射血分数正常心力衰竭的诊断和治疗进展课件

正常射血分数心力衰竭的诊断和治疗进展正常射血分数心力衰竭的诊断和治疗进展1女性，72岁因喘憋，不能平卧1天入院高血压38年，糖尿病12年，PCI术后2年UCG：LV56，LA46，LVEF50%女性，72岁2什么是心力衰竭？定义心力衰竭并非易事与“贫血”或“肾功能衰竭”一样，心力衰竭也是一种综合征，存在许多病因大多数定义强调了心脏的泵功能，但心力衰竭并不仅仅是泵功能受损心力衰竭有多种类型(急性肺水肿、右心衰竭、心室收缩功能正常的心力衰竭等)，并非单一性疾病什么是心力衰竭？定义心力衰竭并非易事3A期如：高血压心绞痛“收缩性心力衰竭”“舒张性心力衰竭”B、C、D期左室扩张呈球形左室收缩功能障碍二尖瓣返流心腔大小正常,向心性左室肥厚舒张功能不全左房扩大A期“收缩性心力衰竭”“舒张性心力衰竭”B、C、D期左室扩张4内容定义和病因临床表现诊断要点和治疗建议循证医学证据内容定义和病因5内容定义和病因临床表现诊断要点和治疗建议循证医学证据内容定义和病因6定义和概念指心脏射血分数正常或接近正常(>0.50or0.45)但有症状或体征和临床表现的心力衰竭HF-PEF(HeartFailurewithPreservedEjectionFraction)并非一种特异性的诊断或综合征。它是由多种病(排除非心源性因素)引起的一组症候群HFPEF一般等同于舒张性心力衰竭定义和概念指心脏射血分数正常或接近正常(>0.50or07正常射血分数心力衰竭(HF-PEF)

术语的演变舒张功能不全性心力衰竭（DHF）正常收缩功能性心力衰竭

（HF-PSF）正常或保存射血分数心力衰竭

（HF-PEF）正常射血分数心力衰竭(HF-PEF)

术语的演变舒张功能不8有充血性心力衰竭典型的表现（肺循环和体循环淤血）收缩功能正常或仅有轻微减低静息时伴异常的舒张性功能不全非心脏瓣膜病由于这些患者通常表现为典型的心力衰竭症状，因此应当将其归类到心衰C期孤立的舒张功能不全少见，通常伴有不同程度的收缩功能不全HF-PEF特点有充血性心力衰竭典型的表现（肺循环和体循环淤血）HF-PEF9心力衰竭患病率PetrieM,McMurrayJ.Lancet.2001;358:423-434.HoggKetal.JAmCollCard.2004;43:317-327.66-10375-8670-847550>40>2555-9578–7675–606865年龄段平均年龄美国(CHS)芬兰(Helsinki)英国(Poole)丹麦.(Copen.)西班牙(Asturias)葡萄牙(EPICA)荷兰(Rotter.)瑞典(Vasteras)左心室收缩功能降低左心室收缩功能保留5551684671593971CHF患病率(%)012345678910心力衰竭患病率PetrieM,McMurrayJ.L10心力衰竭患者中

HF-PEF的比例1.SenniMetal.Circulation.1998;98:2282-2289.2.

VasanRSetal.JAmCollCard.1999;33:1948-1955.3.GottdienerJSetal.AnnInternMed.2002;137:631-639.4.MasoudiFAetal.JAmCollCard.2003;41-217-223.5.OwanTEetal.NEnglJMed.2006;355:251-259.6.BhatiaRSetal.NEnglJMed.2006;355:260-269.EF50%EF45%EF50%EF50%Framingham2(n=73)Olmstead1(n=137)CHS3

(n=269)NHFProject4(n=19,710)EF50%EF>50%Owan5(n=4,596)Bhatia6(n=2,802)Patients(%)心力衰竭患者中

HF-PEF的比例1.SenniMet11射血分数正常心力衰竭的诊断和治疗进展课件12HF-PEF患病趋势

OwanTEetal.NEnglJMed.2006;355:251-259.HF-PEF患病趋势OwanTEetal.NEn13HF-PEF的主要病因

和诱发因素病因：老年人女性高血压伴左心室肥厚糖尿病冠心病心肌缺血肥胖限制性和浸润性心肌病诱发因素：摄盐量过多心房纤颤高血压恶化药物：非甾体类抗炎药(NSAIDs)、钙拮抗剂(CCBsCCBs)、噻唑烷二酮类肺部感染肾功能不全贫血医源性容量负荷过重HF-PEF的主要病因

和诱发因素病因：诱发因素：14HF-PEF患者有高血压的比例大多数HF-PEF患者有高血压大多数既往或目前有LVH1.

SenniMetal.Circulation.1998;98:2282-2289.

