药物临床试验方案设计规范

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文件名称药物临床试验方案设计规范文件编码JG-GF-001-01起草人审核人批准人页数10批准日期颁发日期生效日期执行日期药物临床试验方案设计规范目的：按照国家药物临床试验有关规定，制定药物临床试验方案设计规范，遵循专业原则和统计原则，确保试验方案设计的规范性和可行性。适用范围：适用于药物临床试验机构及各专业组。设计规范：临床试验方案叙述了试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和试验完成的条件。2003年9月1日国家食品药品监督管理局颁布实行X的《药物临床试验质量管理规范》，其中对临床试验方案作了规定。临床试验开始前应制定试验方案。该方案必须符合《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》，经过由申办者、主要研究者、统计学家和管理人员参加的临床协调会充分讨论，由主要研究者与申办者共同商定、修改完善并签字，报伦理委员会审批后实施。1.临床试验方案设计应遵循的原则：专业原则药物临床研究的任务是以志愿者或病人为对象，检验药物的安全性和有效性，并在对比的基础上评价其优劣。因此应遵循以下专业原则：必须符合医学伦理学要求；必须已有研究基础，确知该药对人体无严重不良反应；必须有明确的研究目的和具体的实施方案；必须有统一的检测指标，执行规程和研究进度；必须有统一的纳入标准，排除标准，诊断标准，分型标准，疗效判断标准，剔除（中途撤除）标准，不良反应监测项目，紧急情况应变处理措施等。在多中心研究时尤为重要。统计原则重复：药物临床研究应有一定的重复例数。X的审评办法提出两项规定，即应符合统计学要求，同时又不得少于规定的最低例数。随机：随机是使干扰因素受到随机安排，减少偏因影响。近年主张应用分层分段均衡随机或对应均衡随机。对照：一般以典型药物或安慰剂为对照组，改变剂型者以原剂型为对照组。对照组应做到“同时、同地、同条件”，并使各组病人情况有良好的可比性。2.临床试验方案设计的内容包括：2.1方案封面：药品名称、方案编号、试验方案题目、申办单位、试验负责单位、试验参加单位、试验方案设计起草、统计设计、讨论、审签、版本日期。方案首页：目的是让研究者对本次临床试验有一个初步的印象。所以在方案首页上方除写有“＊＊药＊期临床试验方案”外，其下方有该项研究的题目，题目能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型和研究目的。此外，首页上还应有申报主办者试验方案编号（或国家食品药品监督管理局批准临床试验的批件号）；申办者单位名称；本次临床研究的负责单位；试验方案的设计者姓名；统计分析负责者；以及方案制定和修正编号与日期。如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床试验的医院名称和各中心负责研究者姓名、资格、地址、等，本次临床试验的临床监查员姓名。方案目录：列出整个临床报告的内容目录和对应页码。2.4方案摘要：方便研究者对方案的快速了解。内容可包括试验药物名称、研究题目、试验目的（主要目的、次要目的）、有效性评价指标（包括主、次要指标）、安全性评价指标、受试者数量、给药方案、疗程和试验进度安排等。缩略语表临床研究报告中所用的缩略语的全称。4.方案正文：4.1临床试验的题目和立题理由。题目应体现试验药和对照药的名称，治疗适应症，临床试验的类期，设计类型和研究目的。如＊＊药与＊＊药对照治疗＊＊（病症）评价有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床试验。立题理由：简单介绍试验药品的研究背景，包括试验用药品的名称、药物的组方（处方组成、药效成分或部位）；适应病症；临床前药理、毒理结论；国内外临床研究现状（剂型改变、适应症改变、给药途径改变）；已知研究结论（有效性、安全性）；已知对人体的可能危险与受益；研究的合理性，目标人群，治疗措施，研究时限等。4.2试验的目的和目标。在试验目的中，应明确提出能说明主要目的的主要指标，以及还能说明其它目的的次要指标。主要指标应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则和标准。主要指标数量应严加控制。次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也需明确说明与定义。如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复合指标，作为主要研究指标。如临床上常采用的量表就是由多个指标组成的，其总分就是一种复合指标。有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来，设定疗效综合指标（全局评价指标）。