医学课件慢性粒细胞白血病诊断分型及其治疗进展

慢性粒细胞白血病

诊断分型及其治疗进展中国人民解放军血液病中心第一军医大学附属南方医院血液科孟凡义.作者简介

孟凡义，现任全军血液病中心、南方医院血液科主任、教授、主任医师，博士生导师，兼职美国血液学会会员、全军血液学会副主任委员、中国干细胞组织工程学会委员、中华血液学会干细胞学组委员、中华血液学会细胞学组委员、广州血液肿瘤专业委员会主任委员。担任中华临床杂志、中华实用医学杂志、白血病杂志等6家杂志编委。国家、省、军队级各类医药基金，成果鉴定专家多个。

主要研究方向：白血病的诊断治疗和造血干细胞基础与临床应用。发表论文80余篇，获军队科技进步二等奖2项，三等奖7项，负责国家省级课题6项，研究经费达100万元。.CGL的一般介绍占成人白血病的10-20％占白血病的第3位占CL的90％发病率1-2/105人口男:女＝1.8:1随年龄增大发病率↑，中位年龄50-60.病因射线：离子射线：长期接触小剂量r射线：广岛、长崎原子弹发病率高30－17倍，1-1.5年上升，7年后达高峰，14年后还有影响。波黑战争：贫铀弹3.1万枚，婴儿白血病比海弯高4.6倍，72天内维和士兵中高达3－5倍。自身免疫功能.化学性诱癌剂：

苯、保太松、乙双吗啉、烷化剂长期密切接触者发病率高达3-20倍。病毒：白血病细胞中存在依赖于RNA的DNA聚合酶，RNA肿瘤病毒能改变细胞内DNA中的遗传密码发生转录白血病。遗传：同卵双生者都患白血病的机率高于其它人群5倍，同卵双生者中一人患病，另一人患病的机率25%，但白血病绝不是“家族遗传性”疾病。.病理机制与临床.Ph+白血病：ALL:成人：15-30%儿童：5%ANLL：2-5%CML：95%P190bcr/abl占50%P190bcr/abl占80%P210bcr/abl占95%，AML5%P230bcr/abl见于少部分CML.WithTyrosinekinaseactivityMyeloproliferative↑、apoptosis↓CMLNEng1Jmed2001.CGL的临床表现症状：％乏力83体重减轻61腹胀、厌食38易出血35腹痛33发热11体征：

脾大95胸骨压痛78淋巴结肿大64肝肿大48紫癜27无症状被诊断10-30％，AP和BP期分别占10％.CGL的实验特征PBWBC↑（20-500×109/L）幼粒、幼红、嗜酸嗜硷、N-ALP（-）/↓（BP时↑）Hb正常/↓，Plt↑>50%，CP期<100×109/L罕见。BMM/E=10-15:1，粒系分类≈PB，巨核↑（CP），骨纤。.遗传学CP：t(9;22)(q34;q11)占90%AP、BP期可见复合性染色体非典型Ph1易位（9号染色体以外）占8%bcr/abl阳性.CPM-3年APM-3-9月BP3-6月临床前期6年CGL的临床分期..CGL的急变类型类型协和医院118例(%)中日友好50例(%)M280（68）24（48）ALL20（17）5（10）M31（0.8）---M44（8）原粒+小巨核1（0.8）10（20）M61（0.8）---M72（1.7）---淋-粒2（1.7）---粒-组织细胞1（0.8）1（2）组织细胞4（3.4）1（2）组织细胞-海兰细胞变---2（4）.CML的分型进展与CGL的关系.CML分型(FAB根据血液细胞形态学和分子生物学分型)典型的CGL非典型的CGL老年发病、Ph-bcr/abl-,血液学及形态学类似典型的CGLCNL成熟N显著增多，NAP活性↑，Ph-CMMLWBC轻度↑，脾大，单核细胞＞1×109/L，原粒<5％，Ph-,bcr/abl-幼年型CGL年幼、皮疹、淋巴结及脾肿大，WBC<100×109/L，PB中幼粒和单核细胞↑，Ph(-),bcr/abl-,中位生存10月。.FAB尚未涉及的慢性髓细胞白血病类型：CEoLCMoLCBaLCMgLCErL.骨髓增殖性疾病（MPD）CML[Ph(t(9;22)(q34;q11),Bcr/abl]+CNLCEL/高嗜酸细胞综合征慢性特发性骨髓纤维化真红原发性血小板增多症骨髓增殖性疾病、不能分类1997年WHO分类.难以分类的MPD的争议JCML是否为独立的病？分类为MDS？MPD？临床顾问委员会：jCML与CML、CMML不同，应为独立病病理学家：列入MPD和MDS特征的疾病一类.CMML是否分为MDS型和MPD型？MDS型：ANC正常或↓，多系细胞发育异常，无器官肿大，BM形态类似RAEB，单核细胞增多。MPD型：ANC和AMC明显↑伴脾脏肿大以上二者的细胞遗传学异常，癌基因突变，体外CFU-GM生长模式或转归无差异，一致认为属同一疾病。病理学家：归入兼有骨髓增生异常和骨髓增殖综合征特征的独立类型（MDS/MPD）.aCML=Ph-/bcr/abl-CML？WBC↑,Ph-/bcr/abl-,兼有BM多系发育异常和增殖特征，预后显著差，与Ph+CGL不同。aCML给人以它与Ph(+)CML有关系而且呈慢性临床经过的印象，不恰当，故病理学家将其归入MDS/MPD类型。.骨髓增生异常／骨髓增殖性疾病（MDS／MPD）CMMLaCMLjCML1997年WHO分类.CGL鉴别诊断.几种中性粒细胞↑性疾病的鉴别诊断