2.VasanRSetal.JAmCollCard.1999;33:1948-1955. 3.GottdienerJSetal.AnnInternMed.2002;137:631-639.4.OwanTEetal.NEnglJMed.2006;355:251-2595.BhatiaRSetal.NEnglJMed.2006;355:260-269Framingham2Olmsted1CHS3Owan4Bhatia53736170605978880157021672429n=患者(%)n=CHF患者总人数55635975584948577150020406080100EF尚正常EF降低HF-PEF患者有高血压的比例大多数HF-PEF患者有高血压15从危险因素到心力衰竭吸烟高脂血症糖尿病高血压心梗左室肥厚收缩功能不良舒张功能不良心力衰竭(收缩性与舒张性）左室结构和功能正常左室重构无症状左室功能不良症状性心力衰竭年年/月

Levyetal.JAMA,275:1557,1996从危险因素到心力衰竭吸烟心梗左室肥厚收缩功能不良舒张功能不良16发病机制和主要病理生理（一）左心室向心性重构血管-心室僵硬度增加扩张储备功能降低左心室舒张功能障碍左心室收缩功能障碍对运动的心率变时效应减弱RAS和交感神经系统激活发病机制和主要病理生理（一）左心室向心性重构血管-心室僵硬17舒张功能障碍机理舒张功能障碍机理18NormalSystolicHeartFailureDiastolicHeartFailureAurigemma,Zile,GaaschCirculation2005NormalSystolicDiastolicAurigem19发病机制和主要病理生理左心室容积舒张功能不全高血压高龄左心室肥厚向心性重构左心室压力收缩功能不全心梗、心肌病、容量负荷过重高血压离心性重构ZileMR,BrutsaertDL.Circulation.2002;105;1387-1393.（二）左心室功能不全的压力/容积机制发病机制和主要病理生理左心室容积舒张功能不全左心室压力收缩功20舒张期压力-容积曲线

心室顺应性明显偏移舒张期压力-容积曲线

心室顺应性明显偏移21左心室舒张功能不全的进程高血压老龄动脉粥样硬化糖尿病血管肥厚弹力蛋白和胶原改变钙化内皮功能不全顺应性丧失心肌肥厚纤维化/胶原改变凋亡心梗/缺血细胞功能不全顺应性丧失，舒张受损心力衰竭死亡、心梗、急性冠脉综合征、心衰、心律失常、卒中1.ZileMR,BrutsaertDL.Circulation.2002;105;1503-1508;2.KassDA,etal.CirculationRes.2004;94:1533-1542.左心室舒张功能不全的进程高血压血管心肌心力衰竭死亡、心梗、急22HF-PEF患者主动脉可扩张性降低HundleyWG,etal.JAmCollCardiol.2001;38:796-802.

Distensibility(10-3mmHg)HF-PEF患者主动脉可扩张性降低HundleyWG,e23内容定义和病因临床表现诊断要点和治疗建议循证医学证据内容定义和病因24参数SHFHF-PSF病史冠心病高血压糖尿病瓣膜性心脏病阵发性呼吸困难+++++++++++++++++++++—+++体格检查心界扩大心音低钝S3奔马律S4奔马律高血压瓣膜返流啰音水肿颈静脉充盈+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++收缩性HF(SHF)与HF-PEF:症状与体征GivertzMMetal.In:BraunwaldE,ZipesDP,LibbyP,eds.HeartDisease,

7thedition.Philadelphia,Pa:WBSaunders.2001;534-561.参数SHFHF-PSF病史体格检查收缩性HF(SHF)与HF25参数SHFHF-PSF胸部X线(X-ray)心脏扩大肺淤血++++++++++心电图心房颤动及其它心律失常心肌梗死、缺血征象左室肥厚征象++++++++++++化验血浆BNP,NT-proBNP++++收缩性HF(SHF)与HF-PEF:症状与体征参数SHFHF-PSF胸部X线(X-ray)心电图化验收缩性26Kitzman,etal.JAMA.2002;288:2144-2150.神经内分泌功能PicogramsperMililiterControlsSHFDHFControlsSHFDHFControlsSHFDHFNorepinephrineBrainNatriureticPeptideC-TerminalAtrialNatriureticPeptide250020001500100050009008005004001000700600200300500450300250500400350100200150Kitzman,etal.JAMA.2002;2827左心室舒张功能超声心动图分析超声心动图特征：左心室舒张评估方法：等容舒张时间(IVRT)二尖瓣血流多普勒速度组织多普勒测定的二尖瓣环舒张早期速度(Ea)M-型二尖瓣彩色血流传播速度(Vp)意义：心肌舒张异常时，LV压力降低速度减慢，IVRT延长，但LV充盈压不一定升高舒张异常的患者运动和/或心率加快时充盈压可能上升，导致LV舒张期充盈时间缩短、LV充盈总体代偿左心室舒张功能超声心动图分析超声心动图特征：28超声心动图数值左心室射血分数（LVEF）频谱多普勒波形：IVR波（等容舒张波）：反映的是左心室节段心肌舒张运动E波/E’波（快速充盈波）：E波反映心房血流进入心室后，产生左心室游离壁离心性运动速度；E’波可以在部分健康人检出，故快速充盈波可以呈现EE’双峰A波（室壁舒张速度波）：发生在舒张晚期，心房发生机械收缩E/A比值IVRT(等容舒张时间)EDT(E峰减速时间)肺静脉血流频谱：肺静脉内左房逆向血流A二尖瓣环组织多普勒：舒张期心肌速度Ee(E’)、Aa(A’)左心室舒张功能超声心动图分析超声心动图数值左心室舒张功能超声心动图分析29三种异常的左室充盈模式松弛受损型（轻度舒张功能异常）：

E峰下降A峰增高，E／A减小假性正常化充盈（中度舒张功能异常）：

E／A和减速时间正常限制型充盈模式（重度舒张功能异常）：

E峰升高/减速时间缩短，E／A显著增大(2:1)左心室舒张功能超声心动图分析三种异常的左室充盈模式左心室舒张功能超声心动图分析30HoCYetal.Circulation.2006;113:e396-398e.HoCYetal.Circulation.200631TheHongKongDiastolicHeartFailureStudy

