有效提

安全性结果

不良事件：不良事件的发生率与剂量相关，高剂量组不良事件发生率显著高于安慰剂和0.6µg/kg/day剂量组（p=0.0000）；

不良事件的表现：

安全性结果

不良反应的发生率：与剂量明显相关，高剂量组的发生率（56.7%）明显高于安慰剂

（10.8%）和0.6µg/kg/day剂量组（34.9%）；

不良反应的主要表现：胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部不适、食欲降低等，大多发生在

给药的第1-5天内，其临床表现和严重程度并不随给药时间延长而

加重，经对症处理后大多自行缓解；其中恶心、呕吐的发生率均

与剂量、性别相关，女性受试者呕吐的发生率（20%）远高于男性受试者（7.33%）；

不良反应的严重程度：高剂量组受试者发生的AE大多需药物干预（吗丁啉等使用率达44.8%）。

不良反应

0µg/kg/day0.6µg/kg/day1.2µg/kg/day不良事件40.0%47.6%76.1%不良反应10.8%34.9%56.7%重要不良事件29.2%30.2%44.8%不良事件/反应、重要不良事件发生率比较不良反应的发生率：与剂量明显相关，高剂量组的发生率（56.0µg/kg(N=67)0.6µg/kg(N=65)1.2µg/kg(N=63)发生例数452发生率6.157.942.99SAE诊断心衰加重110并发症死亡110猝死122室颤100车祸意外010组间比较

P值0.4295各剂量受试者发生S的SAE及比较

严重不良事件（SAE）

发生率：共发生11起（3.73%），其中心衰加重死亡2例，死于心衰并发症2例，猝死5例，车祸死亡1例；与剂量相关性：各剂量组SAE发生率无显著差异；高剂量组SAE发生率没有增加；

非预期SAE：SAE种类与心衰临床流行病学特点一致，没有发生非预期SAE。

0µg/kg(N=67)0.6µg/kg(N=6

生命体征：血压没有明显变化；ECG：ECG各参数如PR、RR、QRS、QT/QTc均无规律性变化；

用药过程中及停药后，ECG未出现有临床意义的变化，原有异常指标并未有进行性加重，ST-T无明显变化，没有致心律失常、室性心动过速或室颤；

血常规、血生化：血常规、血生化尤其是心肌酶谱、肝、肾功能以及电解质均无规律性变化。

其他安全性指标生命体征：血压没有明显变化；其他安全性指标中国和澳大利亚两个独立的临床试验，0.6µg/kg纽兰格林对LVEF的作用是一致的。中国和澳大利亚临床试验，0.6µg/kg组均比1.2µg/kg组有更好的疗效和更持久的作用。中国和澳大利亚临床试验，相同剂量条件下，澳大利亚受试者不良事件的发生率较低，表明药物代谢在不同人种之间有差异。中国和澳大利亚临床试验，高剂量组（中国1.2µg/kg组，澳大利亚2.4µg/kg）的疗效均不明显，这与药物的副作用（刺激副交感神经）有关。中国Ⅱb试验 澳大利亚Ⅱa预实验澳大利亚和中国临床试验之间的相关性LVEF相对变化率（%与基线相比）LVEF相对变化率（%与基线相比）中国Ⅱb试验 讨论有效性提高心功能，降低LVESV：206、207以及在澳大利亚开展的三个独立试验结果均显示：0.6µg/kg剂量纽兰格林能有效提高受试者的心功能，逆转心脏的重塑过程，且能降低NT-proBNP的水平，表明纽兰格林具有明确的药理作用，并有可能有益于心衰患者的长期预后；

临床症状改善：尽管0.6µg/kg剂量组受试者的心功能明显提高，但临床症状相关指标并没有显示出组间差异。这与ACEI临床试验观察到的现象一致：即心功能的提高与临床症状改善之间缺乏时间上的一致性，临床症状的改善往往滞后于心功能的改善；加之评价临床症状的方法存在很大的系统误差，会影响总体效果评价；NT-proBNP升高和降低：研究发现，纽兰格林能直接刺激离体培养的心肌细胞分泌BNP，故血浆NT-proBNP短暂升高并非是心室壁张力增加所致；停药后NT-proBNP水平降低与心功能改善和心脏重塑过程被抑制的结果相一致；剂量效应：尽管0.3µg/kg剂量组LVEF值提高不明显，但从90天的数据可以看到抑制心脏重塑的作用趋势；1.2µg/kg剂量组受试者的心功能检测值没有明显改善，这可能与较高剂量下副交感神经系统激活有关：从不良事件的发生率、表现以及理论研究可以推测。讨论有效性提高心功能，降低LVESV：206、207以及安全性