CNLCGL类白慢特白↑

年龄老年成年-老年不定青-成年一般状况佳可不佳不佳佳病程较长3-5年短长病因克隆增殖克隆增殖感染不明贫血±中度不定无肝脾大巨巨不定无频度罕多多罕CNL至目前报告不是100例，5年生存20%.几种中性粒细胞↑性疾病的实验鉴别诊断

CNLCGL类白慢特白↑WBC/mm3>2-10万>2-10万2-5万1-2万分类·中性分叶，·幼+成熟粒·中性分叶以中性成熟杆>80%为主杆状↑粒为主·浆内粗大颗·B、E可↑·毒性颗粒↑粒↑，偶见·可见少量幼粒幼粒Plt正常正常或↑↑正常正常N-ALP↑↑↑↓↑↑正常BM-增生度↑↑↑↑↑↑正常粒系同血片同血片粒增，正常乏B、E核左移Ph1（-）95%阳性（-）（-）组织浸润成熟粒幼粒无无...CGL、aCML、CMML的临床特征分类年龄肝脾大WBCWBC形态BM细胞BM幼RBCBM细胞Bmb网染中位生存期转归CGL中老大巨大↑↑↑幼粒↑粒系增<15%基本-/+3-3.5年AL生为主正常aCML中老大巨大↑↑幼粒↑粒系增>15%基本-/+差于AL生为主正常CMMLCMML中老大巨大↑↑幼粒↑粒系增>15%基本-/+6-36月AL生为主正常.CGL、aCML、CMML外周血的鉴别标准分类年龄肝脾大WBC嗜硷单核粒系病态造血未成熟粒原始细胞CGL中老大巨大↑↑↑≥0.02<0.03—>0.2≤0.02aCML中老大巨大↑↑<0.02≥0.03-0.10++0.1-0.2>0.02CMML中老大巨大↑↑<0.02≥0.03-0.1+≤0.1>0.02一般>0.10FABGalton（1993年FAB在Gatton分析87例具有分子生物学基础上提出的）.CGL、aCML、CMML预测标准