NormalDHFp-valueNumber38151Female/Male24/1493/58Age(years)72±774±70.11IVSd(cm)1.2±0.21.4±0.30.001LVEDD(cm)4.4±0.54.9±0.70.001LVESD(cm)2.9±0.53.4±0.70.068FS(%)36±632±80.0.005LVEF2d(%)62±867±100.12LVmass(g)211±61305±94<0.001LAD(cm)3.4±0.44.1±0.7<0.001E(m/s)0.67±0.20.65±0.20.52A(m/s)0.79±0.20.92±0.2<0.0005E/A0.9±0.30.7±0.3<0.0005DT(ms)200±63259±77<0.0005IVRT(ms)100±18117±32<0.0005E/Em12±320±9<0.0005YipGWKetal.Heart2008;94:573TheHongKongDiastolicHeart32HF-PEF的死亡率

OwanTEetal.NEnglJMed.2006;355:251-259;BhatiaRSetal.NEnglJMed.2006;355:260-269.1yearmortality293222.225.5HF-PEF的死亡率OwanTEetal.NEn33有关射血分数正常的心衰(HF-PEF)患者死亡率的观察性和临床试验数据研究死亡率Owanetal.NEJM2006第1年29%，总体每年12%BhatiaNEJM2006第1年22%CHARM-Preserved总体每年5.7%PEP-CHF第1年4.3%I-Preserve第1年4.8%(5年)有关射血分数正常的心衰(HF-PEF)患者死亡率的观察性和临34SHF与HF-PEF的预后(5年生存率)

射血分数正常的患者射血分数降低的患者危险病例数危险病例数年年生存率生存率OWANTEetal.NEnglJMed2006;355:251-259SHF与HF-PEF的预后(5年生存率)

射血分数正常的患者35心力衰竭患者的再住院率

HoggKetal.JAmCollCard.2004;43:317-327.Readmissionrates(%)PhilbinetalMalkietalSmithetalDautermanetalpreservedsystolicfunction(HF-PEF)44264658Systolicheartfailure(SHF)42334658心力衰竭患者的再住院率HoggKetal.JAm36内容定义和病因临床表现诊断要点和治疗建议循证医学证据内容定义和病因37HF-PEF的诊断确认EF(确保检测质量)排除非心源性病因(病史、体格检查、胸部X线、实验室检查以排除肺部疾病、贫血、心血管功能失调、各种原因的水肿)通过超声检查排除瓣膜、心包、心肌病变(肥厚型心肌病、限制性心肌病)，并评估诊断舒张性心力衰竭(DHF)的基本要素(左室肥厚、左房扩大)对部分患者进行负荷试验或血管造影检查不必进行特异性的舒张功能检查，这些检查可能产生误导HF-PEF的诊断确认EF(确保检测质量)38充血性心力衰竭的症状和体征左室收缩功能正常或仅有轻度异常左室松弛、充盈、舒张期扩张能力异常或舒张期僵硬的证据ESC2005年建议舒张性心功能不全需同时满足以下的三个必要条件充血性心力衰竭的症状和体征ESC2005年建议舒张性心功能39美国心脏病学会和美国心脏病协会建议的诊断标准

（AHA/ACC，2005）有典型的心力衰竭症状和体征超声心动图显示患者左心室射血分数正常没有瓣膜疾病AHH/ACC2005年慢性心力衰竭诊治指南美国心脏病学会和美国心脏病协会建议的诊断标准

（AHA/AC40中国舒张性心力衰竭诊断标准

（2007指南）有典型心衰的症状和体征LVEF正常（>45%），左心腔大小正常ECHO有左室舒张功能异常的证据ECHO检查无瓣膜病，排除心包疾病、肥厚或限制型（浸润性）心肌病等中国舒张性心力衰竭诊断标准

（2007指南）有典型心衰的症41舒张性心力衰竭的诊断标准

YturraldeRFandGaaschWH.ProgCardiovascDis2005;47:314-319.KorensteinDetal.BMCEmergMed2007;7:6主要标准1.临床心衰证据弗莱明翰标准(2个主要或1个主要＋2个次要标准)波士顿标准(5-7分:可能HF;

8-12分:确诊HF)血浆BNP升高(>400pg/ml3)

或胸部X-线示肺淤血心肺运动试验示肺功能减弱2.LVEF及心腔大小正常3.左心室舒张、充盈异常，舒张期僵硬明确证据1.左心室肥厚或向心性重构2.

左房扩大3.多普勒超声心动图或导管检查有舒张功能不全的证据舒张性心力衰竭的诊断标准YturraldeRFand42HF-PEF诊断步骤(ESC共识,2007)

HF的症状或体征LVEF>50%且左心室舒张末期容积指数(LVEDVI)

<97ml

/

m²左心室舒张、充盈、舒张期扩胀和硬度异常肺动脉楔压>12mmHg或左心室舒张末压>16mmHg组织多普勒NTproBNP>220pg/mlBNP>200pg/mlE/E’>1515>E/E’>8超声血流多普勒:.E/ADT.肺静脉血流.

左房扩大.左心室肥厚.