ECG：I期临床试验发现，纽兰格林能导致健康受试者ECGT波低平或倒置，但针对大多存在ECG异常的心衰患者，纽兰格林并没有改变ECG的特征，没有加重或诱导T波改变，即没有导致心律失常的征象；

胃肠道反应：接受高剂量（1.2µg/kg）纽兰格林的受试者胃肠道反应的发生率较高，用吗丁啉干预有效，表明与副交感神经张力增高有关；对于心衰患者，迷走神经张力增高，有助于患者的长期预后；心脏毒性：尽管1.2µg/kg剂量组受试者心功能没有改善趋势，且不良反应明显，但ECG、心肌酶谱、电解质等均无明显变化，即高剂量没有明确的心脏毒性；

人种差异：澳大利亚受试者接受更高剂量（2.4µg/kg）的纽兰格林，不良事件也主要表现为消化道反应，但发生率远低于中国受试者的发生率，表明药物代谢可能有人种差异。安全性ECG：I期临床试验发现，纽兰格林能导致健康受试者有效性：作为基于心肌细胞结构改善的抗心衰药物，rhNRG-1能有效提高心衰患者的心功能，逆转心脏的重塑过程，有效降低NT-proBNP的水平,并有益于心衰患者的长期预后，降低再入院率；安全性：目前没有征象显示纽兰格林能增加心衰患者的风险，包括死亡、心律失常和再入院。II期临床试验结论有效性：作为基于心肌细胞结构改善的抗心衰药物，rhNRG-1感谢各位出席感谢各位出席

重组人纽兰格林II期临床试验

张健

北京阜外心血管病医院

上海泽生科技开发有限公司

重组人纽兰格林II期临床试验

张健

北京阜外心血专家组成员——心脏病研究领域BarryH.Greenberg教授

美国心衰协会主席（2006～2008）

美国加州大学圣地亚哥分校医学中心医学教授重组人纽兰格林美国临床试验指导委员会主席PeterS.Macdonald教授澳大利亚新南威尔士大学教授悉尼St.Vincent’s医院心肺移植中心主任重组人纽兰格林澳大利亚临床Ⅱ期试验的主要研究者KennethR.Chien教授

美国麻省总医院心血管研究中心主任

参与公司R&D项目立项和决策高润霖教授中国工程院院士北京阜外心血管病医院、心血管研究所心脏病学首席顾问重组人纽兰格林中国临床试验的主要研究者CharlesAntzelevitch教授Masonic医学研究中心主任

SUNY健康科学中心药理学教授负责重组人纽兰格林对心脏电生理作用机理研究专家组成员——心脏病研究领域BarryH.Greenbe心衰药物治疗现状泽生新药是要从根本上解决心脏本身的机能问题作用机制代表药物面临的问题改善血流动力学洋地黄，利尿剂，血管扩张剂，受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂1）无法修复心肌细胞结构2）无法逆转心衰过程3）长期生存率没有改变调节神经体液平衡ACEI，ARB，受体阻滞剂，醛固酮拮抗剂心肌细胞再生或修复心肌造血干细胞移植？修复心肌细胞结构？基因治疗？？？？心衰药物治疗现状泽生新药是要从根本上解决心脏本身的机能问题作Neuregulin（NRG，纽兰格林）Neuregulin（NRG，纽兰格林）NRG对心肌细胞的保护作用专利：CardiacMuscleFunctionandManipulation.

上海泽生科技开发有限公司优先权日1998年12月21日

细胞骨架染色横纹肌染色纽兰格林10-10M

纽兰格林10-8M

无血清培养修复新生心肌细胞紊乱的纤维结构纽兰格林抵抗阿霉素对成体心肌细胞纤维结构的破坏作用

D.B.Sawyer,etcal,BostonMedicalCenterandSwissFederalInstituteofTechnology

Circulation.2002:105:1551-1554正常阿霉素

阿霉素阿霉素+纽兰格林**100806040200排列紊乱心肌（%）NRG对心肌细胞的保护作用专利：CardiacMuscNRG信号通路与心衰发生发展的相关性NRG信号通路与心衰发生发展的相关性重组人纽兰格林的二级结构COOHCOOHCOOHCOOHCOOHEAVYQC3EFELSLKC5SHLKC1TC2FEDC6RNPKVMRSPMYLDGC4KEKFVNGQGTNYVMFSAYKAE177237RecombinanthumanNRG-1