(FABGalton)分类B未成熟粒粒系病态造血M幼红CGL++---aCML-++-+CMML---+-据PB鉴别标准增加分析51例CML、WBC、ANC和BM幼RBC统计发现上述预测指标，由此引起的结果显示三种病重叠极少.CGL的危险度划分.危险度划分的方法与程序：确定观察指标多因素分析求确定的危险因素计算预后指数据生存期差异确定危险指数.209例CML观察指标对生存期的预后意义观察指标单变量分析(P)多变量分析(P)COX回归系数脾(≥10cm)0.0010.74940.0631肝(≥2cm)0.0120.66590.1002HB(g/L)0.0030.10970.0067PLT(≥300×109/L)0.0430.38440.1644外周血原始细胞(%)0.0000.00070.1723外周血早幼粒细胞(%)0.0000.00140.0708外周血幼稚细胞(%)0.0060.85950.0013外周血有核红细胞(%)0.0000.03590.4399

骨髓原始细胞(≥4%)0.0000.01870.6198骨髓嗜碱细胞(≥3%)0.0020.76050.0650中科院血研所.预后指数＝0.1723*×PB-原始细胞(％)0.0708×PB-早幼粒细胞(％）0.4399×PB-有核红细胞(无为0,有为1)0.6198×BM-原始细胞(<4.0%为0,≥4.0%为1)*回归系数.预后危险指数

中位数0.61(0-3.18)，应用最小P值法划分：<0.5=低危组(n87)中位生存76月0.5-1.3=中危组(n76)中位生存56月>1.3=高危组(n46)中位生存31.5月.CML的预后危险因素积分SokalEUROAge0.0116(age43.4)0.6666whenage≥50岁Spleen(肋下-CM)0.0345(-7.51)0.042×SpleenPlatelet×109/L0.188(-0.563)1.0956when≥1500MyeloblastsinPB(%)0.0887(-2.1)0.0584×myeloblastsEosinophilsinPB(%)－0.0413×eosinophilsBasophilsinPB(%)－0.2039whenbasophils≥3%Relatinerisk总指数总指数×1000低度危险＜0.8≤780中危0.8-1.2781-1479高危>1.2≥1480.危险度与治疗反应的关系.医科院血研所209例CML高、中、低危组Kaplan-Meier生存曲线比较化疗效果与CML危险变的关系.IFN的疗效与CML危险度的关系危险度血液学CR％主要遗传学反应3年生存％低危60－9020－40％100中危622075高危＜601042.Glivec的疗效与Sokal危险性的关系危险性（Sokal评分）GlivecIFN+Ara-C(n=383)(n=394)完全血液学反应低危95%61%中度99%57%高危92%41%主要细胞遗传学反应低危88%27%中度84%27%高危63%11%.CML个体危险因素的积分特征积分A供者类型血缘相关HLA相合0无关供者或HLA不全相合1BCML的状态慢性期0加速期1急变期2C年龄＜20岁020－40岁1＞40岁2D供受者性别其它0F→M1E从诊断到移植的时间＜12月0＞12月1EuroGroupforBloodandmarrowTransptantation.EGBMT危险因素积分对3142例CML患者HSCT生存的影响.慢性粒细胞白血病的

治疗研究及其新进展.怎样才能治愈慢粒？Ph-positivePh-negativeOptimaltherapy(completecytogeneticresponse)Suboptimaltherapy(hematologicresponseonly)..当前主要的治疗方法化疗－－长期随访与评价HSCT－－大系列总结影响长生存的因素生物治疗－－α–IFN基因靶向治疗－－STI-571.CGL的化学药物治疗.常用的化学药物Bu甲异靛Hu异靛甲Ara-c联合化疗6-mp/6-TG二溴甘露醇...医科院血研所CGL高、中、低危组Kaplan-Meier生存曲线比较.SeminarHeatol1988.高三尖杉酯硷CGL晚期+α-IFN无效CGL-CP早期

