近十年上市的抗菌药物

近十年上市的抗菌药物

临床药学教研室11/3/20221自1933年磺胺药、1941年青霉素试用于临床以来，抗菌药物的研究与生产取得了极大的发展，使有效地治疗各种细菌感染成为可能，为保障人类健康，延长寿命作出了卓越贡献，并对生物学、化学等基础科学进展亦有重要的反馈影响。11/3/20222但随着抗菌药物的广泛应用，随之而来的是一些非致病菌成为条件致病菌，细菌耐药性也逐年迅速增加。因此寻找新的抗菌药物成为当务之急，各种新药也就层出不穷。11/3/20223一.第4代喹诺酮类药物第4代喹诺酮类药物的特点：抗菌谱广，体内分布广，组织浓度高；对军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有效；但对屎肠球菌不敏感、对铜绿假单胞菌中度敏感。11/3/20224抗菌谱广:抗革兰阳性菌的活性明显增强；提高了对厌氧菌的抗菌活性，在对厌氧菌感染上显示良好的疗效。

11/3/20225药动学性质更趋良好:第4代喹诺酮类药物与前3代同类药物相比药动学特点是吸收快、体内分布广、血浆半衰期较长，可1次/ｄ给药。11/3/20226临床适用范围广:第4代喹诺酮类药物抗菌谱广且抗菌作用强，临床上既用于需氧菌感染，也可用于厌氧菌感染，还可用于混合感染。

11/3/20227第4代氟喹诺酮类药物上市概况药品名称商品名称上市时间上市公司首次上市国家格帕沙星GrepafloxacinRaxar1997年6月日本大冢(2000年因心脏毒性葛兰素-威康撤回上市）葛兰素-威康德、英、美

曲伐沙星TrovafloxacinTrovan1997年9月美国辉瑞公司美、瑞士、加（99年欧盟禁售）莫西沙星Moxifloxacin拜复乐Avelox1999年6月德国拜耳公司德、英、墨

吉米沙星Gemifloxacin1999年12月美国史克必成美国加替沙星(gatifloxacin)1999年12月日本杏林制药美国(因对糖代谢有影响2006年6月施贵宝在美国撤市）11/3/20228第4代氟喹诺酮类药的药动学参数药品名称生物利用度(%)达峰时间(h)峰浓度(ug/ml)蛋白结合率(%)半衰期(ｈ)主要排泄途径格帕沙星76～782～50.7～5.210.3～15胆汁粪便尿液莫西沙星75～861.51.169012～15.2胆汁、尿液加替沙星961～23.79～4.21207-8尿液吉米沙星911～1.61.4856.9～59.66.65肾曲伐沙星96211/3/20229（一）格帕沙星

格帕沙星的化学结构与环丙沙星相似，但在5位上取代有甲基，在7位的哌嗪环上有3-甲基取代，根据对氟喹诺酮类抗菌药物构效关系研究的规律表明，格帕沙星一日一次给药，组织渗透力强，抗菌谱广，甚至对衣原体也有效。11/3/202210

