细胞因子与抑郁症研究进展

PAGEPAGE7细胞因子与抑郁症研究进展黄生辉[1]陈林庆[2]刘敏科[2]摘要：抑郁症是目前危害人类健康的主要疾病之一,对其病因机制的探讨是达到有效治疗的必要途径。近几年来,随着精神神经免疫学的发展,细胞因子在抑郁症中的作用及其机制已成为研究热点，本文就这方面的研究予以综述。关键词：细胞因子抑郁症研究进展细胞因子(cytokines,CK)是一类由免疫细胞和神经胶质细胞分泌的生物活性蛋白。根据来源，细胞因子可被分为白介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子(tumournecrosisfactors，TNF)、干扰素(interferons，IFN)、趋化因子(chemokines)、红细胞生成素(haematopoietins)和集落刺激因子(colonystimulatingfactors，CSF)家族。而根据在炎症反应中的不同作用，CK主要可以分为前炎性因子和抗炎性因子。白介素-1(IL-1)，白介素-6(IL-6)，INF和TNF等都是前炎性因子。它们的作用包括刺激免疫细胞采用细胞攻击的方式在局部或远隔部位发挥作用。白介素-4(IL-4)，白介素-10(IL-10)和白介素-13(IL-13)等都是抗炎症因子，它们的作用是抑制免疫反应并抑制CK的进一步产生[1,2]。众多细胞因子在体内或相互协同、或相互拮抗，构成复杂的细胞因子网络。细胞因子不仅是免疫系统中细胞间相互作用的调节者，也是免疫系统与中枢神经系统间相互作用的关键因子。临床发现某些免疫激活性疾病如急、性感染或非感染性慢性炎症等常伴发抑郁症状，且情绪症状的严重程度与抑郁症呈正相关，说明细胞因子可能是抑郁症状发生的原因。而在抑郁症患者中亦存在免疫激活和细胞因子增高的现象，并认为升高的细胞因子可以作为抑郁症的一种状态指标[3]。1细胞因子在抑郁症中的变化1．1外周循环多数研究认为抑郁症前炎症细胞因子IL-1β，IL-6，IFN-γ和TNF-α水平增高，它们的水平增高可能在抑郁症免疫和急性期反应中起重要作用，抗炎性细胞因子IL-10和IL-1受体对抗剂（IL-1Ra）在重度抑郁急性反应期也释放增加，并与抑郁的严重程度密切相关。多数研究指出IL-1β，IL-6和IFN-1Ra可能随抑郁症状的改善而下降，但难治性抑郁的改变并不明显。Pavon等[4]的研究显示，抑郁症患者的IL-2和IFN-γ水平下降。其他一些研究则发现[5]，抑郁症患者还存在外周循环中炎症前细胞因子可溶性受体(solublereceptor)以及相关蛋白的水平上升，包括可溶性白介素-2受体(sIL-2R)、可溶性白介素-6受体(sIL-6R)和白介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)。此外，Schlatter等[6]发现IL-1β，IL-6和TNF-α在心境恶劣患者中也有升高。OBrien等[7]则在双相障碍抑郁相的患者中也发现IL-8水平的升高。这提示免疫激活可能在整个抑郁谱系障碍中普遍存在。1．2脑脊液相对于外周，脑脊液中的检测更能反应中枢情况。在一项对脑脊液的研究中，Levine等[8]发现与对照组相比，抑郁症患者脑脊液IL-1β水平升高，IL-6水平降低，而TNF-α水平无变化。同时脑脊液的IL-1β水平与抑郁症状的严重程度成正相关。Carpenter等[9]则发现18例未用药的单相抑郁患者脑脊液IL-6水平与对照组无明显差异。1．3基因表达与多态性在基因水平，Tsao等[10]发现抑郁症患者白细胞中IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α的mRNA表达水平上升，这种上升同5-HTYmRNA表达水平上升成正相关。而且IFN-γ和5-HTTmRNA表达增高可以通过氟西汀治疗抑制。同时由于抑郁症被认为可能是遗传性疾病，因此有观点认为部分细胞因子的基因多态性，比如编码TNF-α和IL-1的基因，可能造成抑郁症的易感性[11]。1．4抗抑郁药治疗后的变化既然有证据显示抑郁症时炎症前细胞因子生成增加，那么就有理由推测抗抑郁药物能够抑制这些细胞因子的产生。研究发现许多抗抑郁药物，包括氯丙咪嗪、舍曲林和曲唑酮等对白介素-10(IL-10)有刺激作用，IL-10作为抗炎症细胞因子，有着抑制免疫反应，对抗细胞因子进一步产生的作用[12]。Frommberger[13]在抑郁症患者急性期和治疗8周后检测抑郁症患者血浆IL-6，结果IL-6在抑郁症患者急性期增高，治疗好转后明显下降，并认为抑郁症急性期IL-6，增高反应了一种非特异的应激应答。氯丙咪嗪、丙咪嗪和西酞普兰都通过刺激淋巴细胞显著抑制IL-2的分泌，通过刺激单核细胞抑制IL-13和TNF-α的分泌，这些研究中还存在IFN-γ下降的倾向[14]。