意美 治疗CINV的作用机制

意美®治疗CINV的作用机制03-2016-ONCO-1103544-0004P物质在CINV调控中的作用1阿瑞匹坦的止吐作用机制2CINV的发生途径11.HargreavesR,etal.Developmentofaprepitant,thefirstneurokinin-1receptorantagonistforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting.AnnNYAcadSci.2011Mar;1222:40-8.P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用2,3,4化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路与急性、迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。2.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.3.TavorathR,etal.Drugtreatmentofchemotherapy-induceddelayedemesis.Drugs.1996;52(5):639-648.4.DiemunschP,etal.PotentialofsubstancePantagonistsasantiemetics.Drugs.2000;60(3):533-546.P物质和NK-1受体2,5,6,7P物质是一种神经肽，在多种生理活动中起作用，包括呕吐反射。5高浓度P物质与NK-1受体分布于包含呕吐反射的大脑部位。2,6P物质与NK-1受体结合，与CINV的中枢机制相关。7不同于5-HT3受体拮抗剂主要作用于外周部位，NK-1受体拮抗剂主要作用于中枢。22.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.5.DeVaneCL.SubstanceP:anewera,anewrole.Pharmacotherapy.2001Sep;21(9):1061-9.6.HargreavesR.ImagingsubstancePreceptors(NK-1)inthelivinghumanbrainusingpositronemissiontomography.JClinPsychiatry.2002;63Suppl11:18-24.7.HeskethPJ.PotentialroleoftheNK-1receptorantagonistsinchemotherapy-inducednauseaandvomiting.SupportCareCancer.2001Jul;9(5):350-4.CINV各时间段不同神经递质的参与2急性(第1天)迟发性(第2–5天)主要为5-羟色胺依赖机制：外周主要为P物质依赖机制：中枢081224120化疗后时间（小时）2.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.5-羟色胺仅在急性CINV中发挥作用85-HIAA=5-羟吲哚乙酸.是5-羟色胺主要的尿代谢物5-HT3尿代谢物5-HIAA水平变化5-HT3受体拮抗剂治疗迟发性CINV作用有限！一项临床研究，研究目的为明确顺铂给药后急性期和迟发期尿5-HIAA水平的变化。共纳入10例妇科肿瘤疾病患者（6例乳腺癌，4例下生殖道肿瘤），年龄47-70岁。既往均接受顺铂（80mg/m2）化疗，予以标准5-HT3受体拮抗剂止吐治疗（昂丹司琼2*8mgIV+地塞米松10mgIV）仍出现难治性恶心呕吐（>5次，化疗后24小时内）。所有患者均予以顺铂化疗且接受止吐治疗（昂丹司琼+地塞米松+异丙酚）。检测化疗48小时的患者尿5-HIAA水平，共观察30个化疗周期的指标变化。8.Wilder-SmithOHG,etal.Urinaryserotoninmetaboliteexcretionduringcisplatinchemotherapy.Cancer.1993;72:2239-2241.(μmol/mmol)1.急性期CINV（0-24小时）：主要与5-羟色胺释放有关，其次与P物质释放有关。2.迟发期CINV（24-120小时）：主要与P物质释放有有关，其次与5-羟色胺释放有关。迟发性CINV主要由P物质调控2,8,9,10顺铂化疗引起的呕吐模式2.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.8.Wilder-SmithOHG,etal.Urinaryserotoninmetaboliteexcretionduringcisplatinchemotherapy.Cancer.1993;72:2239-2241.9.JordanK,etal.Guidelinesforantiemetictreatmentofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:past,present,andfuturerecommendations.Oncologist.2007Sep;12(9):1143-50.10.MartinM.Theseverityandpatternofemesisfollowingdifferentcytotoxicagents.Oncology.1996;53(suppl1):26-31.P物质在CINV调控中的作用1阿瑞匹坦的止吐作用机制2吩噻嗪类(多巴胺)地塞米松