对肺炎链球菌等革兰阳性菌效果显著，如对青霉素耐药的肺炎链球菌造成的社会获得性肺炎比环丙沙星的疗效要强4倍，其它如光毒性、药物相互作用及不良反应等均比现有的氟喹诺酮类抗菌药少见。11/3/202211但格帕沙星在临床应用后可出现致死性的心律失常，并被怀疑与13例死亡病例有关。1999年10月27日英国葛兰素-威康公司宣布，从全球市场上撤销格帕沙星。11/3/202212（二）曲伐沙星Trovafloxacin曲伐沙星：1997年9月由美国辉瑞公司首先在美国、瑞士、加拿大上市。其结构由于在母环氮1位上引入了2，4二氟苯基，7位上取代基为3氨基吡咯烷基，明显增强了对革兰阳性球菌和厌氧菌的抗菌活性，是喹诺酮类药物中对耐青霉素肺炎球菌具有很高活性的药物之一。对许多革兰阳性菌，曲伐沙星的活性均优于环丙沙星及司帕沙星。在已完成的临床病例中未发现光敏反应、癫痫发作及心血管病等副作用。11/3/202213但1999年6月，ＦＤＡ收到100份服用曲伐沙星后肝中毒的报告，其中严重肝坏死14例，死亡6例。ＦＤＡ于是决定严格限制曲伐沙星的使用，仅用于威胁生命并用其它药物无法治愈的感染。随后，欧盟决定暂停曲伐沙星在欧洲的销售，虽然辉瑞公司对欧盟的决定不服，但很难说服欧盟收回禁令。11/3/202214（三）莫西沙星(moxifloxacin)抗菌谱广、抗菌活性高，但对肠球菌和喹诺酮耐药性金黄色葡萄球菌的活性均较弱，对铜绿假单胞菌中度敏感。莫西沙星是德国Bayer公司研制成功的氟喹诺酮类抗菌药。由于它具有广谱抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性球菌、支原体、衣原体、军团菌等的活性远优于环丙沙星，同时由于半衰期较长，每日1次400ｍｇ即可获得十分满意的临床效果，所以Bayer公司对它的市场前景寄以厚望。11/3/202215本品自1999年9月首次在德国批准上市后，现已先后在英国、美国、墨西哥等国上市，在欧洲其它国家和拉丁美洲的上市申请均在审批中，同时并在中国申请了专利，有望成为继环丙沙星后市场销售额最佳的喹诺酮类药物。11/3/202216抗菌活性对临床分离的革兰氏阳性菌的抗菌活性试验表明，莫西沙星对肺炎链球菌、无乳链球菌等链球菌属的活性是左氧氟沙星和环丙沙星的4～64倍。11/3/202217对喹诺酮敏感的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，莫西沙星的MIC90均为0.06ｍｇ/Ｌ，是左氧氟沙星的4～8倍，是环丙沙星的8～16倍。对溶血葡萄球菌的活性是左氧氟沙星的4倍，是环丙沙星的8倍。对喹诺酮耐药的表皮葡萄球菌的活性是环丙沙星和左氧氟沙星的32倍。11/3/202218对临床分离的革兰氏阴性菌的抗菌活性试验结果表明，莫西沙星对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、粘膜炎莫拉氏菌、变形菌、柠檬酸杆菌的MIC90分别为0.06、0.03、0.12、0.012、0.025和0.12ｍｇ/Ｌ，活性大约与左氧氟沙星和环丙沙星相当。对摩氏摩根氏菌和嗜麦芽寡养单胞菌的MIC90为0.25和1ｍｇ/Ｌ，活性是左氧氟沙星和环丙沙星4～8倍；11/3/202219莫西沙星对肺炎衣原体、砂眼衣原体和肺炎支原体的MIC90分别为0.03、0.03、和0.06ｍｇ/Ｌ，活性与加替沙星相当，是左氧氟沙星的8倍，环丙沙星的16～64倍。对军团菌的活性(MIC90为0.015ｍｇ/Ｌ)与加替沙星、左氧氟沙星相当，是环丙沙星的8倍。