Weizman[15]报告抑郁症病人用氯丙咪嗪治疗之前IL-3样拮抗剂(IL-3LA)均低于正常对照，而用药后IL-3LA均高于正常对照。1．5利用细胞因子治疗常导致抑郁症细胞因子疗法已应用于多种疾病的治疗，如利用IFN-α抗病毒功能治疗慢性肝炎、恶性黑色素瘤；利用促炎症性细胞因子IL-2、TNF-α和IL-1进行肿瘤的免疫治疗等。但细胞因子疗法也具有一定的毒副作用，除了肝硬化、心肺及胃肠功能损害外，患者可出现抑郁相关的症状，如抑郁情绪、精神运动性迟滞、焦虑、认知障碍和厌食等。2004年CapuronL研究发现，人体应用细胞因子治疗感染性疾病和肿瘤后，患者出现脑功能改变，这与抑郁症发生密切相关，部分应用IFN-α治疗感染与肿瘤的患者出现了类似于严重抑郁的行为症状，值得注意的是IFN-α是促炎症性细胞因子诱导剂，如IL-6、IL-1α和TNF-α等[16]。动物实验也证明给予外源性的CK可以引起快感缺乏、焦虑、木僵状态、抑制求食行为和记忆障碍。Plata-Salaman等经多次研究发现，啮齿动物通过侧脑室给予IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-a，IFN均可抑制摄食行为，只是所需剂量不同[17]。2细胞因子作用于大脑的途径细胞因子是亲水性大分子,不易透过血脑屏障(BBB)。但外周细胞因子仍然可以通过一些特殊途径直接进入脑内，或间接作用于大脑。最新研究表明，脑内自身即可产生细胞因子。2.1直接途径直接途径包括被动扩散、主动转运、病理性渗透[18]。被动扩散指细胞因子经脑室周围器官(CVO)、下丘脑终板血管区、正中隆突等BBB结构薄弱处进入大脑；主动转运指由特定蛋白质将细胞因子转运入脑内，如IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α是通过饱和转运机制转运的；病理性渗透见于BBB完整性受损的情况下，如外伤、多发性硬化症、神经退行性疾病等。这种情况下各种炎性细胞及其分泌的分子(包括细胞因子)直接渗入脑内。透过BBB之后，细胞因子可与神经元及胶质细胞表面的细胞因子受体结合而发挥作用[19]。2.2间接途径间接途径涉及血管内皮细胞、迷走神经等[18]。血中细胞因子可与脑血管内皮细胞膜上的细胞因子受体结合并诱导第二信使（如一氧化氮、前列腺素）活化,后者从内皮细胞逸出并进入脑组织,对脑功能产生影响。在免疫组织内,细胞因子可间接地作用于迷走神经末梢,经其传入孤束核,将炎性信号传入大脑。尽管在迷走神经末梢未找到细胞因子受体,但在其周围的副神经节上发现密集的IL-1结合位点,这些副神经节与迷走神经纤维有突触联系,推测副神经节可能在接受细胞因子作用后激活迷走神经。2.3脑内自我产生细胞因子过去认为脑是免疫豁免器官，但近年来对神经胶质细胞的免疫学研究发现,胶质细胞的激活可导致细胞因子的产生[20]，星形胶质细胞能分泌IL-1、IL-3、IL-6、TNFα等活性成分；而小胶质细胞已被证明与外周巨噬细胞一样起源于骨髓，功能上也与其十分相似，是前炎性细胞因子在中枢的主要的贮藏所，在脑内充当抗原提呈细胞。所以，胶质细胞可被视为脑内特化的免疫细胞。在对各种应激性刺激的反应中,小胶质细胞可释放IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ等细胞因子，并参与有关疾病的认知和情感过程。研究表明多数细胞因子可在脑内合成和释放，在CVO、下丘脑、前脑、小脑、基底节及脑干神经核等脑区有细胞因子产生,并在许多脑区发现有细胞因子受体[21]。Borsody等[22]运用IL-1受体拮抗剂脑内注射的方法证明了细胞因子的脑内作用。Craft等[23]发现小鼠实验性脑梗死后出现的快感丧失等抑郁症状可被IL-1受体拮抗剂治疗而恢复,提示小鼠脑梗死后出现的抑郁是由IL-1的脑内作用所致。3细胞因子诱导抑郁症可能的机制3.1细胞因子对单胺类神经递质的影响传统理论认为抑郁症的发病主要与单胺类神经递质异常活动有关，而细胞因子一旦通过上述途径入脑，即可作用于单胺类神经递质的代谢，进而影响机体的精神意识活动，导致抑郁症发生。DantzerR等[24]研究发现，IL-1等促炎症性细胞因子诱发的抑郁症状与脑内情感支配区和意识运动支配区中的5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质代谢活动改变有关。脑5-羟色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）系统功能降低是抑郁症发病的重要机制之一，而且是抗抑郁治疗的重要靶点。而前炎性细胞因子在与抑郁症密切相关的脑区如下丘脑，海马，杏仁核和前脑皮质的5-HT转化中具有重要作用。Wichers等[25]研究发现，IF-Nγ、IFN-α和IL-2可诱导巨噬细胞和其它细胞产生代谢酶吲哚胺2，3-二氧化酶（indoleamine2，3-dioxygenase，IDO），限制5-HT合成而导致抑郁症。