此时，该类指标往往有一定的主观成份，作为主要指标时应慎重。复习与研究药物主治病症有关的最X诊断标准，症状体征分级量化标准，观察指标，疗效标准等文献资料。4.3试验设计的类型、随机化分组方法及设盲水平。试验设计包括设计类型（平行、交叉、析因、成组序贯）；随机方法（完全、分层、区段、配对的随机分组）；盲法形式（双盲或单盲或开放）；试验中心（单中心或多中心试验）等。4.4确定受试者的入选标准、排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法。入选标准：用清单的方式列出拟参加入选本次临床试验合格受试者的标准，包括疾病的诊断标准（尽可能以国际或国内最X执行的标准为准，各项标准尽可能有定量检验指标的上、下限）；病症病因、病程、分期、分型、分级的规定；入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求；其它相关的标准，如平均年龄、性别等。为了保障受试者的合法权益，患者签署知情同意书亦应作为入选的标准之一。排除标准：根据试验药或研究产品、研究人群的合理性具体规定。以考虑安全性为主。包括：西医病症病因、病程、分期、分型、分级的规定；容易误纳入的病症；妊娠或哺乳期妇女；过敏体质或本药成分过敏者；合并心、脑血管，肝、肾造血系统等严重原发性疾病，精神病患者等。剔除标准：不符合纳入标准而被误纳入者；虽符合纳入标准而纳入后未曾服药者，或无任何随访记录者；非规定范围内联合用药，特别是合用对试验结果影响较大的药物影响有效性和安全性判断者；试验过程中非正常破盲的个别病例。受试者纳入方式：符合入选标准，且不属于排除标准；导入期（或清洗期）。受试者退出试验的条件和步骤：过敏反应或严重不良事件者；观察期间病情恶化者；受试者不愿继续者。中止试验的条件：发生严重安全性问题；药物治疗效果太差、甚至无效；试验方案有重大失误；申办者要求中止；药品监督管理部门要求中止。脱落病例标准：发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不易继续接受试验者；试验过程中自行退出者；因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例；资料不全、影响有效性和安全性判断者。4.5根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。规定治疗组与对照组的病例数量及其比例。样本含量应根据试验的主要目标来确定。样本含量的确定与以下因素有关，即：主要指标的性质（定量指标或定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I型和II型错误概率等。当根据统计公式估算的样本含量低于《X药审批办法》中所要求的样本含量时，以《药品注册管理办法》为准。一般性原则，Ⅱ期≥100对，Ⅲ期≥300例，Ⅳ期≥2000例。病例分配的具体方法，分层或区组随机，随机化数字的产生。因一次性进行随机分组和药物编码，要考虑到样本的脱落率，可在原样本数基础上增加20%的例数一并随机和编码。4.6试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明。根据“同类”、“有效”的原则明确规定对照用药。根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制定试验用药物和对照药的剂型、剂量、给药途径、给药次数和时间、疗程及有关合并用药的规定（应明确规定治疗组、对照组病人除试验药物外，不得加用其它药物或治疗方法，以及其它控制可变因素的措施，如确因病情需要而加用其它药物或治疗方法，也应有严格的规定及详细记录）。对试验用药物包装及标签的说明应为：包装规格、包装标签（单包装、中包装、大包装、药物编号、临床研究批文号、＊＊药＊＊期临床研究用药、适应症、用法用量、规格、贮存、有效期、药物供应单位等）。4.7拟进行的临床和实验室检查的项目、测定的次数等。实验室检查项目的方法、标准单位和正常值必须统一。观测项目：①一般项目，如性别、出生年月、婚姻、民族、身高、体重等；女性患者的月经、生育史；要特别重视具有识别作用项目的设立，如就诊医院、病人编码、治疗药物编码等；②应包括可做诊断、鉴别诊断的项目和指标；③应有关于可供病情、病型、病期、病程判断及其它可能影响疾病的转归、预后因素的项目和指标；④应有可供疗效判定的项目和指标；⑤观测指标应是症状、体征、实验室检测的综合。规定指标的观察次数和观测时点。有关软指标的观测要建立科学的量化方法。特殊实验室检查项目，应说明所采用的具体方法，包括试剂来源，标本收集方法，应用的仪器类别、型号、测试程序和方法等。拟定临床医学评价方法、实验室操作的标准操作规程，质量控制的程序。提高观测一致性的措施要求。