11/3/202220对肠球菌和喹诺酮耐药性金黄色葡萄球菌的活性均较弱，MIC90均为16～32mg/Ｌ；而对铜绿假单胞菌的活性(MIC90为8mg/Ｌ)仅是左氧氟沙星和环丙沙星的1/16～1/32。11/3/202221不良反应莫西沙星所引起的不良反应通常轻微且短暂，仅导致3.8%的患者终止治疗，常见的不良反应为恶心(7.2%)、腹泻(5.7%)和头昏(2.8%)，偶见白细胞、凝血酶原减少、嗜酸性粒细胞增多；贫血、血小板减少；过敏；精神系统症状等，并可引起QT间隔延长。未见药物相关的光毒性。11/3/202222（四）吉米沙星Gemifloxacin对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和呼吸道病原菌(如流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌和肺炎球菌)有很好的疗效。体外抗菌活性试验证实，吉米沙星抗肺炎链球菌的活性较环丙沙星、司氟沙星、格帕沙星和莫西沙星等要强，对青霉素和红霉素耐药的不同肺炎菌株的抗菌活性比环丙沙星高16～64倍。临床上可用于呼吸道感染的治疗。另外吉米沙星抗金黄色葡萄球菌的抗菌后效应(ＰＡＳ)为2小时，抗大肠杆菌的ＰＡＳ为16小时。11/3/202223（五）加替沙星(gatifloxacin)对粪肠球菌敏感，对铜绿假单胞菌和MRSA中度敏感；对屎肠球菌不敏感。光毒性低。加替沙星以1位为环丙基，6位为氟的喹诺酮环为基本骨架，7位上的3甲基哌嗪基能改善对革兰阴性菌的抗菌活性，提高口服吸收率和延长血浆清除半衰期，而其8位上甲氧基的引入，不仅增强了对革兰阳性菌及厌氧菌的抗菌作用，同时也降低了光毒性。11/3/202224体外抗菌活性对革兰阳性菌的活性加替沙星对革兰阳性菌的抗菌活性与司氟沙星和托氟沙星相近，强于诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星。本品对葡萄球菌属(耐甲氧西林和耐喹诺酮葡萄球菌除外)、链球菌属、粪肠球菌的MIC90在0.10～0.78mg·Ｌ-1之间。11/3/202225抗菌活性强于诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星，与司氟沙星(sparfloxacin)和托氟沙星(tosufloxacin)相近。对耐甲氧西林和耐喹诺酮金黄色葡萄球菌的MIC90分别为6.25mg·Ｌ-1和12.5mg·Ｌ-1，与司氟沙星和托氟沙星相近，较诺氟沙星和环丙沙星活性强。但加替沙星同其他氟喹诺酮药物一样对屎肠球菌的活性很低。11/3/202226对革兰阴性菌的活性加替沙星对革兰阴性菌的抗菌活性与司氟沙星相似，稍弱于环丙沙星和托氟沙星。本品对大多数肠杆菌科(包括阴沟肠杆菌和奇异变形杆菌)显示高抗菌活性，ＭＩＣ90≤0.39ｍｇ·Ｌ-1，对弗劳地枸橼酸杆菌、雷极氏普鲁菲登氏菌和粘质沙雷氏菌的ＭＩＣ90分别为1.56、1.56和12.5ｍｇ·Ｌ-1。对铜绿假单胞菌的ＭＩＣ90为6.25ｍｇ·Ｌ-1。11/3/202227流感嗜血杆菌对加替沙星高度敏感，其MIC90与托氟沙星一样均为0.013mg·Ｌ-1。加替沙星对淋球菌显示出较高的抗菌活性，MIC90为0.025mg·Ｌ-1。对氟喹诺酮高度耐药的淋球菌的抗菌活性分别为托氟沙星和氟罗沙星的2倍和4倍，对氟喹诺酮中度耐药的淋球菌的抗菌活性分别为托氟沙星和氟罗沙星的4倍和16倍，对氟喹诺酮敏感的淋球菌的抗菌活性较其他氟喹诺酮类抗菌药物高2～4倍。因对糖代谢有影响2006年6月施贵宝在美国撤市。11/3/202228第4代喹诺酮类与其他药物的相互作用联用铁剂及合用含铝离子和镁离子的制酸剂其吸收受到抑制；未见有影响茶碱血药浓度的报道。不宜与Ⅰａ类（奎尼丁）及Ⅲ类（胺碘酮、索他洛）抗心律失常药和可延长心电图ＱＴｃ间期的药物如西沙比利、红霉素、三环抗抑郁药合用。11/3/202229喹诺酮类药物与华法令、Ｈ2受体拮抗剂、环丝氨酸、利福平和非甾体抗炎药间存在着程度不同的相互作用。如非甾体抗炎药与喹诺酮同服可能导致中枢神经系统兴奋和惊厥的危险性增大。糖尿病患者在服用喹诺酮类药物的同时口服降糖药或用胰岛素，通常会引起高血糖或低血糖等血糖紊乱症，因此，在治疗期间应严密监测糖尿病者的血糖变化，一旦出现低血糖应立即停服喹诺酮类药物。11/3/202230二.ß-内酰胺类结构复习：11/3/20223111/3/20223211/3/20223311/3/20223411/3/20223511/3/20223611/3/202237（一）头孢菌素类1.口服头孢菌素第一代口服头孢菌素(1种)中文名英文名商品名开发商上市国上市时间头孢丙烯CefprozilCefzilB.M.S美国1992第二代口服头孢菌素(2种)头孢替安酯CefotiamhexetilPansporin武田药品日本1991氯碳头孢LoracarbefLorabid协和发酵美国199211/3/202238第三代口服头孢菌素(6种)头孢地尼Cefdinir（Cefzon）藤泽制药日本1991头孢布烯Ceftibuten（Ceftem）盐野义制药日本1993头孢泊肟酯Cefpodoximeproxetil三共日本1990头孢他美酯Cefetametpivoxil（Globocef）武田药品墨西哥1992头孢卡品酯Cefcapenepivoxil（Flomox）盐野义制药日本1997头孢托仑酯Cefditorenpivoxil（Meiact）明治制药日本199411/3/202239（1）第一代口服头孢菌素头孢丙烯结构与头孢羟氨苄相似，不同处是3位不连甲基而代之以丙烯基，改进了抗革兰氏阳性菌活性，口服吸收优于头孢克洛，且不受进食影响。11/3/202240（2）第二代口服头孢菌素（1）头孢替安酯在体内转变为头孢替安而发挥作用。（2）氯碳头孢是用碳取代头孢克洛主核中的硫原子，为第一个临床应用的碳头孢烯，抗菌谱、抗菌活性与头孢克洛基本相同，但抗嗜血杆菌与消化链球菌属的活性优于头孢克洛，血药浓度与尿中排泄率亦高于头孢克洛。11/3/202241（3）第三代口服头孢菌素

头孢地尼抗革兰氏阳性菌活性优于头孢克洛，对肠球菌亦有中等程度的抗菌作用。头孢布烯对化脓性链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性菌活性不如头孢克洛，两者抗革兰氏阴性菌活性均与头孢克肟相似。口服吸收率高于头孢克洛，但受进食影响。头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯与头孢卡品酯为酯型前药，口服后在体内迅速水解成原药，Tmax为2～3h，T1/2依次为1.8、2.7、1.17与1.12h，餐后吸收优于空腹口服。11/3/2022422.第四代头孢菌素抗生素英文名商品名开发单位首先上市年份头孢匹罗CefpiromCefrom瑞典1992头孢吡肟CefepimeMaxipime瑞典1993（国内：马斯平施贵宝）头孢唑兰CefozopranFirstcin日本武田1995头孢噻利CefoselisWince日本藤泽199811/3/202243第四代头孢菌素的特点：抗G-杆菌活性超过第三代或相仿，增强了抗G+菌作用，抗铜绿假单胞菌与头孢他啶相仿或稍弱。但除头孢匹罗、头孢唑兰对粪链球菌、头孢噻利对MRSA有较强活性外，其他品种对肠球菌、MRSA无效。11/3/202244第四代头孢菌素的特征是:(1)对青霉素结合蛋白有高度亲和力；(2)可通过革兰氏阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度；(3)对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酰胺酶稳定。11/3/202245第四代头孢菌素对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，与以往的第三代品种相比，增强了抗革兰氏阳性菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活性，头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪肠球菌亦有较强作用，头孢噻利还有较强的抗MRSA活性。这些品种对弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌有较强活性，抗铜绿假单胞菌作用均可与头孢他啶匹敌。静注或肌注药品均形成较高的血药浓度，消除半衰期依次为1.65～1.72、1.3～2.3、1.8～2与2.3h。11/3/202246