房颤NTproBNP>220pg/mlorBNP>200pg/mlHFNEF组织多普勒E/E’>8FromPaulus.EurHeartJ.2007HF-PEF诊断步骤(ESC共识,2007)HF的症状或体43HF-PSF治疗建议(ACC/AHA,2005)I级(益处>>>危险)控制血压(证据水平:A)控制房颤患者的心室率(C)利尿剂控制肺淤血或外周水肿(C)IIa级(益处>>危险)冠心病患者冠脉再通术对舒张功能的效应(C)IIb级(益处≥危险)房颤患者转复为窦律(C)使用β阻滞剂、ACEI、ARB或CCB良好控制血压以减轻心衰症状(C)地高辛减轻心衰症状(C)Huntetal.JAmCollCardiol.2005:46;e1-e82.证据水平A资料来源于多中心、随机临床研究或荟萃分析结果B资料来源于单中心随机临床研究或非随机研究C仅仅是专家意见、病例研究或临床实践的共识HF-PSF治疗建议(ACC/AHA,2005)I级(益处44HF-PEF治疗推荐HeartFailureSocietyofAmericaPracticeGuideline(2006)

低钠饮食C容量过度负荷患者使用噻嗪类或襻利尿剂C使用ARBs或ACEIsARBs:B,ACEI:C合并冠心病或糖尿病患者使用ACEIs或ARBsC使用β阻滞剂心肌梗死史A高血压B需要控制心室率的心房颤动B使用CCBdiltilzem或verapamil用于β阻滞剂不能耐受的心房颤动C心绞痛症状A高血压CAdamsKF,etal.JCardFail2006;12:10-38HF-PEF治疗推荐低钠饮食45内容定义和病因临床表现诊断要点和治疗建议循证医学证据内容定义和病因462007年中国慢性心力衰竭指南有关舒张性心衰循证医学证据概述治疗舒张性心力衰竭的随机临床研究只有老年心衰培哚普利研究（PET-CHF）和坎地沙坦治疗心力衰竭尚存研究（CHARM）。PET-CHF研究未能显著减少主要终点事件，但心功能显著改善、6分钟步行距离显著增加。CHARM研究可以明显减少因心衰住院率，但没有降低心血管事件复合终点。2007年ACC公布VALIDD试验(缬沙坦），提示降压治疗有益，可以改善部分舒张功能。2008年公布的厄贝沙坦在收缩功能尚存心衰患者中的研究(I-PRESERVE),未降低主要终点死亡率和研究设定的心血管原因住院率，也没有降低预先设定的次要终点发生率。2007年中国慢性心力衰竭指南有关舒张性心衰循证医学证据概述47HF-PEF的相关研究NHLBIDIGEF>45%(地高辛)PEP-CHF(培哚普利)CHARM“preserved”(坎地沙坦)VALIDD(缬沙坦）I-Preserve(厄贝沙坦)SWEDIC(卡维地洛)SENIORSStudy(普奈洛尔)NHLBITOPCAT(螺内酯)小规模临床研究，如：极老年舒张性心衰治疗研究HF-PEF的相关研究NHLBIDIGEF>45%(地48DIGEF>45%

研究DIGEF>45%研究49PEP-CHF

培哚普利治疗老年人心力衰竭入选标准:年龄≥70岁最近6个月内因心衰住院临床诊断HF利尿剂治疗舒张功能不全的证据随机:培哚普利2mg安慰剂n=426n=424平均随访

2.2年主要研究终点:全因死亡或心力衰竭住院ClelandJG.EurHeartJ.2006;27:2338-2345.PEP-CHF

培哚普利治疗老年人心力衰竭入选标准:培哚普利50Cleland,etal.EurHeartJ.2006;27:2338-2345.PEP-CHF

培哚普利治疗老年人心力衰竭HFhospitalization

DeathandHFhospitalization37069PlaceboPt.atriskPerindoprilPlacebo012424426374356184186Perindopril1yr=HR0.6995%CI0.47-1.01P=0.055Overall:HR0.9295%CI0.70-1.21P=0.545Time(y)Proportionhavinganevent(%)403020100012PerindoprilTime(y)42442637435618418670690123PerindoprilPlacebo1yr=HR0.6395%CI0.41-0.97P=0.033Overall:HR0.85995%CI0.614-1.202P=0.375Time(y)403020100Proportionhavinganevent(%)Time(y)Cleland,etal.EurHeartJ.251CHARM

添加CHARM

尚存CHARM研究坎地沙坦治疗心力衰竭的三项临床研究CHARM

替代n=2028

LVEF£40%

不耐受ACEI患者n=2548LVEF£40%

用ACEI治疗n=3025LVEF>40%

用/不用ACEI治疗各研究的主要终点:心血管死亡或心力衰竭住院

总研究的主要终点:全因死亡Lancet2003;362:759-766.CHARM

添加CHARM

尚存CHARM研究坎地沙坦治疗52CHARM研究

坎地沙坦治疗心力衰竭的三项临床研究目的：验证ARB坎地沙坦能否使左心室收缩功能尚存的慢性心力衰竭患者受益设计：多国多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验患者：年龄>18岁的症状性心力衰竭患者3023例(NYHA分级II–IV),左心室射血分数>40%终点：心血管死亡或因心力衰竭住院.平均随访36.6月

治疗：安慰剂或坎地沙坦,剂量逐渐增加到32mg,每天一次YusufSetal.Lancet2003;362:777-781.CHARM研究

坎地沙坦治疗心力衰竭的三项临床研究目的：验证53CHARM研究

Primaryoutcome:

CVdeathorCHFhospitalisationYusufSetal.Lancet.2003;362:777–781.0123years3.50102030PlaceboCandesartan51525HR0.89(95%CI0.77-1.03),p=0.118

AdjustedHR0.86,p=0.051

%366(24.3%)333(22.0%)NumberatriskCandesartan1514

1458

1377

833 182Placebo

1509

1441

1359

824

195CHARM研究

Primaryoutcome:CVd54CVdeath,CHFhosp.