4.8试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储X条件。建立试验用药品登记与使用记录、递送、分发方式及储X条件制度与管理程序，统一发放、规范登记、及时清点、专人保管、条件适宜、合理使用、如实记录。特别注意门诊试验病人的药物记录和分发。4.9临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施。确定研究周期和研究活动安排。规定洗脱筛选期，有效治疗期，药物结束后随访期的时间。规定各研究阶段的研究评估内容，填写CRF的内容，病例基本情况，有效性评价，安全性评价，必要的检查，药品发放。设计试验步骤工作流程图。随访：随访对象（治疗后到临床控制或显效的效果）；随访周期（停药后＊＊月）；随访指标（远期疗效；复发的时间、复发次数、复发情况；并发症发生率；死亡率）随访方法（上门、电话、就诊）。保障受试者依从性的措施：①研究者应认真执行知情同意，使受试者充分理解试验要求，配合试验。免费试验用药、实验室检查、交通补助费②采用药物计数法，监控受试者依从性。要求患者在随访时必须将剩余试验用药带来。③依从性=实际用药量/应该用药量×100%依从性好：80%～120%依从性差：＜80%or＞大于120%4.10中止和停止临床试验的标准（条件），结束临床试验的规定和程序。一般地说，在治疗的任何阶段，下列原因需中止试验：与治疗无关的因素：①不是因为疗效和不良反应，患者不合作或要求退出。②服药不依从，一周内的停药次数超过规定次数。③其他疾病的发生或加重需中止试验。与治疗有关的因素：①出现严重不良事件。②病情加重或恶化。③因疗效或不良反应受试要求退出。质量管理因素：①不按规定打开紧急密码信封。②违反研究方案（不满足入组标准，符合排除标准未排除，给予不正确的治疗或剂量，给予禁止的合并治疗等）。4.11规定的疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析。应采用现行公认的疗效判定分级和标准，在未有标准的情况下可参照有关专著、教材等的论述。疗效判定标准要与所进行的试验的目的密切相关。除制定总体疗效外，可对特征性的临床指征及实验室检测指标改善程度作组间比较。综合疗效评定一般分为：临床痊愈、显效、进步、无效四级。注重显效以上的统计。若为特殊病种可根据不同病种分别制定相应的疗效等级。若无临床痊愈可能，则分为临床控制、显效、进步、无效四级。抗肿瘤药，其近期疗效可分为：完全缓解、部分缓解、稳定、进展四级，以完全缓解、部分缓解为有效。4.12受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续。4.13不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归。定义根据临床前药理、毒理实验及临床预试情况预测可能出现的全身性或局部性不良反应及程度，包括症状、体征、实验室有关指标（主要为三大常规、心肝肾功能等）。未列入观测表格的其它任何不良反应，一旦出现应详细记录。规定出现不良反应后可能采取的处理方法，严重时终止试验的标准。记录症状体征或实验室检查项目，发生时间，持续时间，程度，处理，与药物的关系等。注意：实验室检查项目超过正常值的20%判为异常。处理并发症的措施以及随访的方式和时间。不良事件的记录：填写“不良事件表”；因果关系判断（时间关系、是否已知、量效关系、重复出现、能否解释；肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关）。随访未缓解的不良事件，及时追踪、处理、记录、直至消失。严重不良事件的处理：及时、正确的处理或抢救治疗；如实记录；及时填写《严重不良事件报告表》；及时报告（24小时内）省、自治区、直辖市药品监督管理局、国家食品药品监督管理局、申办者、伦理委员会；发生严重不良事件时，要由主要研究者拆阅应急信封，进行拆阅后的处理（被揭盲，作为脱落病例、详细记录揭盲的理由、日期并签字、通报监察员）。4.14试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定。根据总随机表，建立试验药物的编码，并规定编码的保存方法以及紧急情况下何人破盲和破盲方法。设盲试验应在方案中表明破盲的条件和执行破盲的人员。在紧急情况下，允许对个别受试者破盲，了解其所接受的治疗，但必须在病例报告表上述明理由。4.15统计分析计划、统计分析数据集的定义和选择。统计分析计划书:由统计分析负责人与主要研究者共同制订。统计分析数据的选择:①疗效评价数据集（全分析集、意向性分析集、符合方案集）、②安全性分析数据集（SAFE）:所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。