(rhNRG-1)EGF-likeDomain,61residuesBacteriaproductionCOOH重组人纽兰格林的二级结构COOHCOOHCOOHCOOHCO重组人纽兰格林的作用机理研究表明，NRG-1/ErbB信号系统不仅参与心肌细胞和心脏胚胎发育的分化调控，而且与成体心脏功能、心衰的发生、发展乃至预后等病理过程密切相关rhNRG-1通过与心肌细胞表面ErbB4受体结合，介导ErbB2/ErbB4形成异源二聚体，激活下游MAPK、PI3K/AKT信号系统，一方面通过上调Cardiac-MLCK2（心肌肌球蛋白激酶）的mRNA表达，使MLC-2V（肌球蛋白轻链蛋白）磷酸化，加强心肌细胞之间的闰盘联结，改善心肌结构；另一方面，通过下调心肌细胞磷酸酯酶（PP1）的表达，增强受磷蛋白（PLB）磷酸化水平，从而加速肌浆网对钙离子的再摄取，改善心肌细胞的舒张性能rhNRG-1是直接作用于心肌细胞的药物重组人纽兰格林的作用机理研究表明，NRG-1/ErbB信号系重组人纽兰格林的临床研究阶段目标人群完成例数完成I期健康志愿者70例II期预试验中国慢性心衰，NYHAII或III级18例澳大利亚21例II期试验240例正在进行中国：生存率和再入院率试验慢性心衰，NYHAIII或IV级280例美国：II期试验慢性心衰，NYHAII-IV级等待启动重组人纽兰格林的临床研究阶段目标人群完成例数I期健康志愿者7II期临床试验基本信息主要研究者：高润霖院士

申办者：上海泽生科技开发有限公司试验组织、监查、稽查：上海泽生科技开发有限公司数据管理及统计分析：泰格医药科技有限公司试验起止时间：2006年01月至2009年06月II期临床试验基本信息主要研究者：高润霖院士试验参加单位参加单位主要研究者/负责人参加单位主要研究者/负责人阜外医院张健教授第三军医大学西南医院宋治远教授北京安贞医院吴学思教授昆明医学院第二附属医院张戈教授解放军总医院盖鲁粤教授成都军区昆明总院杨丽霞教授北京朝阳医院杨新春教授中南大学湘雅二院赵水平教授北京同仁医院李田昌教授华中科技大学附属同济医院王琳教授上海瑞金医院陆国平教授广东省人民医院吴书林教授上海仁济医院何奔教授福建省立医院蒲晓东教授大庆油田总医院王丽娜教授郑州大学第一附属医院李凌教授辽宁省人民医院李占全教授浙江大学医学院第一医院陈君柱教授中国医科大学第一医院白小娟教授浙江大学医学院邵逸夫医院傅国胜教授哈尔滨医科大学第一医院李为民教授南京鼓楼医院徐标教授吉林大学第二医院李淑梅教授兰州大学第一医院张钲教授四川省人民医院姜荣建教授兰州大学第二医院胡浩教授第三军医大学新桥医院宋耀明教授试验参加单位参加单位主要研究者/负责人参加单位主要研究者/负试验目的、方案设计原则试验目的：探索rhNRG的有效性和安全性，为III期临床试验

提供依据；设计原则：随机、双盲、多中心、标准治疗基础上的安慰剂

平行对照设计随机：中心随机；多中心：全国27家具有药物临床研究资质的三甲医院

标准治疗：接受利尿剂和ACEI或beta-blocker药物治疗

平行对照：纽兰格林+标准治疗药物

安慰剂（纽兰格林赋形剂）+标准治疗药物试验目的、方案设计原则试验目的：探索rhNRG的有效性和安全两个方案比较ZS-01-206方案ZS-01-207方案适应证慢性稳定心力衰竭，NYHAIIIII级，LVEF40％(ECHO）受试者例数64例180例参试单位阜外医院等北京5家医院除北京地区外的全国22家医院剂量0，0.3、0.6、1.2g/kg/day0，0.6、1.2g/kg/day给药途径每天静滴10小时，连续10天研究周期90天主要有效指标心功能评价（MRI技术）6分钟步行距离主要入选标准年龄18-65岁；LVEF40%；NYHAII或III级；慢性稳定心衰患者，接受标准基础药物治疗已达目标剂量或最大耐受量1个月以上主要排除标准除206方案排除有MRI禁忌的患者外，均排除急性心梗或缺血性心肌病或血运重建后不足6个月、肥厚型心肌病、瓣膜病、先天性心脏病、严重器质性肝、肾功能损伤、恶性肿瘤或具有内分泌活性的腺体增生或腺瘤患者两个方案比较ZS-01-206方案ZS-01-207方案适应人口学指标、心衰病史、基础病因及治疗药物各剂量组受试者基线期人口学特征、基础病因和治疗药物等基本情况均无明显差异。