头孢噻利Cefoselis

对临床常见的大多数革兰阴性菌和阳性菌抗菌活性良好。对ＭＲＳＡ和铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性；但对肠球菌、脆弱拟杆菌活性低、对不动杆菌属高度耐药。体内分布广，但难以通过血脑屏障。11/3/202247头孢噻利由日本藤泽和美国Johnson共同研制，于98年上市。头孢噻利能抑制细菌细胞壁合成过程中粘肽链的交叉连接，使细胞不能形成完整的细胞壁。由于其特殊的两性离子结构，使其可以很快地穿透革兰阴性杆菌外膜的微孔通道，在细菌细胞内迅速形成药物高浓度，抗菌作用更快；11/3/202248头孢噻利对染色体Ⅰ型酶的稳定性好，可避免药物在细菌胞质内被水解；对细菌的ＰＢＰ３和ＰＢＰ２都有极强的亲和力，抗菌活性更强；对β-内酰胺酶稳定性好，使其不易诱导耐药株，从而维持其敏感性；加强了对革兰阳性菌的作用，抗菌谱更广。11/3/2022491.体外抗菌活性1.1对革兰阴性菌:头孢噻利对除产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、费氏柠檬酸杆菌外的９０%肠杆菌科细菌的ＭＩＣ９０均≤０．２５ｍｇ／Ｌ。对产染色体介导β-内酰胺酶大肠杆菌的活性比头孢噻肟、头孢他啶高８倍～１６倍，对肺炎克雷白杆菌和奇异变形杆菌的抗菌活性高。11/3/202250对阴沟肠杆菌、费氏柠檬酸杆菌中度敏感（MIC90为6.25ｍｇ／Ｌ）远优于头孢他啶；但不动杆菌属对头孢噻利高度耐药（ＭＩＣ９０≥２５６ｍｇ／Ｌ）。对铜绿假单胞菌和洋葱假单胞菌的抗菌活性比头孢他啶低２倍～４倍。

11/3/2022511.2对革兰阳性菌:对ＭＳＳＡ和ＭＲＳＡ的抗菌活性优于其他头孢菌素，但低于万古霉素；对除粪肠球菌外的其它革兰阳性菌的抗菌活性与头孢匹罗相当，但远高于头孢唑肟、头孢他啶。11/3/202252１.３对厌氧菌的活性:头孢噻利除对脆弱拟杆菌活性较差外，对其他厌氧菌均有良好的抗菌活性。

11/3/2022532.药动学：在正常人体中的头孢噻利药代动力学呈线性，在炎症液体中药物渗透率为110%，其浓度大于血清中的浓度。该药清除半衰期为2ｈ。头孢噻利在人体内分布迅速且广泛，能在多种组织、体液中达到较高浓度。11/3/202254头孢噻利主要通过肾小球滤过排泄。正常人单次剂量静脉注射1ｇ头孢噻利，24ｈ尿中药物回收率为87.6%。头孢噻利在炎性渗出液和腹水内渗透快；在特殊组织如前列腺，渗透性中等；在脑脊液中渗透性差。以上数据表明，头孢噻利在治疗全身感染方面是一种非常有用的药物。

11/3/2022553.不良反应机体对头孢噻利耐受良好，主要副作用有皮疹、发热、瘙痒、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶升高等，但均很轻微，停药后可恢复正常。头孢噻利可引起实验小鼠的脑功能紊乱而出现癫痫，提示该药可能有神经毒性。