统计分析内容：实际两组受试者入选数量；脱落和剔除病例情况（人口统计学和其他基线特征、依从性、疗效分析、安全性分析）统计分析方法统计分析报告书4.16数据管理与数据可溯源性的规定。数据记录：包括病例报告表填写（及时、准确、完整、规范；数据修改规定；化验单粘贴要求）；病例报告表应与原始资料内容一致；病例报告表及原始资料的审核（每一受试者观察疗程结束后3个工作日内；主要研究者审核签名）。数据监查：包括实施者（监查员、数据管理员）；监查内容（是否遵循试验方案；CRF填写是否及时、准确、完整、规范；CRF与原始资料的内容应是否一致；数据有无错误或遗漏）；病例报告表传送流程（研究者填写；监查员监查；主要研究者审查；数据管理员核查）数据管理：录入前再次核查，形成疑问表；双份录入或校对录入；逻辑检查；数据锁定；一级揭盲：开出A、B组；统计分析；二级揭盲：开出试验组、对照组。4.17临床试验的质量控制与质量保证。实验室的质控措施：各试验中心实验室要建立实验观测指标的标准操作规程和质量控制程序；实验室主要仪器设备、检测方法应一致。研究者的培训：临床试验开始前，各试验中心负责人应组织研究者学习试验方案。临床试验的监查：专职监查员、监查计划。4.18试验相关的伦理学。临床试验方案必须在伦理委员会批准后方可实施；试验前必须取得受试者的知情同意；试验结果对受试者利大于弊。4.19临床试验预期的进度和完成日期。试验开始时间：方案经伦理委员会批准；三到位：试验用药品、研究文件、研究经费。临床中期协调会：根据试验进度及完成情况确定。临床试验完成时间。临床试验资料收集、统计及总结时间。4.20试验结束后的随访和医疗措施。4.21.各方承担的职责及其他有关规定。规定临床试验的负责单位和参加单位的分工；申办者、研究者、监查员职责、论文发表规定。4.22.参考文献。4.23.申办者、研究者、监查员声明与签字。申办者声明我将根据《药物临床试验质量管理规范》规定，负责发起、申请、组织、资助和监查本项临床试验，特别对临床试验中发生与试验相关的损害或死亡的受试者提供治疗的经济补偿，向研究者提供法律上与经济上的担保。申办者：法人代表签名：日期：年月日主要研究者声明我已收到研究者手册，我已知晓该研究药物的研究情况。我已被告知将及时收到更新的研究者手册。我已阅读过此方案，研究将根据赫尔辛基宣言和中国GCP规定的道德、伦理和科学原则进行。我同意按照本方案设计及规定开展此项临床研究。我将根据中国GCP规定的程序，在所有受试者进入研究前，获取书面知情同意书。我将负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验期间出现不良事件时及时得到适当的治疗。我知道正确报告严重不良事件的要求，我将根据要求记录和报告这些事件。我保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入研究病例记录表。我将接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。我同意研究结果用于药品注册，公开发表。我将在研究开始前提供一份履历，呈送伦理委员会，并可能呈送药品监督管理部门。××医院：主要研究者（签名）：日期：年月日监查员声明我已阅读过此方案。我将根据《药物临床试验质量管理规范》规定，认真履行监查员的职责：保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案、《药物临床试验质量管理规范》和有关法规。监查员签名:日期：年月日参考文献：1、《药物临床试验质量管理规范》，2003年。2、《药物临床试验与GCP》，田少雷编著，桑国卫审阅，XX大学医学出版社。3、《XX省药物临床试验法规、技术及实务操作高级培训班》，JSFDA培训中心（2013年9月XX）。

4、《医院药物临床试验工作指南》，李斌等编著，人民军医出版社。-PAGE17-附1：＊＊注册分类第＊＊类国家食品药品监督管理局临床研究批件号：＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊期临床试验方案方案编号：＊＊＊＊＊＊版本号：＊＊＊＊＊＊版本日期：＊＊＊＊年＊＊月＊＊日临床试验负责单位：＊＊＊＊＊＊临床试验参加单位：＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊统计单位：＊＊＊＊＊＊临床试验申办单位：＊＊＊＊＊＊签字页我已阅读了此方案，方案编号及版本号：＊＊＊＊＊＊，版本＊＊（版本日期：＊＊＊＊年＊＊月＊＊日），我同意此方案的内容，并同意按此方案进行临床研究。我将对此方案及相关内容保密。申办单位：＊＊＊＊＊＊申办方负责人（签字）：签字日期年月日临床研究组长单位：＊＊＊＊＊＊主要研究者（签字）：签字日期年月日统计单位:＊＊＊＊＊＊负责人（签字）：签字日期年月日