大剂量胃复安联合疗法

预测变量确定首个5-HT3受体拮抗剂

进一步了解延迟性呕吐

地塞米松和5-HT3受体拮抗剂联合疗法首个NK-1受体拮抗剂(P物质拮抗剂)1960s1970s1980s1990s2000s阿瑞匹坦1.HargreavesR,etal.Developmentofaprepitant,thefirstneurokinin-1receptorantagonistforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting.AnnNYAcadSci.2011Mar;1222:40-8.止吐药物的研发历史1阿瑞匹坦:首个NK-1受体拮抗剂2,11-14人NK-1受体的选择性、高亲和力拮抗剂2可穿过血脑屏障2阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质11,12抑制顺铂等高致吐性细胞毒性化疗药物引起的恶心和呕吐132.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.11.BergströmM,etal.Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.12.HargreavesR.ImagingsubstancePreceptors(NK-1)inthelivinghumanbrainusingpositronemissiontomography.JClinPsychiatry.2002;63Suppl11:18-24.13.TattersallFD,etal.ThenovelNK-1receptorantagonistMK-0869(L-754,030)anditswatersolublephosphorylprodrug,L-758,298,inhibitacuteanddelayedcisplatin-inducedemesisinferrets.Neuropharmacology.2000Feb14;39(4):652-63.14.意美说明书分子结构式14分子式14：C23H21F7N4O3分子量14：534.43口服阿瑞匹坦可结合NK-1受体90%以上11一项综合分析，纳入两项对健康志愿者的单盲、随机、安慰剂对照研究的数据。第1项研究评估不同剂量阿瑞匹坦（口服10mg、30mg、100mg、300mg或安慰剂，用药14天，n=12）的血浆浓度与结合率的关系。第二项研究评估阿瑞匹坦30mg或安慰剂（用药14天，n=4）的血浆浓度与结合率的关系。对2项研究的数据进行综合分析。根据纹状体/小脑[18F]SPA-RQ比值计算得出末次阿瑞匹坦用药24小时后的受体结合率。给予阿瑞匹坦（100mg/d，持续14d）后，纹状体NK-1受体占用率达94%，示踪剂与NK-1受体结合率大幅下降。给药前，示踪剂与NK-1受体广泛结合。PET示踪剂与NK-1受体结合程度：蓝色提示结合度低，黄色和橘色提示结合度高11.BergströmM,etal.Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.一项纳入两项单盲、随机、安慰剂对照研究数据的综合分析显示：阿瑞匹坦三联方案较二联方案

显著提高完全有效率20%15一项综合分析，纳入两项Ⅲ期多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照研究的数据。共有1043名顺铂治疗患者随机分入对照治疗组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松d1,8mg地塞米松2次/日d2-4）或阿瑞匹坦联合治疗组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松1次/日d2-3,8mg地塞米松d4）。对患者进行呕吐发作频率、挽救性治疗、每日恶心严重程度评分（VAS）和功能性生活呕吐指数评分(FLIE)问卷等评估。主要终点为完全有效率（无呕吐且未予以挽救性治疗）。完全应答：无呕吐且未予以挽救性治疗完全有效率(%)

∆=13%(P<0.001)

∆=21%(P<0.001)15.WarrDG,etal.TheoralNK-1antagonistaprepitantforthepreventionofacuteanddelayedchemotherapy-inducednauseaandvomiting:Pooleddatafrom2randomised,double-blind,placebocontrolledtrials.EurJCancer.2005;41:1278-1285.∆=20%(P<0.001)注：数据来源于两项设计相同的Ⅲ期临床研究一项纳入两项Ⅲ期多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照研究数据的综合分析显示：无呕吐的患者比例(%)P<0.001P<0.001P<0.001一项前瞻性、双盲、双模拟、平行研究，共纳入866例基于AC化疗的乳腺癌患者。所有患者随机分入2组止吐治疗，分别为阿瑞匹坦组（阿瑞匹坦125mg化疗前+昂丹司琼8mgbid化疗前/后+地塞米松12mg化疗前d1；阿瑞匹坦80mgd2,3）、对照组（昂丹司琼8mgbid化疗前/后+地塞米松20mg化疗前d1；昂丹司琼8mgbidd2,3）。研究目的为评估阿瑞匹坦预防接受中致吐性化疗*（AC方案）患者CINV的疗效。主要终点为化疗后120小时内的完全有效率（无呕吐且未予以挽救性治疗）。16.WarrDG,etal.Efficacyandtolerabilityofaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomitinginpatientswithbreastcanceraftermoderatelyemetogenicchemotherapy.JClinOncol.2005Apr20;23(12):2822-30.阿瑞匹坦三联方案较二联方案，

