中药提取工艺技术理论

-.z.第一章提取理论、方法及工艺第一局部中药提取技术及根底理论第一节概述1.中药的开展方向：中药及其产业开展要克制面临的制约因素和弊病，根本上说必须实现现代化，革除传统中药理论与实践中的种种弊端，引入现代科学理论，其中，提取技术创新是重要内容。具体说如下。=1\*GB3①开辟新资源，克制传统资源的制约。目前开展的在GAP规则下大规模中药人工引种是根本方向。=2\*GB3②改革中药剂型和生产工艺。减少药材原料的消耗，提高利用效率，走提取和纯化的道路。通过中药材有效成分或有效组分的浸出、别离和精制，取其精华去其糟粕。=3\*GB3③以中医药学的制剂学的要求为准则，运用现代化学工程理论、技术和设备，改造我国的中药工业，进一步提高中药制剂质量和疗效。也就是把化工原理的传质、传热理论，天然产物生产技术和设备引进到中药提取生产中来。要实现中药生产的专业化和现代化，首先是中药提取生产技术要与现代天然产物提取理论相互渗透、穿插、综合，使中药提取成为现代天然产物提取技术的一个组成局部。使中药生产工艺高效率、科学化、建立先进的生产流水线，逐步实现专业化大生产，具体说就是在中药产业中贯彻国际通行的药品生产质量管理标准GMP规则。2.中药材：中药材是指供医药使用的天然植物、动物、矿物以及人工和生物合成品。中药材种类繁多，来源广泛，各种药材又具有多种化学成分，按照其药理作用和组成性质，概括起来中药材的成分可分为以下几个方面。=1\*GB3①有效成分即具有生物活性，发挥主要药效的物质，如生物碱、甙类、挥发油等。=2\*GB3②辅助成分本身没有特殊疗效，但能增强或缓和有效成分药效作用的物质。如洋地黄中的皂甙可帮助洋地黄甙溶解或促进其吸收。=3\*GB3③无效成分指本身无效甚至有害的物质，往往会影响浸出效果、制剂稳定性、药效等。=4\*GB3④组织物质构成细胞的不溶物，如纤维质、栓皮等。大多数中药制剂是复方，中药复方的临床疗效通常表达在复方配伍的综合作用上，其处方的组成几味至几十味药不等，成为复杂。浸取就是要尽量提出发挥药效的成分，并尽量防止浸出过多的无效甚至有害的物质，但随着中药科学的开展，"无效〞和"有效〞的界限并非一成不变，在不同的方剂中可能会发生变化。*些过去认为是无效的成分，现在却发现它有生物活性，应根据不同组方的成分变化，确定浸取过程中的最正确提取工艺。3.中药提取及其必要性中药提取有着长远历史，汤剂和酒剂就是典型的代表，但传统中药的丸、散、膏、丹等多数剂型是由中药饮片不经提取或仅经过粗提取而制成的，随着时代开展的技术进步，其弊端逐步突出：有效成分浓度很低，导致剂量大、起效慢，吸收和生物利用度不好，特别是对重症患者或不便口服的患者疗效不佳；有效成分和杂质混杂，没有深度区分，疗效不确切；不同批次的制剂含量不统一，使药剂量的准确度不好掌握；制剂形式简单，给药途径过于简单；传统剂型富含糖类等多种可供微生物滋生的营养成分，生产或使用过程中容易被污染，达不到医药卫生标准，很难长期保存。为了提高中药疗效，拓宽给药途径，使中药得到国际市场的广泛认可，中药生产正兴起剂型创新的热潮，现在出现了颗粒剂、片剂、注射剂、气雾剂、滴剂、膜剂等，这些新剂型的共同要求都需要把中药材中的有效成分别离出来，除去药渣，得到浸出的浓溶液或有效成分的浸出物或有效成分的精制品，才能制成投药途径方便、灵活，疗效好的新剂型。中药提取物制备中成药是中药工业现代化、中药剂型现代化的重要内容之一。广义的中药提取也称别离，是指从中药材原料开场，经过一道或多道操作工序，最终得到所需要的药物或其半成品的全过程。包括从原料前处理、溶质别离、浓缩到得到*一物质的整个生产过程，可以分为很多个工序或单元操作过程，包括前处理、溶质别离、澄清、过滤、蒸发和枯燥等。狭义的提取仅指溶质别离操作，即从固体药材中别离出有效成分的操作过程。此前的过程为前处理，此后的过程为别离精制。通过化工传质、传热理论及其实际应用的综合来指导中药有效成分或其提取物生产过程，为中药制剂、中医处方和中药调剂提供经过提取或提纯的中药原料药。