临床试验参加单位＊＊＊＊＊＊医院研究者（签字）：签字日期年月日＊＊＊＊＊＊医院研究者（签字）：签字日期年月日＊＊＊＊＊＊医院研究者（签字）：签字日期年月日＊＊＊＊＊＊医院研究者（签字）：签字日期年月日＊＊＊＊＊＊医院研究者（签字）：签字日期年月日目录方案摘要………………………缩略语表………………………1、研究背景………………………2、国内外同类药的临床研究……………………3、临床研究目的和观察指标……………………4、试验用药品………………………5、研究设计………………………5.1方案设计依据…………………5.2总体设计………………………5.3研究人群………………………受试者及研究例数…………入选标准……………………排除标准……………………5.4试验设计……………………研究设计示意图……………随机化原则………………剂量确定依据………………研究药物……………………给药方法及时间……………受试者终止和退出试验的标准……………中止试验的标准……………剔除标准……………………6、试验具体步骤…………………7、试验结束后随访评估…………8、安全性评价……………………8.1不良事件及评价………………8.2严重不良事件的报告制度……………………9、试验用药品管理…………………10、伦理规范及知情同意…………10.1伦理规范………………………10.2知情同意……………………10.3应急措施……………………11、临床试验的质量保证………………………11.1对申办者的要求……………11.2对研究者的要求……………12、数据处理及资料保存………………………12.1病历报告表（CRF）………………………12.2建立数据库…………………12.3统计分析……………………12.4资料的保存…………………13、临床试验进度…………………14、研究单位及试验参加人员……………………14.1研究单位……………………14.2申办者………………………15、参考文献………………………方案摘要研究题目：＊＊＊＊＊＊期临床研究试验药物名称：＊＊＊＊＊＊试验目的：＊＊＊＊＊＊试验方法：＊＊＊＊＊＊首要观察指标：＊＊＊＊＊＊次要观察指标：＊＊＊＊＊＊剂量设计及人数：组别试验组对照组给药剂量＊＊＊＊受试者例数＊＊＊＊入组标准：＊＊＊＊＊＊排除标准：＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊根据研究者判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病；怀孕期或哺乳期女性；对研究药物过敏者；入组前4周内参加过其它药物临床试验；经研究者判断不适合使用本研究规定其他情况。剔除标准：＊＊＊＊＊＊严重违反方案；试验期间，受试者退出知情同意；不符合入组条件者；未按本研究方案规定的剂量、方法和疗程用药（但需观察药物不良事件）；疾病进展或患者死亡；试验结束后，受试者要收回与其有关的全部研究资料，不愿意与其有关的研究资料出现于试验结果中。终止标准：在试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物；申办者要求终止试验（如经费原因、管理原因等）；国家食品药品监督管理局或伦理委员会因某种原因勒令终止试验。给药方案：＊＊＊＊＊＊统计方法：所有统计分析将采用SAS统计分析软件编程计算。所有的统计学检验均采用双侧检验，P值小于或等于0。05将被认为所检验的差别有统计意义，可信区间采用95%的可信度。试验进度：预计试验开始时间：＊＊＊＊年＊＊月预计完成入组时间：＊＊＊＊年＊＊月预计试验结束时间：＊＊＊＊年＊＊月版本编号：＊＊＊＊-PAGE32--PAGE1-缩略语表＊＊＊＊＊＊ANC中性粒细胞BP血压Cr肌酐CRF病例报告表BUN尿素氮DB直接胆红素dL分升EC伦理委员会g克/离心力GCP临床试验规范h小时Hb血红蛋白HR心率IB研究者手册ITT治疗意图IU国际单位SC皮下注射kPa千帕m分钟mg毫克ml毫升mm毫米PLT血小板RBC红细胞计数SAE严重不良事件SAP统计分析计划SBP收缩期血压TB总胆红素UNL正常上限WBC白细胞计数本研究由＊＊＊＊＊＊股份提出申报，已经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，获得临床研究批件（编号：＊＊＊＊＊＊）。现按照国家《药品注册管理办法》以及《药物临床试验质量管理规范》（GCP）和＊＊＊＊＊＊药物的化学成份、药动学、药效学、毒理学临床前研究资料，以及＊＊期和＊＊期临床研究资料进行多中心＊＊期临床试验，特此制定本研究方案。1研究背景＊＊＊＊＊＊药物是＊＊＊＊＊＊公司研发的，用来＊＊＊＊＊＊的首选药物。＊＊＊＊＊＊主要作用机理有：＊＊＊＊＊＊。给药方法：＊＊＊＊＊＊。药理特点：＊＊＊＊＊＊。根据国家CFDAX药临床前研究指导原则的要求，＊＊＊＊＊＊股份组织多家单位完成了＊＊＊＊＊＊药物的临床前药效学和药理学研究，于＊＊＊＊年＊＊月取得了国家药品监督管理局颁发的“X药临床研究批件”（批件号：＊＊＊＊＊＊）。