抗栓治疗的临床思维

抗栓治疗的临床思维〔〕:

摘要：循环系统包括心脏、动脉、毛细血管、静脉等，是一个封闭的回路系统，其功能是通过在其中流动着的血液，将氧气、各种营养物质、激素运送到全身各组织和器官，并将全身各组织和器官的代谢废物吸收入血并排出体外。循环系统功能的完成需要其畅通，而由于各种原因，血液会在血管或心脏内凝固形成血栓，血栓脱落随血液流向远端血管，导致栓塞。血栓形成或栓塞使相应血管的血流中断或减少，致使相应组织器官功能障碍至致坏死，甚至威胁生命，因此预防和治疗血管内血栓，就成为维护安康的重要措施。

关键词：血栓形成；抗血小板治疗；抗凝治疗；临床思维

本文引用格式：李根林,刘凤田,张华,等.抗栓治疗的临床思维[J].世界最新医学信息文摘,2022,19(77):41-42.

0引言

抗栓治疗就是应用药物预防循环系统内血栓形成、防止血栓扩大以及去除血栓的治疗，包括抗血小板治疗、抗凝血治疗〔简称抗凝治疗〕、溶栓治疗等。其中抗血小板治疗、抗凝治疗是防止血栓形成以及血栓扩大的治疗，溶栓治疗是去除血栓的治疗【1】。本文主要讨论用药物防止血栓形成和扩大的临床思维。

1血栓形成的条件和机理

血栓形成是血液在流动状态中由于血小板的活化和凝血因子被激活而发生的异常凝固。血栓的形成目前公认是由Virchow提出的三个因素。

1.1心血管内皮损伤

心血管内皮的损伤，是血栓形成的最重要和最常见的原因。内皮细胞的损伤，暴露了内皮下的胶原纤维，激活血小板和凝血因子Ⅻ，启动内源性凝血系统；损伤的内皮细胞释放组织因子，激活凝血因子Ⅶ，启动外源性凝血系统。在触发凝血过程中起重要作用的是血小板的活化。血小板在vWF的介导下粘附于内皮损伤处的胶原纤维，粘附的血小板释放出ADP、血栓素A2、5-HT等，促进血小板粘集、增大。被凝血酶原激活物激活的凝血酶原转变为凝血酶，后者将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并与损伤处的纤维连接蛋白结合，交织成网，将血小板和大量血细胞严密的交织在一起，即形成血栓块。

心血管内皮细胞的损伤引起血栓形成，最常见的是动脉粥样硬化斑块形成溃疡的血管内皮损伤部位，如粥样硬化的冠状动脉、脑动脉；其次是风湿性和细菌性心内膜炎病变的瓣膜上、心肌梗死区的心内膜；还有创伤性或炎症性的血管损伤部位等。

1.2血流状态的改变

血流状态改变主要是血流减慢和产生漩涡，血流减慢利于静脉血栓形成，血液涡流利于动脉和心脏内血栓形成。正常血流中由于比重关系，红细胞和白细胞在血流的中轴流动构成轴流，其外是血小板，最外是一层血浆带构成边流【2】。当血流减慢或产生漩涡时血小板可进入边流，增加了血小板与内膜的接触时机和粘附于内膜的可能性，且此时被激活的凝血因子在局部易到达凝血所需的浓度。由于心脏和动脉内的血流快，不易形成血栓，但在二尖瓣狭窄时的左心房、动脉瘤内或血管分支处血流缓慢及出现涡流时，那么易并发血栓形成。静脉不似动脉那样随心脏搏动而舒缩，其血流不但缓慢，而且静脉内有静脉瓣，可出现漩涡；静脉壁较薄，容易受压并使血流短暂停滞；血流通过毛细血管到静脉后，血液的粘性也会增加等因素都有利于血栓形成。静脉血栓常发生于心力衰竭、久病卧床〔如骨科大手术后〕或静脉曲张患者的静脉内。

1.3血液凝固性增加

血液凝固性增加是指血液中血小板和凝血因子增多，或纤维蛋白溶解系统的活性降低，导致血液的高凝状态。在严重创伤、大面积烧伤、大手术后或产后大失血时血液浓缩，血中纤维蛋白原、凝血酶原及其他凝血因子〔Ⅻ、Ⅶ〕的含量增多，以及血中补充大量幼稚的血小板，其粘性增加，易形成血栓。必须强调的是，上述血栓形成的条件往往是同时存在，并常以某一条件为主。

2常用的抗血小板药物

抗血小板治疗就是防止血小板粘附、聚集、释放活性物质的治疗。目前常用的抗血小板药物包括以下几种。

2.1环氧酶抑制剂

阿司匹林：抑制环氧化酶及TXA2的生成。

2.2选择性ADP受体拮抗剂

氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛〔倍林达〕等，通过减少ADP诱导的血小板聚集、减少血小板释放5-HT、干扰血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体，到达抑制血小板的作用，由于本类药物与阿司匹林抗血小板的作用机制不同，两类药物合用有协同作用。

2.3磷酸二酯酶抑制剂

双嘧达莫、西洛他唑等。

2.4血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂

通过阻滞纤维蛋白原与血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体的结合而到达抗血小板聚集的作用，由于GPⅡb/Ⅲa受体的表达是各种冲动因子引起血小板聚集的最后通道，因此该类药物具有强大的抗血小板聚集作用，本类药物分四类：①单克隆抗体：阿昔单抗；②合成肽类：依替非巴肽；③非肽类：替罗非班、拉米非班等；④口服制剂：珍米罗非班、夫雷非班、西拉非班等。由于本类药物作用强大，发生严重出血的危险性较大。