前炎性细胞因子通过激活色氨酸前体（precursortryptophan，TRP）代谢酶IDO使突触前5-HT神经元活性降低。5-HT合成很大程度上依赖于通过血脑屏障的TRP，而细胞因子激活TRP代谢酶IDO使TRP利用率下降，IDO过渡激活导致血浆TRP消耗，伴有5-HT合成明显下降。细胞因子还可以通过降低血脑屏障摄取TRP使血清TRP到脑的利用率下降，降低5-HT的合成，造成色氨酸能系统缺陷。研究显示血浆TRP水平与IL-6和阳性急性期反应蛋白负相关，而与阴性急性期反应蛋白正相关，并且在细胞因子免疫治疗中产生的抑郁症状的发展和严重程度及细胞因子减少的浓度与血浆TRP正相关[26]。而通过抑制5-HT传导功能的利血平诱导的行为性抑郁大鼠大脑皮质，海马和下丘脑中IL-1β的含量增高，而IL-1Ra可以减轻利血平引起的行为性抑郁。并有研究报道LPS注入小鼠体内24小时后脑内IDO活性增加两倍[27]。此外，细胞因子激活的IDO还可以导致IDO介导的犬尿氨酸通路的代谢物产生增加，如：3-羟犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine,3OH-KYN）和喹啉酸，这两者都是在多种神经退化条件下的神经毒性物质，可以在多种精神紊乱性疾病包括焦虑症和抑郁症中观察到。3OH-KYN可能导致氧自由基（reactiveoxygenspecies,ROS）过量产生和单胺氧化酶活性增加，导致5-HT的快速消耗，进一步加剧了突触前可利用5-HT的降低而导致抑郁症。并且，ROS过量表达使突触膜黏附性改变而影响5-HT受体的功能和密度。此外，细胞因子还可能通过改变突触后5-HT1A及5-HT2A受体的数目或敏感性而影响5-HT转运。向大鼠外周注入重组人IL-1β所导致的糖皮质激素水平升高的应激反应可以被5-HT1A受体激动剂减弱，而被5-HT2A受体拮抗剂增强[28]。但具体机制还不清楚，需要进一步的研究。细胞因子对单胺受体数量及功能的影响。细胞因子激活IDO使3-OHKyn生成增多,导致ROS生成增多，后者诱导神经细胞膜的粘性改变，对5-HT受体和CA受体的密度或功能产生负面影响，故IDO是细胞因子与抑郁症神经化学改变的连接点[29]。细胞因子通过它不仅影响5-HT受体功能，也影响CA受体功能。Abe等发现，IFNα可影响大鼠脑内突触后5-HT受体数目和敏感性[30]。有关细胞因子对去肾上腺素(NE)影响的研究主要是针对动物模型进行的。研究发现IL-1能够影响啮齿动物下丘脑和视交叉前区以及海马部位的去甲肾上腺素的神经传递[31]。在大鼠脑内的边缘区IL-1还提高NE主要代谢产物3-甲基-4-羟苯乙二醇(MHPG)的浓度。3.2细胞因子对下丘脑－垂体－肾上腺轴（hypothalamicpituitary-adrenalaxis，HPA轴）的作用3.2.1细胞因子对HPA已有研究证明外源性和内源性细胞因子均能激活HPA轴。内源性细胞因子对HPA轴的调节：人体有许多疾病与细胞因子产生增多有关，伴随HPA轴的反应增强，如脑伤，脑缺血，许多自身免疫性疾病，以及精神病和痴呆症，AIDS等等。纽卡斯尔疾病病毒(NDV)：IL-1参与HPA对免疫反应的最早直接证据来自于NDV接种后发生神经内分泌反应的研究。NDV对HPA刺激的产生不是通过病毒本身,而是靠免疫细胞暴露于病毒后释放的介质[32]。巨细胞病毒(MCMV)是疱疹病毒，它是人类移植体中导致死亡最主要的原因，尤其在AIDS中。在注射MCMV后诱导IL-12、TNF、IFN、IL-1和IL-6水平升高,同时血浆糖皮质激素和ACTH升高。细胞因子可能通过降低糖皮质激素受体（glucocorticoidreceptor,GR）的易位和功能而激活HPA轴。研究显示：在大鼠身上系统应用LPS可以降低地塞米松抑制肾上腺糖皮质激素的作用，这种作用可能是通过细胞因子诱导下丘脑和垂体的GR阻抗产生的。地塞米松可以引起GR易位造成GR上调，IL-1α可以抑制这一作用；先用IL-1α预处理再注射地塞米松，可以造成地塞米松引起的GR调节基因转录受抑；IL-1α与地塞米松共同孵育可以造成GR调节基因活动受抑，并且这一作用可被IL-1Ra所逆转[33]。这种中枢GR功能改变可能导致下丘脑和垂体对高水平的糖皮质激素的敏感性降低，因此导致负反馈功能缺失。此外，细胞因子激活的IDO可以通过犬尿氨酸通路产生特异代谢物喹啉酸（QA），QA对N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR）有潜在激动剂作用，通过激活NMDAR导致细胞兴奋性毒性，这种机制被认为会引起海马萎缩和皮质醇受体减少。研究证实给鼠注入IL-1会刺激ACTH和GC的分泌。用单克隆抗体的研究显示[34]，长期使用IL-1会增加鼠下丘脑CRH和垂体ACTH的类似免疫反应,肾上腺质量增加，血浆ACTH浓度升高。