0µg/kg(n=11)0.3µg/kg(n=11)0.6µg/kg(n=11)1.2µg/kg(n=10)P值年龄（岁）Meanstd43±10.047±7.539±14.548±12.40.2264性别男11(100.00%)9(81.82%)10(90.91%)7(70.00%)0.2022女0(0.00%)2(18.18%)1(9.09%)3(30.00%)身高（cm）Meanstd174±7.7168±9.3171±6.3168±11.20.4345体重指数(Kg/m2)MeanStd26.36±2.8625.07±3.9426.25±3.2224.67±3.920.6061心衰病史（年）2±1.82±3.64±5.74±3.10.173心衰病因

扩张性心肌病10(90.91%)10(90.91%)9(81.82%)10(100.00%)0.411基础治疗药物ACEI9（81.82%）5（45.45%）10（90.91%）7（70.00%）0.115ARB2（18.18%）2（18.18%）1（9.09%）2（20.00%）0.948

-blocker10（90.91%）9（81.82%）10（90.91%）10（100.00%）0.892

利尿剂9（81.82%）11（100.00%）10（90.91%）9（90.00%）0.730

正性肌力药物6(54.55%)7(63.64%)6（54.55%）5（50.00%）0.974

其他各剂量组受试者基线期特征及组间比较人口学指标、心衰病史、基础病因及治疗药物0µg/kg0.主要有效结果

LVEF明显提高：0.6µg/kg剂量组受试者30天、90天的LVEF值明显提高，

较基线值的提高率分别为27.1131.12%和31.9944.93%；各剂量组受试者不同检测时间点的LVEF变化组内比较#用药前后自身比较主要有效结果LVEF明显提高：0.LVEF变化率（%与基线期比较）安慰剂LVEF变化率（%与基线期比较）安慰剂#用药前后自身比较心脏缩小：0.6µg/kg剂量组受试者30天、90天的LVESV明显缩小，LVEDV

也呈缩小趋势

各剂量组受试者不同检测时间点的LVESV及比较#用药前后自身比较心脏缩小：0.6µg/kgLVESV变化率（%与基线期比较）重组人纽兰格林ii期临床试验课件#用药前后自身比较

各剂量组受试者不同检测时间点的LVEDV及比较#用药前后自身比较各剂量组受试者不同检测时间点的LVEDLVEDV变化率（%与基线期比较）重组人纽兰格林ii期临床试验课件Day30Day90变化值Placebo(N=9)0.3μg/kg(N=11)0.6μg/kg(N=11)1.2μg/kg(N=8)Placebo(N=10)0.3μg/kg(N=11)0.6μg/kg(N=10)1.2μg/kg(N=8)均值±SD(ml)-12.7±16.2-10.4±33.2-21.6±42.7-22.6±37.7-18.9±36.5-26.6±39.2-58.1±56.9-18.8±42.7中位数(ml)-14.4-5.9-12.3-19.7-13.2-16.3-50.5-15.3缩小10ml以上的受试者比例55.6%(5/9)45.5%(5/11)54.5%(6/11)62.5%(5/8)50.0%(5/10)63.6%(7/11)80.0%(8/10)50.0%(4/8)-10mlPlacebo0.30.61.2Placebo0.30.61.2(μg/kg/day)

30day90dayLVEDV变化值(%与基线期比较)Day30Day90变化值Placebo0.3μg/kPlacebo0.3μg/kg/d

0.6μg/kg/d

ESV

ESV

EDV

Placebo0.3μg/kg/d0.6μg/kg/dPlacebo0.3μg/kg/d0.6μg/kg/d<-10ml(%)33.3%(3/9)

63.6%

(7/11)70%(7/10)44.4%(4/9)63.6%

(7/11)60%(6/10)<-20ml(%)22.2%(2/9)45.4%(5/11)50%(5/10)11.1%(1/9)45.4%(5/11)60%(6/10)-10ml-20ml

EDVPlacebo0.3μg/kg/d

0.6μg/kg/d

对心脏重塑的逆转作用可以持续至90天：相对于30天时的心功能改善，0.3、0.6µg/kg剂量组受试者90天的LVESV、LVEDV呈明显缩小趋势

LVESV/LVEDV变化值Placebo0.3μg/kg/d100-10-20-30100-10-20-30LVESV变化率（与30天比）LVEDV变化率（与30天比）1010LVESV变化率（与30天比）LVEDV次要有效结果：各剂量组受试者6WM、QOL、NYHA分级等较基线值均有一定