I期临床结果：＊＊＊＊＊＊。1.1＊＊＊＊＊＊药物的分子结构及理化特性中文名：＊＊＊＊＊＊英文名：＊＊＊＊＊＊结构式：＊＊＊＊＊＊分子量：＊＊＊＊＊＊1.2＊＊＊＊＊＊药物Ⅰa期试验结果试验设计及给药分组本试验采用单中心、随机、开放的剂量递增试验研究设计，试验过程分筛选期（第＊＊天—第＊＊天）、给药观察期（第＊＊天—第＊＊天）、随访期（第＊＊天—第＊＊天）。入组＊＊＊例健康受试者，男女各半，随机进入以下＊＊个剂量组进行＊＊注射给药：＊＊、＊＊µg/kg。预计入组＊＊例健康受试者，每一受试者只接受一个剂量组的试验，不再参加其它剂量组的试验。从初始试验剂量开始试验，剂量逐步向上递增；在完成前一剂量组并在＊＊天的观察期中得出安全的评估结论后，才开展下一剂量组的试验；在剂量递增过程中若出现了＊＊例或＊＊例以上剂量限制毒性，虽未达到预定的最大剂量，亦应终止试验；在达到预定的最大剂量时，虽未出现剂量限制毒性，亦应结束试验。评价标准耐受性与安全性观察指标包括：＊＊＊＊＊＊。药代动力学评价：＊＊＊＊＊＊。药效动力学评价：＊＊＊＊＊＊。统计分析统计分析人群：安全性分析集（SafeAanlysisSet，SAS）包括所有经随机化分组，至少服用一次研究药品，且具有用药后安全性评价数据的受试者；PK/PD分析集包括所有经随机化分组，至少使用一次研究药品、且具有用药后PK/PD评价数据的受试者，构成本研究的PK/PD分析集。PK/PD分析集用于PK/PD分析。采用描述性统计学方法对每个给药方案中基线的结果和每个计划时间点与基线结果比较的改变进行总结。定量指标采用定量指标的基本统计描述方法进行描述，计算算术均数、标准差、中位数、最小值、最大值。定性指标计算相应分类下的例数及百分数。采用配对t检验前后比较，组间变化值的比较采用趋势性检验。血药浓度数据的计算包括非房室模型的计算采用WinNolin版（Pharsight公司）；通过WatsonLIMS（Thermo，Inc。）软件对标曲OD值进行Logistic四参数拟合，获得标准曲线方程，并计算未知样品HHPG-19K浓度值。用Origin5.0软件（MicroCalSoftware，Inc。）绘制血药浓度-时间曲线；数据的准备、描述、和统计分析，将采用SAS®软件9.1版本实行。试验结果。1耐受性试验结果：研究中共设＊＊个剂量组，入组及完成＊＊例受试者，无剔除和自动退出病例，其中＊＊例受试者出现不良事件，占总人数的＊＊%，由低至高剂量组的发生人数分别为＊＊例（＊＊%），＊＊例（＊＊%），＊＊例（＊＊%）。发生不良事件共计＊＊例，包括＊＊例＊＊（＊＊%），＊＊例＊＊（＊＊%）。在发生的＊＊例不良事件中，＊＊例不良事件与试验用药物可能相关，＊＊例与试验用药物可能无关；按照试验方案进行严重程度分级后，1级不良事件有＊＊例，2级有＊＊例，3级有＊＊例。。2药代动力学试验结果：健康志愿者单次给予＊＊，＊＊µg/kg＊＊＊＊药物后，药物在人体内的暴露水平随给药剂量的增加而增加，全身清除率逐渐下降，＊＊µg/kg组达峰时间明显延后，暴露水平呈非线性增长，清除率显著降低，结果表明在研究剂量范围内呈现剂量依赖的非线性药代动力学特征。各剂量组未X相t1/2无显著差别（P>0。05）。。3药效学动力学试验结果：＊＊＊＊＊＊结论试验用药物在健康受试者中给药剂量达到＊＊g/kg时仍具有较好的耐受性，且不产生耐药性抗体；药物在人体内的暴露水平随给药剂量的增加而呈非线性增长，清除率随剂量增加而明显降低，表现出剂量依赖的非线性药代动力学。各剂量组未X相t1/2无显著差别（P>0。05）。推荐＊＊、＊＊µg/kg为Ⅰb期临床研究的推荐剂量，以进一步考察其疗效和安全性。1.3＊＊＊＊＊＊药物Ⅰb期试验结果1.4＊＊＊＊＊＊药物＊＊期试验结果2国内外同类药的临床研究3＊＊＊＊＊＊药物的临床研究目的和观察指标本研究采用＊＊＊＊＊＊股份生产的＊＊＊＊＊＊，在＊＊＊＊＊＊患者中开展＊＊期临床研究，达到下面的研究目的：＊＊＊＊＊＊。本研究主要观察指标为：＊＊＊＊＊＊。本研究次要观察指标为：＊＊＊＊＊＊。4试验药品4.1药品名称和来源＊＊＊＊＊＊4.2药品规格和性状＊＊＊＊＊＊4.3保存条件＊＊＊＊＊＊4.4使用方法＊＊＊＊＊＊5研究设计5.1方案设计依据5.2总体设计多中心、随机、开放、阳性对照研究研究设计。＊＊＊＊＊＊患者比较＊＊＊＊＊＊的临床有效性和安全性。患者按照如下计划接受研究药物：＊＊＊＊＊＊。5.3研究人群受试者及研究例数本期临床试验将纳入＊＊例患者作为研究对象，随机分入不同剂量的＊＊组或对照组接受治疗。具体分组如下：组别试验组对照组给药剂量＊＊＊＊受试者例数＊＊＊＊＊＊入选标准＊＊＊＊＊＊年龄18～70岁；主要器官功能正常，符合如下标准＊＊＊＊＊＊；血常规检查需符合：＊＊＊＊＊＊肝功能、生化检查需符合以下标准：ALT和AST≤1.5×ULN；TBIL≤1.5×ULN；血肌酐≤1.5×ULN。