333

366

-CVdeath

170

170

-CHFhosp.

241

276CVdeath,HFhosp,

365

399

MI CVdeath,HFhosp,

388

429

MI,stroke

CVdeath,HFhosp,

460

497

MI,stroke,revasc

candesartan

betterHazardratioplacebo

better0.81.01.2p-value0.9180.0720.1180.1260.0780.123Covariateadjusted

p-value0.6350.0470.0510.0510.0370.13CandesartanPlacebo0.890.990.850.900.880.91CHARM研究

PrimaryandsecondaryoutcomesYusufSetal.Lancet2003;362:777-781.CVdeath,CHFhosp. 333 366ca55ValsartanInDiastolicDysfunction:EffectoftheAngiotensinIIAntagonistValsartanon

DiastolicFunctioninPatientswithHypertensionandDiastolicDysfunctionScottD.Solomon,RajeshJanardhanan,AnilVerma,MikhailBourgoun,YvesLaCourcier,StephenHippler,WilliamA.Kaye,HaroldFields,TasneemZ.Naqvi,WilliamL.Daley,SusanRitter,SharonMulvagh,J.MalcolmO.Arnold,MichaelZile,JamesD.Thomas,GerardP.AurigemmafortheVALIDDStudyInvestigatorsVALIDD研究ValsartanInDiastolicDysfunc56VALIDD研究设计MenandWomen>45yrsoldHistoryoforNewlyDiagnosedHypertensionPreservedEjectionFraction(>50%)EvidenceofDiastolicDysfunction:(byDTI:age45-55,E’<10cm/s;age55-65,E’<9cm/s;age65+E’<8cm/s)Valsartan

320mgqd(plusStandardAntihypertensiveTherapy)n=186Non-RAAS(plusStandardAntihypertensiveTherapy)n=198PrimaryEndpoint:ChangeinDiastolicMyocardialrelaxationvelocity(E’),baselineto9monthsSecondaryEndpoints:IVRT,S’,DT,LVMassBloodPressureTreatedtoatargetof135/80inbotharmsutilizingamenuofconcomitantmedications(diuretics,betaorcalcium-channelblockers,alphablockers)excludingRAASinhibitors

RandomizationMulti-center,randomized,placebocontrolled,double-blindtrialn=384n=48238WeeksofRxVALIDD研究设计MenandWomen>4557VALIDD研究

ChangeinMitralAnnularRelaxationVelocity(E’)FromBaselinetoFollow-UpBaseline9MonthsBaseline9Months7.98.08.48.5ValsartanAnnularRelaxationVelocity(E')(cm/s)Non-RAASP<0.0001P<0.00010.60(95%CI0.39,0.81)0.44(95%CI0.23,0.65)BetweenGroupsp=0.30二尖瓣外侧瓣环松弛速度比基线时均有显著增加(0.60cm/s和0.44cm/s)VALIDD研究

ChangeinMitralAnn58VALIDD研究意义VALIDD研究显示，在降压水平相同的情况下，RAAS拮抗剂与非RAAS拮抗剂相比，并不能进一步改善左室舒张功能，提示在左室肥厚发生率较低的轻、中度高血压患者中，左室舒张功能的改善主要源于药物的降压作用，而非心室重构的改善为改善高血压患者的左室舒张功能，首先应保证患者的血压得到良好控制，其次再考虑使用何种降压药物来取得降压之外的益处对于血压明显升高或已发生左室肥厚的患者，与非RAAS拮抗剂相比，RAAS拮抗剂是否可进一步改善患者的左室舒张功能尚不明确左室舒张功能的改善是否可转化为临床获益，还需以临床事件为终点进行大规模随机对照研究加以证实VALIDD研究的启示早期关注高血压患者的左室舒张功能

VALIDD研究意义VALIDD研究显示，在降压水平相同的情59

厄贝沙坦在收缩功能尚存

心衰患者中的研究

I-PRESERVE研究

厄贝沙坦在收缩功能尚存

心衰患者中的研究

I-PRESE60I-PRESERVE:背景长期以来心衰(HF)一直与低射血分数相联系，但越来越多的流行病学报告显示，将近一半的心衰患者具有一定的收缩功能(射血分数EF>40%)与低射血分数心衰不同，收缩功能尚存的心衰(HF-PEF)主要发生于老年患者，特别是女性患者；高血压是其主要的潜在病因，冠心病和心肌梗塞次之HF-PEF患者住院率高，且死亡率也在增加对心血管重塑具有主要影响的肾素-血管紧张素系统(RAS)被认为与HF-PEF发病机制有关在以往RAS抑制剂HF-PEF的研究中虽然出现了一些令人鼓舞的迹象，但总体都没有阳性结果至今仍没有改善患者预后的循证医学证据I-PRESERVE:背景长期以来心衰(HF)一直与低61I-PRESERVE:研究目的

确定血管紧张素受体拮抗剂厄贝沙坦的治疗是否可以降低HF-PEF患者的死亡率和发病率。更好地了解这一心衰人群的分布特点、疾病自然史以及潜在的发病机制。I-PRESERVE:研究目的确定血管紧张素受体拮抗剂厄62NYHA分级III/IV超声(左室肥大,左心房

扩大)心电图(左室肥大,左束支

传导阻滞)胸片(充血)I-PRESERVE:入选标准NYHA分级II-IV充血性心衰住院6months主要排除标准:SBP>160mmHg;