程度的改善，但各剂量组间未显示统计学差异

0µg/kg/day0.3µg/kg/day0.6µg/kg/day1.2µg/kg/day基线期413±59.9(n=11)394±51.9(n=11)451±72.3(n=11)434±115.7(n=8)11day443±61.3(n=11)408±60.7(n=10)475±86.5(n=11)459±125.5(n=8)30day474±54.9(n=11)*P=0.003445±53.9(n=11)*P=0.001507±65.4(n=11)*P=0.003488±78.1(n=8)90day496±53.7(n=11)*P=0.001466±67.4(n=11)*P=0.005506±51.1(n=9)*P=0.040499±80.0(n=8)*P=0.040各剂量组受试者不同检测时间点的6分钟步行距离（平均值±SD，米）*与用药前比较差异有显著性次要有效结果：各剂量组受试者6WM、QOL、NYHA分级等0µg/kg/day0.3µg/kg/day0.6µg/kg/day1.2µg/kg/day基线期平均值1012.8±634.5（n=11）1732.0±1638.4(n=11)1402.6±1755.2(n=11)878.69±528.07(n=7)中位数1137.8886.90571.90581.7011day平均值921.6±521.7(n=11)1789.2±1646.5(n=11)1495.1±1390.9(n=11)143.5±599.50(n=8)中位数684.40758.70950.40935.10

变化率%15.55±72.2811.01±35.2243.31±89.3689.04±199.0730day平均值811.4±436.6(n=11)1631.2±1222.1(n=11)1021.2±1045.9(n=11)773.16±346.78(n=7)中位数666.401326.8551.90701.40变化率%6.54±74.2925.68±72.09-4.27±41.3749.42±118.1990day平均值868.6±440.9(n=11)1663.2±1664.1(n=11)1111.9±1418.5(n=10)867.49±335.64(n=7)中位数708.80634.90662.651032.2变化率%26.79±102.61-3.50±60.078.66±74.8345.99±97.45NT-proBNP呈降低趋势：尽管11天用药组受试者的NT-proBNP水平升高，但

停药后第30天、90天的NT-proBNP水平低于基线值

各剂量组受试者不同检测时间点的NT-proBNP（fmol/ml）0µg/kg/day0.3µg/kg/day0.6µg/kg不良事件/反应、重要不良事件发生率比较0µg/kg/day0.3µg/kg/day0.6µg/kg/day1.2µg/kg/dayP值不良事件54.55%63.64%66.67%100%0.0891不良反应45.45%36.36%58.33%100%0.0100重要不良事件0.00%36.36%25.00%60.00%0.0164

不良反应的发生率：与剂量明显相关，高剂量的发生率明显高于安慰剂、低、中剂量组；

不良反应的主要表现：胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部不适、食欲降低等；

不良反应的严重程度：大多发生在给药的第1-5天内，其临床表现和严重程度并不随给药时

间延长而加重，经对症处理后大多自行缓解；高剂量组受试者发生

的AE大多需药物干预（吗丁啉等）；

严重不良事件，非预期的不良事件/重要不良事件：没有发生。

安全性结果

不良事件/反应、重要不良事件发生率比较0µg/kg/day0结论

一定剂量的纽兰格林（0.6µg/kg/day）能有效提高心衰患者的心功能（LVEF），且有逆转心脏重塑的作用趋势；高剂量纽兰格林（1.2µg/kg/day）对心功能的改善作用不明显；不良事件的发生率与剂量相关；与药物相关的不良事件主要为恶心、呕吐、腹部不适等消化道反应，无需特殊处理，大多可恢复正常；心衰患者能耐受低于0.6µg/kg/day剂量的纽兰格林。

结论一定剂量的纽兰格林（0.6µg/kg/day）能有效提

安全性结果

不良事件：不良事件的发生率与剂量相关，高剂量组不良事件发生率显著高于安慰剂和0.6µg/kg/day剂量组（p=0.0000）；

不良事件的表现：

安全性结果

不良反应的发生率：与剂量明显相关，高剂量组的发生率（56.7%）明显高于安慰剂

（10.8%）和0.6µg/kg/day剂量组（34.9%）；

不良反应的主要表现：胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部不适、食欲降低等，大多发生在

给药的第1-5天内，其临床表现和严重程度并不随给药时间延长而

加重，经对症处理后大多自行缓解；其中恶心、呕吐的发生率均

与剂量、性别相关，女性受试者呕吐的发生率（20%）远高于男性受试者（7.33%）；

不良反应的严重程度：高剂量组受试者发生的AE大多需药物干预（吗丁啉等使用率达44.8%）。

不良反应

0µg/kg/day0.6µg/kg/day1.2µg/kg/day不良事件4