11/3/202256（二）青霉烯类抗生素11/3/202257青霉烯与碳青霉烯相似，抗菌谱广、抗菌活性强。对β-内酰胺酶稳定，并有一定抑制作用。对超广谱β-内酰胺酶产生菌、柠檬酸杆菌、肠球菌与厌氧菌等也有良好作用，但可被嗜麦芽寡养单胞菌产生的金属β-内酰胺酶分解。青霉烯化学性质不如碳青霉烯稳定，且在体内易代谢产生低分子硫化物。目前仅有一个品种上市。11/3/202258法罗培南(Faropenem)抗菌谱广，对厌氧菌、粪肠球菌有效；体内分布广泛，可透过血脑屏障；在但对铜绿假单胞菌无效。法罗培南（又名法洛培南、Farron）由日本Sumitomo(住友)制药株式会社开发。并于2000年10月在日本首次上市。11/3/202259法罗培南(Faropenem)抗菌谱甚广，其通过抑制细菌细胞壁的合成而呈杀灭细菌的作用。对革兰阴性和阳性菌，需氧菌或厌氧菌皆有良好抗菌作用。本品对金葡球菌、粪肠球菌等阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性明显优于头孢替安酯、头孢特仑酯、头孢克肟和头孢克罗等口服头孢菌素。对抗阴性菌的活性与头孢菌素相似，对一般头孢菌素耐药的阴沟杆菌、弗氏枸橼酸杆菌等也有良好的抗菌活性，但对绿脓假单胞菌几无活性。11/3/202260本品在体内分布广泛，但组织中浓度略低于血浆浓度，在痰液、肺、胃肠、胆管、尿道、女性生殖器、心脏和皮肤组织中都可达有效浓度，可透过血脑屏障，在脑膜炎患者脑脊液中也可达有效浓度。在消化道大部分分解，血浆半衰期为1h，主要由尿液中排出，在粪便中未检出本品。11/3/202261（三）碳青霉烯类11/3/202262超广谱β-内酰胺类抗生素，对铜绿假单胞菌活性高，对肠球菌敏感或中等敏感，对难辩梭状杆菌中等或基本不敏感。但对军团菌、依原体、支原体无效。体内分布广，可透过血脑屏障。11/3/202263本类药品抗菌活性强，对革兰氏阴性菌的作用点为PBP2与3，对革兰氏阳性菌为PBP1与2，对铜绿假单胞菌外膜的透过性大，最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)非常接近，对革兰氏阴性菌有一定抗菌后效应(PAE)，对多数β-内酰胺酶稳定。11/3/20226420世纪80年代开始应用的亚胺培南(imipenem)是临床评价最高的品种之一，但在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解，需与该酶的抑制剂西司他汀(cilas-tatin)合用，半衰期也短。近十年上市的新碳青霉烯有如下3种。11/3/202265帕尼培南/倍他米隆（Panipenem/Betamipron)日本三共研发，1994在日本上市美洛培南(meropenem）由日本住友制药开发，1994年在意大利首次上市，次年在瑞典及英国上市比阿培南（Biapenem）是由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发的注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，已于2002年3月在日本批准上市。11/3/2022661.帕尼培南/倍他米隆Panipenem/Betamipron（PAPM/BP）中枢神经系统毒性小，可用于中枢神经系统感染的碳青霉烯。11/3/202267【药理作用】本品是帕尼培南与倍他米隆的复方制剂。其中帕尼培南是碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广，抗菌活性强，对G-菌和G+菌，需氧和厌氧菌包括多重耐药或产β-内酰胺酶的细菌皆有强大的抗菌活性。对金葡球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌、枸橼酸杆菌、类杆菌属等作用强，对绿脓杆菌有效。11/3/202268帕尼培南对青霉素结合蛋白显示高亲和性，抑制细胞壁合成而发挥杀菌作用。对各种β-内酰胺酶稳定。倍他米隆无抗菌活性，为近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂，通过抑制帕尼培南向皮质转移而减少后者在肾组织中蓄积，从而降低帕尼培南的肾毒性。11/3/202269日本对帕尼培南和倍他米隆的不良反应监测结果显示，抽搐发生率约为0.03%（3/8682），显示出本品有效且安全，日本化疗学会已将中枢神经系统感染列为帕尼培南和倍他米隆的适应征。

11/3/2022702.美洛培南（meropenem）又名美罗培南，商品名：倍能、美平。

对肾脱氢肽酶-1（DHP-1）稳定，对绿脓杆菌高效。

日本住友制药开发，1994年在意大利首次上市，次年在瑞典及英国上市。日本住友公司把本品技术转让给Zeneca公司。它和亚胺培南很相似，但最突出的优点就是对人的脱氢肽酶很稳定，因此，不需要和酶抑制剂一起使用。11/3/202271美洛培南对革兰氏阳性菌活性不及亚胺培南，但对阴性菌特别是绿脓杆菌有高效，比亚胺培南和头孢他啶强2－4倍，对其他难控制的革兰氏阴性病原菌也有强抗菌作用。就神经毒性而言，比亚胺培南的安全幅度已有所增加。而且，可以使用比亚胺培南更大的剂量。11/3/2022723.比阿培南（Biapenem）几无肾毒性、几无中枢神经系统毒性、对耐药性绿脓杆菌高效。比阿培南（Biapenem）是由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发的注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，已于2002年3月在日本批准上市，目前正在美国进行二期临床试验。本品和美罗培南一样，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。比阿培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌（包括耐药的绿脓杆菌）、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对β-内酰胺酶稳定；对DHP-1的稳定性较伊米培南强。11/3/202273较其他已上市的碳青霉烯类品种，比阿培南肾毒性几乎为零，具有能单独给药；并且无中枢神经系统毒性，不会诱发癫痫发作，能用于细菌性脑膜炎的治疗。本品对抑制绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强2～4倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强4～8倍，对不动杆菌、厌氧菌比头孢他啶有效。临床适用于治疗慢支炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎。11/3/2022744.厄他培南商品名（中）：怡万之