育龄妇女必须在入组前＊＊天内进行妊娠试验（血清或尿液），且结果为阴性，并且愿意在试验期间采用适当的方法避孕；经研究者判断，能遵守试验方案；自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书；排除标准＊＊＊＊＊＊根据研究者判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病；怀孕期或哺乳期女性；入组前4周内参加过其它药物临床试验；对研究药物过敏者；经研究者判断不适合使用本研究规定其他情况。5.4试验设计研究设计示意图试验组用药试验组用药筛选期临床观察期筛选期临床观察期对照组用药对照组用药第-＊~-＊天第＊天第＊~＊＊天随机化原则本试验采用最小随机化原理实施中央随机化分组。中央化随机分组系统采用＊＊＊＊＊＊提供的中心化随机分组系统，参加本试验的各试验中心研究人员在筛选出每一例合格受试者后，登录随机系统，填写筛选资料，获取随机号及相应试验药物，受试者接受系统指定的药物进行试验。。5.4.3剂量确定依据1）Ⅱ期临床研究结果：＊＊＊＊＊＊2）国外同类药Ⅲ期临床研究结果：＊＊＊＊＊＊综合上述结果，在本期试验中选择＊＊给药剂量。研究药物：通用名：＊＊＊＊＊＊商品名：＊＊＊＊＊＊规格：＊＊＊＊＊＊生产企业：＊＊＊＊＊＊给药方法及时间本研究多中心、随机、双盲、双模拟、对照试验设计。分为＊＊试验组和＊＊对照组。通过中心化随机，获得随机号码，被分入不同的组别。患者按照如下计划接受研究药物：＊＊＊＊＊＊受试者终止和退出试验的标准5.4.6。1研究者决定的退出退出试验是指已经入选的受试者在研究过程中出现了不宜继续进行试验的情况下，研究者决定该病例退出试验。1）试验用药物的使用与试验方案不符；2）发生严重不良事件，研究者判断不适宜继续接受试验的受试者；3）受试者依从性差，影响试验结果判定者。如研究过程中，服用其他药物或有吸烟、饮酒、饮用含咖啡因饮料等行为者；4）研究者认为受试者具有其他不能继续参加试验的因素；5）受试者试验过程中出现疾病进展。5.4.6。2受试者自行退出试验受试者不愿继续参加临床试验，根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出试验，或受试者虽未明确退出试验，但不再接受用药及检测而失访（也属于退出，或称脱落）。应尽可能了解其退出的原因，并加以记录。如：对某些不良事件感到难以耐受；有事不能继续接受临床研究；经济因素；或未说明原因等。5.4.6。3对终止和退出试验的受试者的处理：所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定的观察周期和随访周期的受试者，均作为脱落个例。对脱落的受试者，应保留其病例报告表，并以最后一次的检测结果转接为最终结果，对其耐受性和不良反应进行全数据分析：1）脱落的受试者应视为该受试者已经完成试验，研究者应在征得受试者同意后采取登门、预约随访、电话、电子邮件等方式，尽可能与受试者联系，询问理由、记录试验用药品的反应、完成所能完成的评估项目。2）因不良反应而退出试验个例，研究者应对受试者进行随访直到不良反应已经被解决或明确的正在被解决。3）脱落个例均应妥善保存有关试验资料，即作留档，也是进行全分析集统计所需。。4终止试验的标准终止试验是指临床试验尚未按方案结束，中途停止全部试验。试验终止的目的主要是为了保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。提前终止临床试验应及时通知研究各方。在试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物。申办者要求终止试验（如经费原因、管理原因等）。国家食品药品监督管理局或伦理委员会因某种原因勒令终止试验。中止试验的标准中止试验是指在临床试验过程中，暂时停止试验，并不是停止全部试验。中止试验的目的主要是为了保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。中止临床试验应及时通知研究各方。如试验方案的重大变更会严重危害受试者安全，在未获得伦理委员会批准前应中止临床试验。剔除标准资料统计分析前，由统计人员及主要研究者讨论判断个例是否剔除。出现下列情况之一，统计人员和主要研究者应依据受试者完成试验的程度和退组原因等因素综合判断是否将此受试者剔除，不再纳入最终统计，并作出相关说明。1）严重违反方案。2）试验期间，受试者退出知情同意。3）不符合入组条件者。4）未按本研究方案规定的剂量、方法和疗程用药（但需观察药物不良事件）。5）疾病进展或患者死亡。6）试验结束后，受试者要收回与其有关的全部研究资料，不愿意与其有关的研究资料出现于试验结果中。6试验具体步骤为完成本研究方案规定的各项要求，研究人员应遵照CFDAGCP和相关试验指南的规定及有关标准操作规程。