除了IL-1外,其他细胞因子也能影响活体实验动物HPA分泌能力，如所有的造血细胞因子(IL-6、LIF、IL-11和CT-1)会加强IL-1引起的ACTH或/和糖皮质激素的分泌。同样TNF也会加强IL-1引起的ACTH释放。3.2.2细胞因子对HPA研究表明，细胞因子可诱导下丘脑、垂体等脑区的皮质激素（CS）受体功能改变，导致下丘脑、垂体对CS升高失去敏感,造成负反馈功能受损。具体而言，细胞因子激活IDO后大量生成的QA可强效地激活NMDAR，引起CS受体丧失，从而削弱CS对HPA轴的负反馈作用[35]。已发现前炎性细胞因子及其信号通路,包括丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)、核因子-κB、信号变换器和转录催化因子、环加氧酶等都能够损伤糖皮质激素受体(GR)功能。GR功能受损后对CS的反应下降,导致炎性反应得不到抑制、CRH和交感神经系统活动过度，引起相应疾病和行为改变[36]。3．3神经因子对神经可塑性的影响除了对单胺递质和HPA轴的作用外,细胞因子促成抑郁还可能是通过损伤情绪中枢的神经可塑性而达到的。已发现细胞因子可通过以下几种途径引起神经可塑性变化：①5-HT－MAPK/CREB—BDNF途径，②凋亡/氧化/兴奋性毒性途径；③通过CS对神经元产生直接伤害。小结上述研究结果表明，细胞因子异常与抑郁症的发病存在着客观联系，因此调节细胞因子的分泌或抑制其生物学活性，为抑郁症的治疗提供了新的思路和方法。临床经验表明，抗细胞因子疗法可以作为一种治疗手段与传统的治疗方法配合应用，即在抑郁症的传统治疗方法的基础上，用细胞因子抑制剂对机体辅以一定程度的免疫调节治疗，其疗效值得期待。虽然对于细胞因子和抑郁症之间的关系还存在很多不明确之处，相信伴随着研究的不断深入和完善，细胞因子在抑郁症中的确切角色会逐渐明了。参考文献10BrienSM，ScottLV，DinanTG．Cytokines：abnormalitiesinmajordepressionandimplicationsforpharmacologicaltreatment．HumPsychopharmacol，2004Auq，19(6)：397－4032SchiepersOJG，WichersMC，MaesM．Cytokinesandmajordepression．NeuropsychopharmacolBiolPsychiatry，2005，29：201－213DantzerR．Cytokine-indueedsicknessbehavior：mechanismsandimplications．AnnNYAcadSci2001；933：222－2344PavonL，Sandoval-LopezG，EugeniaHemandezM，eta1．Th2cytokineresponseinMajorDepressiveDisorderpatientsbeforetreatment．JNeuroimmunol，2OO6，172(1-2)：156－655BerkM，WadeeAA，KuschkerRH，eta1．Acutephaseproteinsinmajordepression．JournalofPsychosomaticResearch，1997，43：529－5346SchlatterJ．OrtunoF,Cervera-EngulxS．Diferencesininterleukinpatternsbetweendysthymiaandmajordepression．EuropeanPsychiatry．2001，16：317－3197OBrienSM，ScullyP，ScottLV，eta1．Cytokineprofilesinbipolarafectivedisorder：focusonacutelyillpatients．JournalofAfectiveDisorders，2006，90：263-2678LevineJ，BarakY，ChengappaKN，eta1．Cerebmspinalcytokinelevelsinpatientswithacutedepression．Neuropsychobiology，1999，40：171－1769CarpenterLL，HeningerGR，MalisonRT，eta1．Cerebmspinalfluidinterleukin(IL)-6inunipolarmajordepression．JaffectDisord．2004，79(1-3)：285－10TsaoCW，LinYS，ChenCC，eta1．Cytokinesandsemtonintrsnsporterinpatientswithmajordepression．