淀粉样变性周围神经病

淀粉样变性周围神经病演示文稿第一页，共二十五页。优选淀粉样变性周围神经病第二页，共二十五页。别名淀粉样变性外周神经病；淀粉样变性周围神经病变；家族性淀粉样变性多周围神经病；周围神经淀粉样变性第三页，共二十五页。类别神经内科/脊神经疾病第四页，共二十五页。ICD号G64第五页，共二十五页。概述淀粉样变性周围神经病即指周围神经的淀粉样变性(amyloidoticperipheralneuropathy)，是淀粉样物质在周围神经沉积，引起的一组严重的进行性感觉、运动周围神经病，伴自主神经功能障碍。本组疾病主要包括家族性淀粉样变性多周围神经病(familialamyloidoticpolyneuropathy，FAP)、原发性轻链淀粉样变性(primarylightchainamyloidosis)、透析相关/β2微球蛋白淀粉样变性(dialysisrelated/beta2-microglobulinamyloidosis)。第六页，共二十五页。流行病学淀粉样变性的发病率并不低，在欧洲肾活检中约2.5%～3.8%病理提示淀粉样变性。解放军肾脏病研究所10002例肾活检中，肾脏淀粉样病变仅占总数的0.44%。有报道一组182例无多发性骨髓瘤的AL型淀粉样变性性病人中，其中约20%有周围神经病变，37%有肾病综合征，23%有充血性心力衰竭，21%有腕管综合征，直立性低血压占16%。第七页，共二十五页。病因

1885年病理学家Virchow在观察蜡样肝大时首先使用淀粉样物质一词。当时发现肝脏内的蜡样物质可用碘及硫酸染色，被认为是一种多糖类纤维素，故称淀粉样物质(amyliod)。现今已明确，所谓淀粉样物质是生理状态下可溶性蛋白质在一些病理因子(如单核吞噬系统产生的细胞激动因子)的作用下形成β折叠结构(β-pleatsheetconfiguration)，使其变为不可溶的蛋白质并在多个器官或组织的细胞外沉积，因此淀粉样物质又称淀粉样蛋白(amyloid)。第八页，共二十五页。病因在周围神经沉积的淀粉样蛋白主要有2个类型，一种是转甲蛋白(transthyretin)，主要由肝脏合成，也可在中枢神经系统的脉络丛和眼内产生，是血浆运输蛋白的一种，运输甲状腺素和维生素A，转甲蛋白的沉积见于FAP。另一种淀粉样蛋白是免疫球蛋白的轻链(κ链和λ链)，由浆细胞产生，见于原发性轻链淀粉样变性和浆细胞增生症。此外还有糖尿病相关胰岛淀粉样多肽链、载脂蛋白系列、血清淀粉样物质A和胶质蛋白。在中枢神经系统沉积的淀粉样蛋白有β淀粉样蛋白和朊蛋白(prion)，前者主要见于阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)，后者见于羊瘙痒症、疯牛病和发生在人类的CJD。第九页，共二十五页。发病机制第十页，共二十五页。发病机制淀粉样物质经刚果红染色、偏振光显微镜下观察，呈特殊的绿色荧光。腓肠神经活检，电镜下可见淀粉样物质为直径为7nm的不分支长纤维，常沉积在神经间质(神经内膜和外膜)及其滋养血管周围，也见于施万细胞的基底膜旁。应用抗TTR和抗λ-LC抗体进行免疫组织化学染色，可鉴别淀粉样物质的性质和类型。周围神经病理改变的特点为脱髓鞘和轴突变性同时存在，有髓和无髓纤维数量减少。第十一页，共二十五页。临床表现本病包括多个临床类型，主要根据发病家系的种族进行分类。近年来随着分子生物学的研究进展，目前已可根据基因突变的特点进行分类，两种分类的对应关系见表1。FAP均为常染色体显性遗传，但不同类型的临床特点有所不同。

1.FAPⅠ型(葡萄牙型)25～30岁起病，呈感觉运动型周围神经病特征，早期表现为双下肢受累为主，足下垂，晚期累及上肢，表现为四肢运动感觉障碍，腱反射消失。自主神经受累时出现瞳孔改变、阳痿和无精症。第十二页，共二十五页。临床表现营养障碍可引发皮肤溃疡。晚期肾脏受累，出现蛋白尿和肾功能衰竭。此外还可有各种内分泌腺功能减退、脑神经损害、小脑和锥体束损害等。

2.FAPⅡ型(北美/爱尔兰型)为FAPⅠ型的晚发型。其临床特点为严重的运动型周围神经病和心肌病。

3.FAPⅢ型(印度/瑞士型)50岁以后起病，为感觉运动型周围神经病，初期表现为腕管综合征，以后逐渐累及下肢，出现足下垂和小腿肌肉萎缩。部分患者有明显的肌束颤动和延髓性麻痹症状。第十三页，共二十五页。临床表现此外还可有晶体浑浊和肝脾肿大。