显著提高止吐疗效17%16∆17%一项前瞻性、双盲、双模拟、平行研究显示：*根据NCCN2014指南已将AC方案的致吐风险提升至高度阿瑞匹坦对部分药物的影响14,1714.意美说明书17.WalkoCM,etal.Theeffectofaprepitantandraceonthepharmacokineticsofcyclophosphamideinbreastcancerpatients.CancerChemotherPharmacol.2012May;69(5):1189-96.*一项随机双盲安慰剂对照交叉设计研究，研究目的为评估阿瑞匹坦对环磷酰胺(CPA)，4-羟基环磷酰胺（4-OH）和2-二氯乙基环磷酰胺(DCE)的药代动力学影响。共纳入18例局限性乳腺癌患者，均予以AC方案（环磷酰胺+多柔比星）化疗及止吐治疗（昂丹司琼+地塞米松），随机分入阿瑞匹坦组（阿瑞匹坦125mgd1,80mgd2,3）或安慰剂组治疗。评估CPA、4-OH和DCE的血浆AUC水平变化。17,*1414阿瑞匹坦对部分药物的影响（续）1414.意美说明书国际权威指南一致推荐

阿瑞匹坦三联止吐方案用于高致吐性化疗18,19,2018.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp19.BaschE,etal.Antiemetics:AmericanSocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguidelineupdate.JClinOncol.2011Nov1;29(31):4189-98.20.RoilaF,etal.GuidelineupdateforMASCCandESMOinthepreventionofchemotherapy-andradiotherapy-inducednauseaandvomiting:resultsofthePerugiaconsensusconference.AnnOncol.2010May;21Suppl5:v232-43.NCCN临床实践指南推荐高致吐性化疗的止吐治疗方案包括阿瑞匹坦ASCO止吐指南推荐三联方案（阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）为预防高致吐性CINV的一线治疗方案MASCC/ESMO止吐指南推荐三联方案（阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）预防高致吐性CINVNCCN：美国国家综合癌症网络；ASCO：美国临床肿瘤学会；MASCC：癌症支持疗法多国学会；ESMO：欧洲肿瘤内科学会总结CINV的发生通过中枢通路和外周通路调控，两条通路分别由P物质和5-羟色胺调节。2-4阿瑞匹坦是首个NK-1受体拮抗剂，高效阻断NK-1受体，拮抗P物质，增强CINV止吐治疗的作用。2,11,12阿瑞匹坦三联方案较二联方案，显著提高HEC患者的止吐疗效。15,16HEC：高致吐性化疗2.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.3.TavorathR,etal.Drugtreatmentofchemotherapy-induceddelayedemesis.Drugs.1996;52(5):639-648.4.DiemunschP,etal.PotentialofsubstancePantagonistsasantiemetics.Drugs.2000;60(3):533-546.11.BergströmM,etal.Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.12.HargreavesR.ImagingsubstancePreceptors(NK-1)inthelivinghumanbrainusingpositronemissiontomography.JClinPsychiatry.2002;63Suppl11:18-24.15.WarrDG,etal.TheoralNK-1antagonistaprepitantforthepreventionofacuteanddelayedchemotherapy-inducednauseaandvomiting:Pooleddatafrom2randomised,double-blind,placebocontrolledtrials.EurJCancer.2005;41:1278-1285.16.WarrDG,etal.Efficacyandtolerabilityofaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomitinginpatientswithbreastcanceraftermoderatelyemetogenicchemotherapy.JClinOncol.2005Apr20;23(12):2822-30.意美®（阿瑞匹坦）使用方法意美®（阿瑞匹坦胶囊）简明处方资料[通用名称]阿瑞匹坦胶囊[主要成份]阿瑞匹坦[适应症]阿瑞匹坦胶囊与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度