ProgressinNeuro-Psychopharmacology＆BiologicalPsychiatry，2006，30：899－90511FertuzinhesSM，OliviemJR，NishimuraAL，eta1．AnalysisofIL-1α，IL-lh，andIL-1RApolymorphismsindysthymia．JMolNeurosci，2004，22(3)：251－25612MaesM，SongC，LinAH，eta1．Negativeimunoregulatoryefectsofantidepressants：inhihitionofinterferon-γandstimulationofintedeukin-10secretion．Neuropsychopharmacology，1999，20：370－913Frommberger．IL-6plasmalevelsindepressionandschizlphreniacomparisonbetweentheacutestateandafterremission[J]．EurArchPsychiatryC1inNeurosci，1997，247：228－23314BastemiAD，AydemirC，KisaC，eta1．IL-6levelsdecreasewithSSRItreatmentinpatientswithmajordepression．HumPsychopharmacol，2005Oct；20(7)：473-615WeizmanR，LaorN．PodliszewskiE，eta1．Cytokineproductioninmajordepressedpatientsbeforeandafterclomipraminetreatment[J]．BiolPsychiatry，l994，35(1)：422—47116CapuronL．Cytokinesandpsychopathology：lessonsfrominterferon-alpha[J]．BiolPsychiatry，2004，56(11)：819－82417Plata-SMamanCR；PhysiolBehav．1994；55：727－73318DunnAJ.Effectsofcytokinesandinfectionsonbrainneurochemistry.ClinicalNeuroscienceResearch,2006,6(1-2):5219UtsuyamaM,HirokawaK.DifferentialexpressionofvariouscytokinereceptorsinthebrainafterstimulationwithLPSinyoungandoldmice.ExpGerontol,2002,37(2-3):41120WatkinsLR,HutchinsonMR,LedeboerA,etal.Gliaasthe“badguys”:Implicationsforimprovingclinicalpaincontrolandtheclinicalutilityofopioids.Brain,Behavior,andImmunity,2007,21(2):13121KronfolZ,RemickDG.Cytokinesandthebrain:implicationsforclinicalpsychiatry.AmJPsychiatry2000,157(5):68322BorsodyMK,WeissJM.Theeffectsofendogenousinterleukin21bio2activityonlocuscoeruleusneuronsinresponsetobacterialandviralsubstances.BrainRes,2004,1007(1－2):3923CharlesL,Raison,LucileC,etal.Cytokinessingtheblues:inflammationandthepathogenesisofdepression.TrendsinImmunology,2006,27(1):24－3124WichersMC．Theroleofindoleamine2，3-dioxygenase(IDO)inthepathophysiologyofinterferon-alpha-induceddepression[J]．JPsychiatryNeurosci,2004,29(1)：11－1725CapuronL,RavaudA,NeveuPJ,etal.Associationbetweendecreasedserumtryptophanconcentrationsanddepressivesymptomsincancerp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