英文名：ErtapenemforInjection

英文商品名：INVANZ美国默克制药公司开发本品分别于2001年11月、2002年4月、2006年在美国、欧洲和中国上市。11/3/202275对肾脱氢肽酶-1（DHP-1）稳定；抗菌谱广。对产ESBLs或广谱内酰胺酶（SBLs)的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌临床分离菌株的抗菌活性与美罗培南和亚胺培南相似。11/3/202276临床用于：1.继发性腹腔感染、社区获得性肺炎(CAP)；2.复杂性皮肤及附属器官感染包括糖尿病足感染；3.社区获得性肺炎；4.急性盆腔感染；5.复杂泌尿系感染；6.菌血症。

11/3/202277对非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属）无效对MRSA、MRSE、PRSP无效11/3/202278本品具有非线性药代动力学特征。

原因：厄他培南能与人的血浆蛋白高度结合，在健康的年轻成人中，当血浆浓度增高时，厄他培南与蛋白的结合则减低，结合率从血浆浓度近似值小于100ug/mL时的95%左右下降至血浆浓度近似值为300ug/mL时的85%左右。因而总药浓度测得的血浆浓度曲线下面积（AUC）小于药物剂量增加的比例。11/3/202279平均血浆半衰期约为4小时，可一天一次给药。11/3/202280主要从尿中排出（大约80%，其中约38%以原型排泄，37%以开环的代谢产物排泄）。另有10%从粪中排出。

11/3/202281不良反应的程度较轻。但总发生率大约为20%：1.3%的患者因发生了被认为与药物有关的不良事件而停用厄他培南。厄他培南最常见的不良事件为腹泻(4.3%)、输药静脉的并发症(3.9%)、恶心(2.9%)和头痛(2.1%)。有一定神经毒性，可诱导癫痫发作。11/3/202282担忧：厄他培南与作为多重耐药G-菌最后防线的亚胺培南和美洛培南同属碳青霉烯类抗生素，其一线使用是否会影响对亚胺培南和美洛培南的耐药生态学?是否会使肠杆菌科筛选出水解碳青霉烯的两种酶、改变细菌通透性、加重非发酵菌的耐药问题?11/3/202283（四）氧头孢烯类11/3/202284广谱抗生素，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌和难辩梭状芽孢杆菌高效；对克雷白杆菌强效。对铜绿假单胞菌不如头孢他啶；对肠球菌效果不明显。11/3/2022851.拉氧头孢拉氧头孢（拉他头孢，噻吗灵，Latamoxef，Moxalactam，Shiomarin）

作用用途拉氧头孢基本结构与头孢菌素相似，其抗菌谱和其它第三代头孢菌素相似，本品特点是对β内酰胺酶十分稳定，对革兰阴性菌作用很强而抗菌谱广，对产酶与不产酶菌株都有同样效果，大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌、变型杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌等对本品高度敏感。

11/3/202286临床主要用于敏感菌所致的细菌性脑膜炎、败血症、肺炎、支气管炎、胆管炎、胆囊炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎及子宫内膜感染等。本品与庆大霉素联用，对绿脓杆菌有协同作用，对金葡菌有相加作用。11/3/202287

副

作

用：

1.偶可致过敏性休克或其他过敏性症状。2.少数病人有肝功能受损出现，丙氨酸氨基转移酶升高。3.有致出血倾向，剂量超过4g/日，应注意出血反应的可能发生。使用维生素K1可预防出血的发生。4.肾脏损伤5.胃肠道反应出现恶心、呕吐。

11/3/202288用法用量：

成人，1g～2g/日；小儿每日40mg～80mg/kg，分2～4次肌注、静注或静滴。严重感染成人可达4g/日；小儿每日150mg/kg。可用0.5%利多卡因液溶解供深部肌注。静注或静滴可用生理盐水、10%葡萄糖液或注射用水溶解稀释。11/3/2022892.氟氧头孢钠（FlomoXefSodium氟吗宁）对革兰氏阳性球菌（包括部分MRSA）、阴性杆菌、厌氧菌（脆弱拟杆菌、难辩梭状芽孢杆菌）有强效；对铜绿假单胞菌不如头孢他啶；对肠球菌效果不明显。11/3/2022901988年作为静脉注射用药首先在日本上市，并于1992年二月在德国和1993年十二月在比利时注册，此后在韩国、荷兰.菲律宾等国家均上市。11/3/202291用法用量：