致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。[用法用量]在阿瑞匹坦胶囊与一种糖皮质激素和一种5-HT3拮抗剂联合治疗方案中，本品给药3天。推荐剂量是在化疗前1小时口服125mg（第1天），在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。本品可以与食物同时服用，也可以不与食物同时服用。不同年龄、性别、种族及身体质量指数（BMI）的患者不需要调整药物的剂量。重度肾功能不全的患者（肌酐清除率<30ml/min）和进行血液透析的终末期肾病患者均不需要调整本品的给药剂量。轻、中度肝功能不全（Child-Pugh分级评分5－9分）的患者不需要调整本品的给药剂量。目前尚没有重度肝功能不全（Child-Pugh分级评分>9分）的患者使用本品的临床研究资料。[不良反应]阿瑞匹坦联合格拉司琼和地塞米松（阿瑞匹坦治疗组）给药方案的总体耐受性良好。临床中出现的主要不良事件为轻度到中度。[禁忌]禁用于对本品中任何成份过敏者。本品不应与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙比利同时使用。[注意事项]本品是一种剂量依赖性CYP3A4抑制剂，在主要通过CYP3A4代谢的药物的患者中联用时必须慎用。本品与华法林同时使用时，可导致凝血酶原时间的国际标准化比率（INR）明显降低。在本品服药期间和服药后28天内，可使性激素避孕药的疗效减低。[孕妇及哺乳期妇女用药]尚未在孕妇中进行充分和对照良好的研究。只有当对母亲和胎儿的潜在收益超过潜在风险时，才可在妊娠期间使用阿瑞匹坦。尚不清楚本品是否可以分泌到人的乳汁中。因此，必须根据药物对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停止药物治疗。[儿童用药]在儿童中使用本品的安全性和有效性尚未确定。[老年用药]在临床研究中，老年人（年龄65岁）使用本品的安全性和有效性与较年轻患者（<65岁）相当。因此，老年患者使用本品无需调整剂量。[药物相互作用]阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、较轻至中度（剂量依赖性）抑制剂和诱导剂。阿瑞匹坦也是CYP2C9诱导剂。药物相互作用数据来自国外研究。在一项国内临床研究中观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高。必须慎重监测临床相关的药物相互作用。阿瑞匹坦对昂丹司琼、格拉司琼或羟基多拉司琼（多拉司琼的活性代谢产物）的药代动力学的影响没有临床意义。如果与阿瑞匹坦（125mg/80mg疗法）联合使用，地塞米松的常规口服剂量应减少约50％。[贮藏]30C以下原包装保存。[包装规格]铝塑板包装。80mg:1粒/盒；2粒/盒。125mg:1粒/盒。联合包装：每盒含1粒125mg胶囊和2粒80mg胶囊[有效期]48个月[执行标准]JX20050253[进口药品注册证号]80mg:H20130543、125mg:H20130544、80mg和125mg:H20130545

[生产企业]MerckSharp&DohmeCorp.参考文献1.HargreavesR,etal.Developmentofaprepitant,thefirstneurokinin-1receptorantagonistforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting.AnnNYAcadSci.2011Mar;1222:40-8.2.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.3.TavorathR,etal.Drugtreatmentofchemotherapy-induceddelayedemesis.Drugs.1996;52(5):639-648.4.DiemunschP,etal.PotentialofsubstancePantagonistsasantiemetics.Drugs.2000;60(3):533-546.5.DeVaneCL.SubstanceP:anewera,anewrole.Pharmacotherapy.2001Sep;21(9):1061-9.6.HargreavesR.ImagingsubstancePreceptors(NK-1)inthelivinghumanbrainusingpositronemissiontomography.JClinPsychiatry.2002;63Suppl11:18-24.7.HeskethPJ.PotentialroleoftheNK-1receptorantagonistsinchemotherapy-inducednauseaandvomiting.SupportCareCancer.2001Jul;9(5):350-4.8.Wilder-SmithOHG,etal.Urinaryserotoninmetaboliteexcretionduringcisplatinchemotherapy.Cancer.1993;72:2239-2241.9.JordanK,etal.Guidelinesforantiemetictreatmentofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:past,present,andfuturerecommendations.Oncologist.2007Sep;12(9):1143-50.10.MartinM.Theseverityandpatternofemesisfollowingdifferentcytotoxicagents.Oncology.1996;53(suppl1):26-31.11.BergströmM,etal.Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.参考文献（续）12.HargreavesR.ImagingsubstancePreceptors(NK-1)inthelivinghumanbrainusingpositronemissiontomography.JClinPsychiatry.2002;63Suppl11:18-24.1