4.FAPⅣ型(依阿华型)40岁以后起病，周围神经损害的表现类似于FAPⅠ型，多同时伴有严重的胃肠道症状和肾病表现。

5.FAPⅤ型(芬兰型)30岁起病，初期表现为角膜呈格子状营养不良(latticecornealdystrophy)、溃疡和慢性青光眼。50岁以后逐渐出现脑神经受累以及感觉和自主神经损害。此外还可有皮肤松弛、增厚和蛋白尿。

6.原发性淀粉样变性神经病又称非家族性淀粉样变性神经病。第十四页，共二十五页。临床表现10%～30%的原发性轻链淀粉变性可合并周围神经病。本病老年期发病，主要临床特征为细感觉纤维神经病(small-fibersensoryneuropathy)和自主神经功能低下。表现为痛性感觉异常，对称性痛觉和温度觉缺失，而位置觉和震动觉保留。感觉症状之后可出现肌无力，开始局限在双足，以后逐渐累及上肢，类似于腕管综合征的临床表现。自主神经功能低下可在病初出现，表现为直立性低血压、腹泻、阳痿、皮肤溃疡和发汗功能丧失。第十五页，共二十五页。临床表现其他系统受累时可有肝脾肿大、蛋白尿或肾病、异常球蛋白血症和巨舌。第十六页，共二十五页。并发症不同类型对全身其他系统的累及可有不同表现。可出现内分泌腺功能减退、肝脾肿大、蛋白尿或肾病、异常球蛋白血症、慢性青光眼和巨舌。第十七页，共二十五页。实验室检查

1.血液检查包括血糖、肝功、肾功、血沉常规检查；风湿系列、免疫球蛋白电泳、冷球蛋白、M蛋白等与自身免疫有关的血清学检查。

2.血清重金属(铅、汞、砷、铊等)浓度检测。

3.尿液检查包括尿常规、本-周蛋白、尿卟啉以及尿内重金属排泄量；4.脑脊液除脑脊液常规外还应查免疫球蛋白。第十八页，共二十五页。其他辅助检查

1.肌电图和神经电生理检查。

2.组织活检(包括皮肤、腓肠神经、肌肉、直肠和舌肌)。第十九页，共二十五页。诊断本病的诊断主要依靠组织活检发现淀粉样物质的沉积，经常采用的取材部位包括腓肠神经、肌肉、皮肤、直肠和舌肌。

DNA分析发现转甲蛋白基因突变有助于FAP的诊断和分型。90%的原发性淀粉样变性神经病其血清或尿的免疫固定(immunofixation)电泳可检出M蛋白，后者对诊断有帮助。第二十页，共二十五页。鉴别诊断孤立的淀粉样变性周围神经性周围神经病诊断比较困难，应与多种其他周围神经病进行鉴别，此时腓肠神经活检显得尤为重要。第二十一页，共二十五页。治疗尚无有效治疗方法，淀粉样变性的治疗原则包括以下几点：

1.减少引起淀粉样物前体蛋白的合成。

2.抑制淀粉样纤维的合成。

3.抑制淀粉样物质在细胞外沉积。

4.促进已形成的沉积物溶解。

5.对症处理，应用大剂量的B族维生素、三磷腺苷(ATP)、辅酶A和肌苷，或可对神经组织的修复和功能重建具有促进作用。传统的马法仑泼尼松方案(MP)其经验来自治疗造血系统淀粉样变性，治疗淀粉样变性效果不佳，仅约20%的患者有效，并常引起骨髓异常增生或白血病，并带来感染等严重副作用。第二十二页，共二十五页。治疗近来有人已在尝试一些新的治疗方法来延长患者生命。AL型淀粉样变性一旦治疗有效，则生存期大大延长。文献报道1例AL型淀粉样变性患者，经化疗、透析及肾移植后生存21年。近年来国外开展的干细胞移植治疗AL型淀粉样变性的研究中，病人生存期大大延长，中位生存期已达4.6年，其疗效明显优于传统的MP方案。有报道肝移植治疗FAP取得一定的疗效。供体的肝组织可产生正常的转甲蛋白取代异常蛋白，减少异常转甲蛋白在组织内的沉积，阻止病情的进展。第二十三页，共二十五页。治疗Coelho(1996)总结了146例接受肝移植的FAP病例，结果显示治疗后病情进展得到控制，但周围神经功能无明显改善。Suhr(1997，1998)报道12例FAP患者行肝移植后观察17个月，自觉症状明显改善，但心脏和自主神经的客观检查指标无明显变化。异