轻症：成人1日量1-2g，分成2次静注；儿童1日60～80mg／kg，分2次静注或静滴。

重症：成人1日4g，分2～4次用；儿童1日150mg／kg，分3～4次用。11/3/202292三.氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，是一类常用的抗菌药。存在的主要问题是细菌耐药性与耳肾毒性。通过结构修饰已明显改善了耐药性，近年又研制出抗MRSA的新氨基糖苷。11/3/202293阿贝卡星(arbekacin)对MRSA有强大的抗菌力，是地贝卡星的1位氨基被(S)-4-氨基-2-羟基丁酰化的新衍生物，不易受氨基糖苷钝化酶侵袭，对更多的氨基糖苷耐药菌有作用，抗革兰氏阳性菌、阴性菌的活性比阿米卡星强，而与地贝卡星相似，特别对MRSA有强大的抗菌力，MIC50与MIC90为0.39与1.56μg/ml，是一个良好的抗MRSA的氨基糖苷类药物。11/3/202294依替米星(etimicin，爱大霉素)是庆大霉素C1a的1位氨基乙基化产物。抗菌谱与奈替米星(netilmicin)相似，抗菌活性优于阿米卡星与奈替米星，对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星，对MRSA亦有较强作用，8μg/ml以下浓度可抑制66%的菌株。静脉滴注100、150mg，Cmax达11.3、14.6μg/ml，T1/2为1.5h，24h尿中以原药形式排出80%。治疗各科感染608例，有效率为87.4%，细菌清除率为89.4%，不良反应占8.1%。耳、肾毒性较低。11/3/202295四.糖肽类抗生素1.替考拉宁（teicoplanin)(他格适，肽可霉素，tagocid，targocid)对MRSA及万古霉素耐药的肠球菌敏感。但对VanA表型的肠球菌高度耐药；对革兰氏阴性菌无抗菌活性。体内分布广泛，但很少透过血脑屏障。

11/3/202296替考拉宁自1989年Lepetit公司在意大利首次上市以来，已在德国、比利时、英国、法国、澳大利亚、香港等国家或地区上市。浙江新昌制药厂已经成功开发这一产品。11/3/2022971.抗菌活性替考拉宁的抗菌作用机制与万古霉素相似。药物与处于分裂期敏感菌的细胞壁肽聚糖前体末端的氨基酰-D-丙氨酰-D-丙氨酸相结合，阻遏细胞壁的合成，从而抑制和杀灭细菌。替考拉宁的抗菌谱也与万古霉素相似，仅限于对革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌具有杀菌作用(表1)。11/3/202298对青霉素和半合成青霉素类抗生素耐药的葡萄球菌、甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药性凝固酶阴性葡萄球菌对替考拉宁敏感；对其它抗菌药物多重耐药的多种葡萄球菌也对替考拉宁敏感。A、B、C、G各组链球菌对替考拉宁敏感。

11/3/202299替考拉宁对链球菌的活性超过万古霉素2～6倍。肺炎链球菌包括青霉素耐药菌株对替考拉宁高度敏感，具有极其重要的临床意义。肠球菌中的粪肠球菌、屎肠球菌和坚韧肠球菌等对替考拉宁敏感。

11/3/2022100具有VanA表型的肠球菌，常见于屎肠球菌，少见于粪肠球菌，对替考拉宁和万古霉素高度耐药(MIC>64mg/L)；具有VanB表型的肠球菌，对替考拉宁仍然保持敏感，对万古霉素中度耐药(MIC32～64mg/L)；具有VanC表型的肠球菌，常见于鸡肠球菌，对替考拉宁敏感，而对万古霉素天然耐药(MIC8～32mg/L)。

11/3/2022101厌氧梭菌属、棒杆菌属、单核细胞增生李斯特氏菌对替考拉宁敏感。痤疮丙酸杆菌、明串珠菌属的代表菌种、乳酸杆菌、红斑丹毒丝菌和星状诺卡氏菌对替考拉宁耐药。替考拉宁对革兰氏阴性菌无抗菌活性。

11/3/2022102替考拉宁与万古霉素的活性比较(MIC，mg/L)细菌替考拉宁万古霉素金黄色葡萄球菌3.123.12表皮葡萄球菌12.53.12酿脓葡萄球菌0.20.78肺炎链球菌0.20.78粪肠球菌1.6～3.13.1单核细胞增生李斯特菌0.81.6白喉棒杆菌0.06～0.0250.06～0.511/3/2022103杰氏棒杆菌0.8～1.60.8产气荚膜梭菌0.02～3.20.2～6.4难辩梭菌0.06～10.03～0.25痤疮丙酸杆菌0.5～10.06～2消化链球菌0.12～0.50.12～0.5肠杆菌科细菌RR脆弱拟杆菌RR11/3/2022104替考拉宁主要对革兰氏阳性的需氧或厌氧球菌具有较强的抗菌活力，与当前国际上公认的抗耐药菌王牌万古霉素相比，具有相似的化学结构和抗菌谱、相同的作用机理、相近或更优的细菌学性质和临床疗效。11/3/2022105本品较万古霉素在治疗上的显著优势表现为:具有更低的不良反应，特别是更低的肾毒性，也不会发生注射万古霉素后引发的“红人综合症”；具有比万古霉素长得多的半衰期，故每天只需给药1次，而万古霉素每日需给药2次；11/3/2022106具有比万古霉素更方便的给药途径，可以采用静脉注射或肌肉注射方式给药，因此，替考拉宁更利于门诊治疗和被患者接受。此外，替考拉宁的体内抗菌活性高，与其它抗生素联用的安全性高，且具有长的抗生素后效应。替考拉宁临床总有效率为80～90。