伦理委员会审批临床试验方案、知情同意书等试验相关材料。试验相关材料通过伦理委员会审批后，开始进行受试者招募工作，发送招募广告，收集对招募广告作出回馈的患者信息，包括但不局限于：人口统计学资料，病史，过敏史，用药史，之前参加临床试验情况；患者身份证、通讯地址、联系电话。筛选期步骤：=1\*GB3①召集基本信息符合试验要求的患者进行筛选，患者参加筛选前必须本着自愿的原则书面签署知情同意书。筛选工作在给药第-＊天至第-＊天进行，符合入选标准的患者方可参加试验。=2\*GB3②给药前筛选需要完成的检查包括：生命体征体格检查身高、体重测量12-导联心电图血、尿、便常规、大便隐血检查实验室血生化检查育龄女性受试者检查HCG＊＊＊＊＊＊每组受试者按照随机分组接受给药，试验结束后进行有效性和安全性评估。进行试验结果的统计分析。＊期总结报告。7试验结束后随访评估本试验结束后，可以由研究者和受试者共同决定下一步治疗，并作好记录。对试验结束时仍未恢复的不良反应继续治疗及随访，直至恢复。8安全性评价8.1不良事件及评价1）不良事件的定义不良事件（AdverseEvent，AE）是指临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件。本试验从受试者接受试验药物治疗开始，至治疗结束后＊个月内发生的任何不良医疗事件，无论与试验药物是否有因果关系，均判定为不良事件。研究人员应详细记录受试者所发生的任何不良事件。不良事件的记录应包括：不良事件及所有相关症状的描述、发生时间、严重程度、持续时间、采取措施以及最终结果和转归。2）不良事件严重程度判断标准：Ⅰ度：轻度不良事件。Ⅱ度：中度不良事件。Ⅲ度：重度不良事件。Ⅳ度：危及生命的不良事件。3）不良事件与试验药物关系的判断标准研究者应对不良事件与试验药物之间可能存在的关联性做出评估，参照以下标准：肯定有关：反应出现的时间符合用药的时间顺序，反应符合试验药物已知的反应类型，停药后改善，重复给药再次出现。可能有关：反应出现的时间符合用药的时间顺序，反应符合试验药物已知的反应类型，患者的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。可能无关：反应出现的时间不符合用药的时间顺序，反应不太符合试验药物已知的反应类型，患者临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。无关：反应出现的时间不符合用药的时间顺序，反应有符合非试验药物已知的反应类型，患者的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应，疾病状态改善或停止其它治疗方式反应消除，重复使用其它治疗方法反应出现。无法判定：反应出现的时间与用药的时间顺序无明确关系，反应与试验药物已知反应类型相似，同时使用的其它药物也可能引起相同的反应。8.2严重不良事件的报告制度严重不良事件（SevereAdverseEvent，SAE）是指临床试验过程中发生需住院治疗、XX住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等医学事件。若发生SAE必须在24h之内报告给申办者派出的临床监查员和主要研究者，同时填写《X药临床研究严重不良事件（SAE）报告表》，签名及注明日期，并以的形式立即上报＊＊＊＊＊＊医院伦理委员会、国家食品药品监督管理局（CFDA）及研究者所在地区的（省或市）的FDA。SAE的记录应详细记录症状、严重程度、发生时间、处理时间、采取措施、随访时间和方式以及转归情况。9试验用药品管理本试验临床用药品的管理、发放和回收由专人负责，研究者必须保证所有试验用药品仅用于参加该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的药品退回申办者，不得把临床用药品转交任何非临床试验参加者。监查员负责对临床试验用药品的供给、使用、储X及剩余药品的处理过程进行监查。10伦理规范及知情同意10.1伦理规范本试验方案实施前需经“＊＊＊＊＊＊医院伦理委员会”审核批准。审议时申办者和研究者应向该伦理委员会提供《伦理审查申请书》、CFDA颁发的《＊＊＊＊＊＊药物临床研究批件》、《临床试验研究小组成员》、《试验用药品质检报告》、《知情同意书样本》、《临床试验方案》和《病例报告表（CRF）》、供临床医师参阅的《研究者手册》等文件。本临床试验必须遵循赫尔辛基宣言（2008年版）、CFDA颁布的《药物临床试验质量管理规范》（GCP）以及相关的法规。在试验开始之前，必须获得负责单位＊＊＊＊＊＊伦理委员会批准，方可开始本项研究。在临床研究期间，本试验方案做一定的修改均应向伦理委员会报告并备案。10.2知情同意受试者在接受本试验治疗前必须对参加本试验知情同意，以保障受试者的合法权益。研究者有责任向受试者或其指定代表人完整、全面地介绍本研究的目的、