HHTHHT+LD-Ara-cHHT+α-IFNHCR67%72%---MCR15%15%27%CGR33%32%---HHT剂量：4mg/日，VD，×2w/M

.5azacytidine/5-aza-2’-deoxycytidine剂量50~100mg/m2VD6h,1/12×5天CML-AP9/17(53%)有效BP8/31(26%)有效.三氧化二砷体外促进CGL细胞凋亡体内治疗CML-CP，少部分有效.造血干细胞移植治疗CGL.HSCT治疗CGL的机制通过大剂量化疗消灭Ph+克隆利用GVL作用清除残留病变.Auto-HSCT治疗CMLCP期生存略长于化疗，复发率很高用CP期的HSC在BP时移植，CP2仅4月，生存1年＜30％细胞遗传学反应率15-40％Auto-HSCT后α–IFN500万u→最大耐受量，中位疗程6.5月，10年总生存55％，自诊断始CML－CP中位数时间9年。Hematologica2001.不同HSCT方式治疗CGL的5年生存率CMLstateCP%AP%BP%Related60-8040-5010-20URD50-8020-405-20Autologous40-70不适用不适用Non-myeloablative27例进展状态，1年生存32%.具有RED者何时HSCT？EPH2002.年龄、预处理方案对HLA相合的HSCT？EPH2002.Related与URD<1年>1年HSCT的区别？ThelBMTRexperienceofCGL-CPpatients.具有URD患者何进HSCT？EPH2002...CGL个体危险因素的积分特征积分A供者类型血缘相关HLA相合0无关供者或HLA不全相合1BCML的状态慢性期0加速期1急变期2C年龄＜20岁020－40岁1＞40岁2D供受者性别其它0F→M1E从诊断到移植的时间＜12月0＞12月1EuroGroupforBloodandmarrowTransptantation.EGBMT危险因素积分对3142例CGL患者HSCT生存的影响.HLA不合MUDT治疗CGL的失败率HLA相合度N移植失败N(％)匹配1463（2）Ⅰ－1501（2）Ⅰ－＞1319（29）Ⅱ－1240Ⅱ－＞170Ⅰ＋Ⅱ不合344（12）SeminarHematol,2001.其它因素移植方式：血缘相关＞无关供者(5y生存60-80％:40-60％)＞Auto-HSCT移植前应用IFN：尚有争议去T细胞移植易复发移植前骨髓网硬蛋白↑→造血重建延迟930天内网硬蛋白↑→重度GVHD发生率↑.Allo-HSCT在CGL中的治疗地位.IFN治疗CGL.IFN治疗CGL的作用机制对CML细胞负调控抑制异常基因表达(C-myc)和基因蛋白产物酶的活性抑制细胞集落形成.不同α－IFN剂量与遗传学反应

α-IFN剂量n主要细胞遗传学反应5年生存Schofieldetal,199424117%62%Benelux,19983/body10016%54%Klokeetal,20004/m27130%60%ICSGonCML,20015/m226318%65%ICSGonCML,20015/m2+27528%68%

Ara-C20mg/m2.α–IFN联合LD－Ara-C治疗CML的疗效

法国研究(n=721)P值意大利研究(n=538)IFN-α+LD-Ara-CIFN-αIFN-α+LD-Ara-CIFN-αP第6月时HCR66%55%0.00362%55%0.11第12月时Ph(-)35%21%0.00121%13%0.01266-100%第24月时Ph(-)未报未报0.00128%18%0.00366-100%5年生存70%62%0.0268%65%0.77

*MD,Ardson90例CML，HHT+αIFN，6月后HCR92％，细胞遗传学反应60％，CR27％，认为比单－α-IFN治疗明显优越，同时可降低HCR后IFN的维持剂量。.IFN的疗效与CML危险度的关系危险度血液学CR％主要遗传学反应3年生存％低危60－9020－40％100中危622075高危＜601042.长效IFN－聚乙二醇（PEG）干扰素用法：6ug/kg.w(相当于常规IFN1500万u/m2/d),H结果：细胞遗传学CR3／27，PR3／276例对常规IFN不能耐受者能够耐受优点：半衰期长，副作用明显↓.停α－IFN的指征意大利协作组：α－IFN半年无HCR1年Ph(-)细胞＜35％2年后Ph(-)细胞＜65％或未达CR无细胞遗传学反应分子生物学定量检测微小残留病消失.IFN治疗CML小结（一）单一应用IFN适应症：低危、慢性早期剂量:从300万u/m2/d-500万u/m2/d或能耐受剂量疗效：CHR30－70％，一般需用10－16周主要遗传学反应30％±（化疗仅5％）Ph+↓30-50％至少需要4－6月Ph+↓0%至少需要12月影响因素：低危、初治、慢性早期佳、有量效关系.（二）IFN＋化疗适应症：中、高危、单－使用IFN6月无Ph1＋变化者方案：IFN＋Ara-C/+Hu/+Bu+6mp/+DOAP/H疗效；有协同作用，HCR和遗传学反应率优于单用IFN.（三）IFN的不良反应发热、流感样症状最常见，多在一周内耐受干扰素综合症：严重肌肉、关节酸痛，WBC↑产生抗体：＜10％，产生时间：IFN后4.2-20.4(12.8)月PEG－IFN能明显减少副作用不能耐受23-36.5%.（四）α－IFN能否治愈CML？