2.5血小板腺苷环化酶刺激剂

主要激活cAMP程度，抑制血小板的聚集，药物有肌苷、前列环素、依洛前列素和西卡前列素。

2.6血栓烷合成酶抑制剂

利多格雷、奥扎格雷等。

3抗凝血药物

抗凝血药是一类干扰凝血因子、阻止血液凝固的药物。目前常用的抗凝血药物包括以下种类。

3.1肝素

通过抗凝血酶Ⅲ，对凝血过程的多个环节均有抑制作用，起效快。在体内、外均有很强的抗凝作用。只能注射给药，常用于需迅速抗凝治疗者或用作口服抗凝剂前用药。肝素可引起皮疹、药热等过敏反响；也可导致血小板减少；长期应用可引起骨质疏松，产生自发性骨折。目前临床常用制剂有普通肝素和低分子量肝素。

3.2香豆素类

系维生素K拮抗剂，有双香豆素、华法林〔苄丙酮香豆素〕和醋硝香豆素〔新抗凝〕等。临床常用华法林，它们的药理作用一样。

3.3凝血因子抑制剂

包括凝血酶直接抑制剂和凝血因子Xa抑制剂。

3.3.1凝血酶直接抑制剂〔DTIs〕

通过占据凝血酶的催化位点或〔和〕纤维蛋白结合位点直接抑制凝血酶的活性，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白。主要有比伐卢定、阿加曲班〔Argatroban〕和希美加群〔Ximelagatran〕等。

①比伐卢定为直接的、特异的、可逆性凝血酶抑制剂。无论是游离还是与血栓结合的凝血酶，本品均可与其催化位点和阴离子结合位点〔又称底物识别位点〕发生特异性结合，直接抑制其活性。本品只能静脉应用，不能肌肉注射，主要用于预防血管成型介入治疗不稳定性心绞痛前后的缺血性并发症。

②阿加曲班对凝血酶具有高度选择性，可逆地与凝血酶活性位点结合，对游离和结合的凝血酶均有抑制作用。通过抑制凝血酶催化或诱导的反响，包括血纤维蛋白的形成、凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化、蛋白酶C的活化及血小板聚集等发挥其抗凝血作用。本品治疗平安范围窄，过量无对抗剂，需监测APTT，临床常用于脑梗死急性期。

③希美加群是一种可口服的凝血酶直接抑制剂，对游离和结合的凝血酶均有抑制作用，对预防血栓形成具有良好效果，且不需做血凝监测。但临床应用中发现其具有较大的肝毒性，有些国家和地区已停顿使用。

3.3.2凝血因子Xa抑制剂

直接抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班，间接抑制剂：磺达肝癸钠。

①利伐沙班〔Rivaroxaban〕是一个口服的直接Xa因子抑制剂，选择性、竞争性地抑制游离和结合的Xa因子，也抑制凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化局部凝血活酶时间〔PT〕和凝血酶原时间〔APTT〕，从而延长凝血时间，减少凝血酶形成。具有生物利用度高、治疗疾病谱广、量效关系稳定、口服方便、出血风险低等特点。

利伐沙班防治静脉血栓效果良好，多用于预防骨科大手术后深静脉血栓〔DVT〕形成和肺栓塞〔PE〕。也用于非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和其他部位栓塞的预防，也降低冠状动脉综合征复发的风险。通常利伐沙班10mg，1次/d。

②阿哌沙班〔Apixaban,ELIQUIS〕是一种口服的选择性Xa因子抑制剂，可预防血栓，而出血并发症低于华法林，多用于骨科术后静脉血栓的预防。通常阿哌沙班2.5mg，2次/d。

③磺达肝癸钠，是一种人工合成的选择性Xa因子间接抑制剂。其抗凝活性是抗凝血酶Ⅲ〔ATⅢ〕介导的对因子Xa选择性抑制的结果。通过选择性结合于ATⅢ，磺达肝癸钠增强了〔大约300倍〕ATⅢ对因子Xa的中和活性。抑制了凝血酶的形成。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶，对血小板也没有作用。多用于骨科手术后或冠脉综合征和介入治疗的患者，通常磺达肝癸钠注射液2.5mg，皮下注射，1次/d。

4抗血小板药物和抗凝血药物的临床选择

4.1预防动脉性血栓形成的药物选择

预防动脉血栓形成，常用阿司匹林，不能耐受或效果不佳时改用或加用氯吡格雷〔或其他ADP受体拮抗剂〕，阿司匹林与氯吡格雷〔用替格瑞洛更佳〕结合应用，称为双联抗血小板治疗，用于高危患者。行介入治疗时加用血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、肝素或其他抗凝血药。

4.2预防静脉性血栓形成的药物选择

临床常用的抗凝药为华法林，其他抗凝药利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯、磺达肝癸钠等已成为预防静脉血栓的新选择。

4.3预防心腔内血栓形成的药物选择

心腔内血栓形成，主要因房颤和/或心脏瓣膜病变等导致血流状态的改变和血液的高凝状态，也可因心脏瓣膜或心内膜炎症导致内膜损伤，故对血小板依赖介于动、静脉之间，因此预防心腔内血栓以抗凝治疗为主，辅以抗血小板治疗。当存在心内膜损伤或炎症时，如风湿性和细菌性心内膜炎病变的瓣膜上、心肌梗死区的心内膜等部位，应用抗血小板治疗对预防附壁血栓的形成有一定疗效；对于无心内膜损伤或炎症的患者，如非瓣膜病变性房颤，应用抗血小板治疗效果差，必须进展抗凝血治疗，才能有效预防血栓形成。

临床理论中，应分析患者血栓形成的高危因素、高危部位，有针对