11/3/2022107五.脂肽类抗生素

达托霉素(daptomycin)

抗革兰阳性菌的作用。包括耐万古霉素的肠球菌(ＶＲＥ)，耐甲氧西林的金葡菌(ＭＲＳＡ)。对革兰阴性菌无抗菌作用。11/3/2022108达托霉素(daptomycin)是从链霉菌属玫瑰色孢子中提取出来的具有独特环结构的脂肽类抗生素。它由一个十碳烷侧链与一个环状β氨基酸肽链Ｎ

末端的色氨酸连接而成。

2003年9月，达托霉素(daptomycin/Cubicin)在美国首次上市。11/3/2022109抗菌机理与活性达托霉素的确切作用机制仍不清楚，但它肯定不同于β内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类和大环内酯类等其他类抗生素。达托霉素通过多个方面破坏细菌胞膜的功能起到杀菌的作用，但并不渗入胞浆。胞膜上的达托霉素结合蛋白(ＤＢＰＳ)为其作用靶位其可能的作用机制包括抑制糖肽的合成，抑制磷脂壁酸的合成以及耗散胞膜电位的作用。

11/3/2022110对葡萄球菌(包括甲氧西林敏感的金葡萄、表皮葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)、链球菌(包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌)、肠球菌(包括万古霉素敏感和耐药的菌株)、艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌的最低抑菌浓度(ＭＩＣ90)均低于推荐的2ｍｇ·Ｌ-1的临界点。11/3/2022111达托霉素对耐药株的抗菌活性与传统的敏感株相似。在体外对已呈现甲氧西林(methicillin)、万古霉素和利奈唑烷等耐药性质的分离菌株仍具有强力活性。达托霉素还可产生抗生素后效应(ＰＡＥ)。11/3/2022112六.噁唑烷酮类利奈唑烷(linezolid）对MRSA、粪肠球菌、屎肠球菌高度活性；为目前治疗耐万古霉素肠球菌感染的惟一药物。对格兰氏阴性菌无效。11/3/2022113利奈唑烷（利奈唑酮、利奈唑胺）是一种全新结构的合成抗菌药物，由美国普强(Pharmacia&UpjohnCo.)公司研发并于2000年在美国上市。11/3/20221141.药理作用与体外抗菌活性抑制细菌蛋白质合成。其突出特点是与细菌50Ｓ亚基附近界面的30Ｓ亚基结合，阻止70Ｓ初始复合物的形成而发挥杀菌作用。对葡萄球菌、链球菌、肠球菌敏感。11/3/2022115由于本品的特殊结构，因此与其他抗菌药无交叉耐药性。特别对耐甲氧西林金葡球菌(ＭＲＳＡ)、耐万古霉素肠球菌(ＶＲＥ)等微生物有良好的抗菌作用，为治疗耐万古霉素肠球菌感染的惟一药物。

11/3/2022116七.链阳菌素类新链阳霉素Synercid（奎奴普丁/达福普汀(Quinupristin/dalfopristin)对屎肠球菌(包括ＶａｎＡ和ＶａｎＢ菌株)的体外抗菌活性很强，但对粪肠球菌没有作用。11/3/2022117新链阳霉素（Synercid）由美国Rhone-Poulenc公司研发，于1999在美国首先上市。11/3/20221181.来源与化学结构链阳菌素是从大量链霉菌(Streptomyces)中提取的普那霉素(pristinamycin)的半合成衍生物。奎奴普丁(Quinupristin)与达福普汀(dalfopristin)分别为链阳性菌素类普那霉素ⅠＡ(stretogoraminB)和普那霉素ⅡＡ(stretogonamingA)的可溶性衍生物，其组分比率为30∶70。

11/3/20221192.抗菌作用体外抗菌活性研究发现，该制剂(以下简称Synercid）对大多数多重耐药需氧革兰阳性菌具有良好抗菌作用。它对屎肠球菌(包括ＶａｎＡ和ＶａｎＢ菌株)的体外抗菌活性很强，但对粪肠球菌没有作用。另外，它对凝固酶阴性和凝固酶阳性的葡萄球菌，它括ＭＲＳＡ和ＧＩＳＡ(庆大霉素中介），肺炎链球菌，α、β型溶血性链球菌，脆弱类杆菌、消化链球菌等某些厌氧菌都有很好的体外抗菌活性。

11/3/2022120八.大环内酯类1.泰利霉素(Telithromycin)于2001年4月上市。泰利霉素是第一个酮内酯类新14元环第三代大环内酯，特点是对大环内酯耐药菌尤其对肺炎链球菌等有很强抗菌作用。并对粪肠球菌有较高的抗菌活性（MIC