CML－CP应用IFN：总计：10年生存率40％（化疗为5－10％）完全细胞遗传学反应者：10年生存率80％达细胞遗传学CR者停IFN治疗有复发治愈CML的标准？停α－IFN7年，疾病无复发，治愈？.基因靶向治疗药物的应用GlivecPD17PD16.Glivec化学结构正式品名：甲磷酸伊马替尼商品名：格列卫、Glivec、Gliveec.当前FDA批准的适应症：2001.5：CML-AP、BP对IFN耐药或不适应的CP2002年获准用于新诊断的CML-CP2002.1：胃肠道间质肿瘤未批准，但已有用于AML....酪氨酸磷酸化过程及其作用ATPADP酪氨酸酪氨酸激酶高度亲合受体：C-Kit、PDGFFlt3、Fms促进细胞增殖、凋亡Pbcr/abl.单-Glivec治疗CGL.Glivec与IFN+Ara-c治疗新诊断CML的比较国际多中心协作（16个国家，177个中心）2000-6~2001-1，CML-CP，1106例病<6月随机分组：Glivec组553例，IFN+Ara-c组553例治疗过程中出现无效，WBC升高迅速，不能耐受任何之一者可在组间相互意义随访中位时间12个月.HCRMCRCCRintoleranceAP/BPDiscontinuationGlivec与IFN+Ara-c治疗新诊断CML的比较OncolnewsIntern2002.单药Gleevec治疗CML的临床研究

新诊断IFN耐药或不CML-CML-CML-CP耐受CML-CPAPBPN553532235260剂量mg/d400400-800400-800400-800至治前中位病程(月)<634△------中位随访月12188418CHR（%）9695348(4*,18#)MCR（%）83602416CCR（%）6841177疾病进展（%）1.511418被迫停药%0.72??无进展生存%98.5897420*BM-CR,#回到CP+PR△用IFN中位14月，RT-PCR：bcr/abl阴性5-10%.15例CML-AP（仅有复合染色体）中位病程45月Glivec600mg/日中位随访12月MCR80%（12/15）CCR67%（10/15）复发率0%Blood,2002.Glivec治疗CML-HSCT后复发患者的疗效

血液学

遗传学（％）

状态nCR(％)回到CPCRPR主要反应*△CML-CP53288---301949-AP235282414721-BP26041958.513.5ALLO-HSCT后复发-CP10100---503383-AP1583---381553-BP850---2/4例------Auto-PBSCT后复发-CP18100---5012.562.5-BP+AP1145---???*主要反应＝CR＋PR△IFN耐药ASH，2000，Blood,98.Glivec治疗Ph1+急性白血病的效果CML-AML变CML-ALL变＋Ph+-ALLN3920M-age4848dosege(mg)400-1000400-1000疗程(月)>3>3结果：HCR％1320BM－CR2035BM原始细胞5－15％2015CgR%720CgPR%710NEnglJMed2001.58例Ph+急性白血病应用Glivec治疗的随访结果