入组前EF<40%;急性冠脉综合征或中风发生≤3个月,心肌肥大或限制性心肌病,心包或瓣膜疾病,显著的肺部疾病,肌酐>2.5,血红蛋白<11年龄60岁具有心衰症状左室射血分数LVEF0.45NYHA分级III/IV超声(左室肥大,左心房

63I-PRESERVE:治疗方案

*Forcedtitration2weeks

PLACEBO

®IRBESARTAN75mg*150mg300mgw2w4w8M6M10M10M24-48Finalvisit

4133patientsrandomisedMay2005;completionApril–May2008Follow-up2

-

4yearsw1InclusionTitrationMaintenanceI-PRESERVE:治疗方案*Forcedtit64I-PRESERVE:研究终点主要终点：各种原因导致的死亡，以及研究所设定的心血管原因住院（心衰、心梗、不稳定心绞痛、中风、室颤或房颤）次要终点：各种原因所致死亡率心血管死亡率心衰死亡率或住院率心血管死亡率、心梗或中风发生率生活质量(明尼苏达)B型钠尿肽原水平的变化I-PRESERVE:研究终点65I-PRESERVE:主要终点

死亡率或研究所设定的心血管原因住院率随机治疗时间（月）主要终点事件累积发生率(%)40-0-10-20-30-06121824364230486054206719291812173016401513129115691088497816206119211808171516181466124615391051446776No.atRisk厄贝沙坦安慰剂HR(95%CI)=0.95(0.86-1.05)Log-rankp=0.35安慰剂厄贝沙坦I-PRESERVE:主要终点

死亡率或研究所设定的心血管66I-PRESERVE:次要终点治疗时间（月）事件累积发生率(%)No.atRisk140411871622901557206719661869180617270-5-10-15-20-25-30-HR(95%CI)=0.96(0.84–1.09)Log-rankp=0.51厄贝沙坦安慰剂166936240124860544230618安慰剂厄贝沙坦135311461579859503206119511857177717021645因心衰死亡或住院死亡治疗时间（月）事件累积发生率(%)No.atRisk1569133417841026634206720291976194918930-5-10-15-20-25-30-HR(95%CI)=1(0.88–1.14)Log-rankp=0.98厄贝沙坦安慰剂183336240124860544230618安慰剂厄贝沙坦152112981761980579206120201974192918771827I-PRESERVE:次要终点治疗时间（月）事件累积发生率67I-PRESERVE:小结I-PRESERVE研究入选的为老年患者，且女性占大多数，这与流行病学HF-PEF患者的分布特点相似。虽然这些患者得到很好的治疗，但仍有较高的死亡率和心血管发病率。厄贝沙坦并未降低主要终点死亡率和研究设定的心血管原因住院率，也没有降低预先设定的次要终点发生率。治疗可以良好耐受。I-PRESERVE:小结I-PRESERVE研究入选的为68瑞典卡维地洛舒张功能不全研究

Swedish

StudyinPatientswith

Diastolic

DysfunctionTreatedwith

Carvedilol

SWEDIC研究

2002.6.欧洲心衰会

研究概况：第一个安慰剂对照的卡维地洛（达利全）治疗舒张功能不全的大规模研究。随机、双盲、安慰剂对照、平行多中心研究病例数：113名终点：多普勒超声心动图检测的舒张功能转归瑞典卡维地洛舒张功能不全研究

SwedishStudyi69

PlaceboCarvedilolpBaseline6mos.Baseline6mos.ValueE:ARadio0.710.760.720.830.046MRT(ms)106991011000.53DT(ms)2152232242340.71PvS/Dradio1.551.621.561.520.87

MRT:IsovolumicrelaxationtimeDT:DecelerationtimePvS/D:radioofsystolic/diastolicpulmonaryvenousflowvelocitySWEDIC研究：卡维地洛治疗6个月对舒张功能参数的影响SWEDIC研究：70SWEDIC研究结论卡维地洛对慢性舒张性心功能不全患者有效：与基线相比，加用卡维地洛治疗6个月后可以明显改善E/A比率（P=0.046），提示舒张功能不全明显改善多普勒超声心动图的评估舒张功能不全的其他参数无改变SWEDIC研究结论卡维地洛对慢性舒张性心功能不全患者有效：71奈必洛尔舒张功能不全研究

SENIORSStudy奈必洛尔舒张功能不全研究

SENIORSStudy72Flather,etal.EurHeartJ.2005;26:215-225.0 6 12 18 24 30

SENIORSStudy:(A)primaryoutcomeofall-causedeathorCVhosp.,(B)all-causedeath,(C)interactionwithEF0 6 12 18 24 30

Timeinstudy(months)P=0.039Proportionhavinganevent(%)50403020100NebivololPlacebo(A)P=0.214Timeinstudy(months)Proportionhavinganevent(%)50403020100NebivololPlacebo(B)Nebivolol

PlaceboNumberatriskp=0.41.0(C)EjectionFraction 35% 683/686 219(21.7)/249(25.1)

35% 380/372 110(17.6)/125(21.9)1067 933 757 517 318 185

1061 900 721 487 303 1821067 1010 871 621 407 238

1061 1002 855 616 396 241Nebivolol

PlaceboNumberatrisk奈必洛尔（nobivolol）可使由全因死亡和心血管原因住院组成的主要复合终点发生率显著降低，但LVEF>35%的患者全因死亡率与安慰剂组相比无显著差异。Flather,etal.EurHeartJ.273TOPCAT研究TOPCAT研究74极老年舒张性心衰

治疗研究AmJCardiology.2009,103:829极老年舒张性心衰

治疗研究AmJCardiology.75极老年舒张性心衰疗研究病例入选情况：共入选142例LVEF〉50%首次因心衰入院时平均年龄87岁，女性占69%AmJCardiology.2009,103:829极老年舒张性心衰疗研究病例入选情况：AmJCardiol76结果：69%入组患者（98例）在5年随访期死亡常用的心血管药物不能显著改善患者生存和减少再住院利尿剂（P=0.30）地高辛（P=0.22）β受体阻滞剂（P=0.89）ACEI/ARB（P=0.91）他汀类（P=0.32）钙拮抗剂（P=0.69）硝酸盐类（P=0.22）极老年舒张性心衰疗研究AmJCardiology.2009,103:829结果：极老年舒张性心衰疗研究AmJCardiology.77HF-PEF治疗目标减轻充血控制高血压预防和治疗心肌缺血预防心动过速维持心房的收缩功能阻止心肌纤维化、促进左室肥厚逆转改善左室松弛功能HF-PEF治疗目标减轻充血78HF-PEF的治疗尚未明确利尿剂限钠ACE抑制剂、ARBs(如CHARM研究-边界性结果，I-Preserve研究-中性结果)β受体阻滞剂-相关研究不确切钙通道阻滞剂-无相关证据醛固酮受体阻滞剂？（TOPCAT研究）HF-PEF的治疗尚未明确79HF-PEF治疗现状医学个案(Anectode-basedMedicine)机理研究和非确定性试验基于症状的经验性治疗有关机制与治疗措施的共识很有限随机试验的结果通常与观察性研究数据不一致HF-PEF治疗现状80总结HF-PEF患者多见于老年人和女性HF-PEF与EF降低的心力衰竭比较,较多患者合并高血压或心房颤动HF-PEF与EF降低的心力衰竭比较,发生率增长明显，虽然死亡率相对较低，但住院率类似HF-PEF的治疗益处尚缺乏确切的循证证据总结HF-PEF患者多见于老年人和女性81谢谢！谢82正常射血分数心力衰竭的诊断和治疗进展正常射血分数心力衰竭的诊断和治疗进展83女性，72岁因喘憋，不能平卧1天入院高血压38年，糖尿病12年，PCI术后2年UCG：LV56，LA46，LVEF50%女性，72岁84什么是心力衰竭？定义心力衰竭并非易事与“贫血”或“肾功能衰竭”一样，心力衰竭也是一种综合征，存在许多病因大多数定义强调了心脏的泵功能，但心力衰竭并不仅仅是泵功能受损心力衰竭有多种类型(急性肺水肿、右心衰竭、心室收缩功能正常的心力衰竭等)，并非单一性疾病什么是心力衰竭？定义心力衰竭并非易事85A期如：高血压心绞痛“收缩性心力衰竭”“舒张性心力衰竭”B、C、D期左室扩张呈球形左室收缩功能障碍二尖瓣返流心腔大小正常,向心性左室肥厚舒张功能不全左房扩大A期“收缩性心力衰竭”“舒张性心力衰竭”B、C、D期左室扩张86内容定义和病因临床表现诊断要点和治疗建议循证医学证据内容定义和病因87内容定义和病因临床表现诊断要点和治疗建议循证医学证据内容定义和病因88定义和概念指心脏射血分数正常或接近正常(>0.50or0.45)但有症状或体征和临床表现的心力衰竭HF-PEF(HeartFailurewithPreservedEjectionFraction)并非一种特异性的诊断或综合征。它是由多种病(排除非心源性因素)引起的一组症候群HFPEF一般等同于舒张性心力衰竭定义和概念指心脏射血分数正常或接近正常(>0.50or089正常射血分数心力衰竭(HF-PEF)

术语的演变舒张功能不全性心力衰竭（DHF）正常收缩功能性心力衰竭

（HF-PSF）正常或保存射血分数心力衰竭

（HF-PEF）正常射血分数心力衰竭(HF-PEF)

术语的演变舒张功能不90有充血性心力衰竭典型的表现（肺循环和体循环淤血）收缩功能正常或仅有轻微减低静息时伴异常的舒张性功能不全非心脏瓣膜病由于这些患者通常表现为典型的心力衰竭症状，因此应当将其归类到心衰C期孤立的舒张功能不全少见，通常伴有不同程度的收缩功能不全HF-PEF特点有充血性心力衰竭典型的表现（肺循环和体循环淤血）HF-PEF91心力衰竭患病率PetrieM,McMurrayJ.Lancet.2001;358:423-434.HoggKetal.JAmCollCard.2004;43:317-327.66-10375-8670-847550>40>2555-9578–7675–606865年龄段平均年龄美国(CHS)芬兰(Helsinki)英国(Poole)丹麦.(Copen.)西班牙(Asturias)葡萄牙(EPICA)荷兰(Rotter.)瑞典(Vasteras)左心室收缩功能降低左心室收缩功能保留5551684671593971CHF患病率(%)012345678910心力衰竭患病率PetrieM,McMurrayJ.L92心力衰竭患者中

HF-PEF的比例1.SenniMetal.Circulation.1998;98:2282-2289.2.