CML-ANLLCML-ALLPh+-ALLN381010HR5970HCR3355CCR(d)20%(113)0(80)复发(％)80100*HCR持续Glivec治疗SeminarHematol,2001.Glivec治疗75例CML-BP的单中心结果MDAnderson,Blood,2002No(%)CML-BP反应类型TotalANLLALL治疗75(100)65(87)10(13)血液学反应：H-CR16(21)15(23)1(10)回到CML-CP7(9)6(8)1(10)BM-CR,未恢复20(27)19(29)1(10)BM-PR8(11)6(9)2(20)遗传学反应：8(11)7(11)1(10)Minor2(3)2(3)---Partial2(3)2(3)---Complete4(6)3(5)1(10)早期死亡2(3)2(3)---无效21(28)18(28)3(30)不能评价532治疗方法：Glivec300-1000mg/d,中位年龄53岁，诊断距急变时间<12月23%≥36月51%..Blood,2002.23例CML，CP9，AP8，BP6，Glivec400-600mg/d,3月后HCR分别9/9，6/8，2/6，MCR分别为9/9，6/8，0/6，网硬纤维蛋白、巨核、粒系、红系恢复正常，Blood,2002.单药治疗的副作用.与IFN+Ara-C的非血液学毒性比较

所有级别谓3or4级lmatinibIFN+Ara-ClmatinibIFN+Ara-C%患者n=551n=553n=551n=553浮肿539<1<1恶心4361<15肌肉痉挛339<1<1皮疹32522疲劳3165124腹泻304113头痛2942<13关节痛263827肌痛213928发热1239<13抑郁935<112寒战734-<1EPH2002.Glivec治疗CML的血液学毒性（国际II期临床协作）

程度CML-BPCML-APCML-CP新诊断(n=260)(n=235)(n=532)CML-CP粒细胞↓316%24%25%553446%34%8%11%血小板↓327%30%16%2%431%12%<1%7%贫血340%31%4%0.5%410%5%1%---被迫终止治疗5%2%7(1%)0.7%3:ANC<1.0×109/L,Plt<50×109/L,Hb<g/L4:ANC<0.5×109/L,Plt<10×109/L,Hb<g/L

.副作用与剂量相关：剂量：≥800mg/d的耐受性比600mg/d差，主要突出表现水肿、皮肤红斑、肌肉crampsEORTC治疗胃肠道肿瘤最大的剂量>1000mg/d.Glivec联合治疗CGL.Glivec联合IFN-α的II期临床研究2001,12~2002.1249例CML-CP，其中诊断后病程<6月32例中位年龄52.5yGlivec400mg/d2周后并用：PEGintro3mu/d(0.25-0.5ug/kg/wk)H×6MEPH2002.结果：MCR76%CCR44%1月内3°/4°ANC↓，30/49例，主要见于Glivec400mg/d+PEGintro0.5ug/kg/wk组。减PEGintro至0.25ug/kg后常见以下轻度副作用：流感样症状45%SGPT↑55%骨骼肌痛39%水肿33%头痛33%恶心33%轻ANC↓，关节肌肉痛6%EPH2002.Glivec联合Ara-c的I期临床研究22例IFN治疗失败的CML-CPGlivec400-600mg/dAra-c20mg/m2,d14-28,每28天重复1疗程结果：能耐受：Glivec400mg/d+Ara-c20mg/m2/d×14天不能耐受：Glivec600mg/d+Ara-c20mg/m2/d×14天中位随访300天：HCR86%MCR32%EPH2002.II期临床研究30例CML-CP，诊断后病程<6月中位年龄48岁（22-81）岁Glivec400mg/dAra-c20mg/m2/d×14/月疗程>6月：MCR80%（24/30）CCR57%（17/30）EPH2002.副作用:3/4°1/2°ANC↓，Plt↓3.5-20%0%恶心、呕吐1.1%51%皮肤红斑2.1%22%腹痛1.5%体重增加1.6%16.7%肌肉cramp---38.7%腹泻---20.3%周围水肿---27.6%关节痛---12.6%.CombinedDrugSynergyAdditivityAntagonismAra-c√Carboplatin√Corticosteroids√Etoposide√Idarubicin√Interferon(IFN)√√Mafosfamide√Mitoxntrone√Treosulfan√Vincristine√Nimustinehydrochloride√Busulfan√4-OH-cyclophosphamide√Daunoruicin√Doxorubicin√Fludarabine√Gemcitabine√Taxotere√ThiotepaCladribine√Hydroxyurea√√Methotrexate√Topotecan√Glivec联合其它药物对CGL细胞系的体外实验研究结果.AgentMoleculaarMechanism(s)17-AAG