VasanRSetal.JAmCollCard.1999;33:1948-1955.3.GottdienerJSetal.AnnInternMed.2002;137:631-639.4.MasoudiFAetal.JAmCollCard.2003;41-217-223.5.OwanTEetal.NEnglJMed.2006;355:251-259.6.BhatiaRSetal.NEnglJMed.2006;355:260-269.EF50%EF45%EF50%EF50%Framingham2(n=73)Olmstead1(n=137)CHS3

(n=269)NHFProject4(n=19,710)EF50%EF>50%Owan5(n=4,596)Bhatia6(n=2,802)Patients(%)心力衰竭患者中

HF-PEF的比例1.SenniMet93射血分数正常心力衰竭的诊断和治疗进展课件94HF-PEF患病趋势

OwanTEetal.NEnglJMed.2006;355:251-259.HF-PEF患病趋势OwanTEetal.NEn95HF-PEF的主要病因

和诱发因素病因：老年人女性高血压伴左心室肥厚糖尿病冠心病心肌缺血肥胖限制性和浸润性心肌病诱发因素：摄盐量过多心房纤颤高血压恶化药物：非甾体类抗炎药(NSAIDs)、钙拮抗剂(CCBsCCBs)、噻唑烷二酮类肺部感染肾功能不全贫血医源性容量负荷过重HF-PEF的主要病因

和诱发因素病因：诱发因素：96HF-PEF患者有高血压的比例大多数HF-PEF患者有高血压大多数既往或目前有LVH1.

SenniMetal.Circulation.1998;98:2282-2289.

2.VasanRSetal.JAmCollCard.1999;33:1948-1955. 3.GottdienerJSetal.AnnInternMed.2002;137:631-639.4.OwanTEetal.NEnglJMed.2006;355:251-2595.BhatiaRSetal.NEnglJMed.2006;355:260-269Framingham2Olmsted1CHS3Owan4Bhatia53736170605978880157021672429n=患者(%)n=CHF患者总人数55635975584948577150020406080100EF尚正常EF降低HF-PEF患者有高血压的比例大多数HF-PEF患者有高血压97从危险因素到心力衰竭吸烟高脂血症糖尿病高血压心梗左室肥厚收缩功能不良舒张功能不良心力衰竭(收缩性与舒张性）左室结构和功能正常左室重构无症状左室功能不良症状性心力衰竭年年/月

Levyetal.JAMA,275:1557,1996从危险因素到心力衰竭吸烟心梗左室肥厚收缩功能不良舒张功能不良98发病机制和主要病理生理（一）左心室向心性重构血管-心室僵硬度增加扩张储备功能降低左心室舒张功能障碍左心室收缩功能障碍对运动的心率变时效应减弱RAS和交感神经系统激活发病机制和主要病理生理（一）左心室向心性重构血管-心室僵硬99舒张功能障碍机理舒张功能障碍机理100NormalSystolicHeartFailureDiastolicHeartFailureAurigemma,Zile,GaaschCirculation2005NormalSystolicDiastolicAurigem101发病机制和主要病理生理左心室容积舒张功能不全高血压高龄左心室肥厚向心性重构左心室压力收缩功能不全心梗、心肌病、容量负荷过重高血压离心性重构ZileMR,BrutsaertDL.Circulation.2002;105;1387-1393.（二）左心室功能不全的压力/容积机制发病机制和主要病理生理左心室容积舒张功能不全左心室压力收缩功102舒张期压力-容积曲线

心室顺应性明显偏移舒张期压力-容积曲线

心室顺应性明显偏移103左心室舒张功能不全的进程高血压老龄动脉粥样硬化糖尿病血管肥厚弹力蛋白和胶原改变钙化内皮功能不全顺应性丧失心肌肥厚纤维化/胶原改变凋亡心梗/缺血细胞功能不全顺应性丧失，舒张受损心力衰竭死亡、心梗、急性冠脉综合征、心衰、心律失常、卒中1.ZileMR,BrutsaertDL.Circulation.2002;105;1503-1508;2.KassDA,etal.CirculationRes.2004;94:1533-1542.左心室舒张功能不全的进程高血压血管心肌心力衰竭死亡、心梗、急104HF-PEF患者主动脉可扩张性降低HundleyWG,etal.JAmCollCardiol.2001;38:796-802.

Distensibility(10-3mmHg)HF-PEF患者主动脉可扩张性降低HundleyWG,e105内容定义和病因临床表现诊断要点和治疗建议循证医学证据内容定义和病因106参数SHFHF-PSF病史冠心病高血压糖尿病瓣膜性心脏病阵发性呼吸困难+++++++++++++++++++++—+++体格检查心界扩大心音低钝S3奔马律S4奔马律高血压瓣膜返流啰音水肿颈静脉充盈+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++收缩性HF(SHF)与HF-PEF:症状与体征GivertzMMetal.In:BraunwaldE,ZipesDP,LibbyP,eds.HeartDisease,

7thedition.Philadelphia,Pa:WBSaunders.2001;534-561.参数SHFHF-PSF病史体格检查收缩性HF(SHF)与HF107参数SHFHF-PSF胸部X线(X-ray)心脏扩大肺淤血++++++++++心电图心房颤动及其它心律失常心肌梗死、缺血征象左室肥厚征象++++++++++++化验血浆BNP,NT-proBNP++++收缩性HF(SHF)与HF-PEF:症状与体征参数SHFHF-PSF胸部X线(X-ray)心电图化验收缩性108Kitzman,etal.JAMA.2002;288:2144-2150.神经内分泌功能PicogramsperMililiterControlsSHFDHFControlsSHFDHFControlsSHFDHFNorepinephrineBrainNatriureticPeptideC-TerminalAtrialNatriureticPeptide2500200015001000500090080050040010007006