中药提取不同于天然化学药物的制备，中药提取主要要求提取总有效成分，不特别强调提取结晶性的单一性成分，实际上多数是粗提取物。所以中药提取过程主要是研究各种中药材和各种中药处方中总有效成分的提取物生产技术的，它的产品是中药制剂的原料药。按照别离手段的不同，溶质别离方法主要包括化工传质方式和机械方式。前者是用液体溶媒从固体药材中浸出有效成分的操作过程，称为浸提、浸出或浸取，是现代中药生产的主要提取方法。后者即榨取法，通过机械方法使含液固体组织发生体积变化和碎裂，进而别离液体和固体。榨取法也是天然产物的重要提取手段之一，如榨糖、榨油、从水果榨取果汁、从蔬菜榨取蔬菜汁和从*些含芳香油的植物榨取芳香油等。榨取法在药物提取生产中也经常运用，如药用蓖麻油、亚麻仁油、巴豆油也都是以压榨法制取的。本材料以介绍中药浸取为主，如未特别说明，是针对单味植物性中药材而言。第二节中药浸取技术原理1.浸取的定义和分类浸取就是利用适当的溶剂和方式把药材中的有效成分别离出来，也称为浸提或浸出，所得到的液体称为浸出液。浸出是中药提取工艺中的重要单元操作之一，这类单元操作在化学工程上叫固液浸取。一般固液浸取可分为：化学浸取、洗涤浸取、扩散浸取。化学浸出的特点是液体溶剂与药材接触，与药材中的一种或几种物质发生化学反响，反响产物溶于液体溶剂中。洗涤浸取则是把固体药材粉碎，再用溶剂将药材颗粒中的可溶物洗涤出来。扩散浸出是溶剂浸入药材后，使药材中的可溶物从药材中扩散出来，从而到达浸出的目的。2.中药浸取的传质原理目前有关中药浸出过程的传质理论很多，有双膜理论、扩散边界层理论、溶质渗透理论、外表更新理论、相际湍动理论等。这些理论把相际外表〔药材的固相与浸液相接触的外表〕假定为不同状态来说明物质通过相际外表的传递机理。被浸出的物质〔溶质〕传送机理与一般传质过程相似，但也有它本身的特点。本质上，浸取是一种处理固体混合物的固－液萃取，根据应用场合不同。也称浸出〔leaching〕、浸滤(li*iviation)。当溶剂为水，被别离的溶质为人们不希望的组分时，则可称为洗涤。中药材看成由可溶物〔溶质〕和惰性载体〔药渣〕所组成。浸出过程就是将固体药材中的可溶物由固相转移到液相中来，得到含有溶质的浸出液。因此浸出实质就是溶质由固相传递到液相中的传质过程，它以扩散理论为根底。在浸取操作中可以假定惰性固体与溶质之间无物理和化学作用，而且溶质量相对于溶剂量而言未达饱和溶解度。这样，当固体与溶剂经过充分长时间的接触后，溶质完全溶解，固体空隙中液体的浓度将等于固体周围液体的浓度，液体的组成将不再随接触时间延长而改变，即到达了平衡。一般认为这一过程包括以下三个步骤：=1\*GB3①溶剂到药材组织细胞内；=2\*GB3②细胞内的溶质解析、溶解于溶媒〔溶剂〕；=3\*GB3③溶质从细胞内部向外扩散。〔1〕浸润渗透提取溶媒药材外表的浸润渗透效果与溶剂性质和药材的状态有关，取决于固液接触面吸附层的特性。如果药材与溶剂之间的附着力大于溶剂分子间的内聚力，则药材易被浸润；反之，如果溶剂的内聚力大于药材与溶剂之间的附着力，则药材不易被润湿。动植物药材大多具有细胞构造，药材的大局部生物活性成分就存在于细胞液中。新鲜药材经采收枯燥后，细胞组织内水分蒸发，液泡中的活性物质沉积于细胞内，细胞壁皱缩并形成裂隙，细胞内形成空腔，药材切片粉碎时，局部细胞壁破裂，比外表积增加，空腔和裂隙与溶媒接触，渗透；同时药材中有很多带极性基团物质，如蛋白质、果胶、糖类、纤维素等，能与水和醇等极性较强的溶剂亲和，使溶媒易于向细胞内部渗透扩散。药材被润湿后，由于液体静压力和毛细作用，溶剂渗透到细胞组织内，使干皱细胞膨胀，恢复通透性，使其所含成分可被溶解或洗脱，活性成分扩散出来。如果溶剂选择不当，或药材中含有阻碍润湿的物质，溶剂就很难向细胞内渗透。例如，要从含脂肪油较多的中药材中浸出水溶性成分，应先行脱脂处理，用乙醚、石油醚、氯仿等非极性溶剂浸提脂溶性成分时，药材需先进展枯燥。为了使溶媒尽速润湿药材，有时可于溶剂中参加适量外表活性剂。也可在参加溶剂后用挤压方法或在密闭容器内减压，以排出组织毛细管内的空气，使溶剂向细胞组织内更好地渗透。〔2〕解吸与溶解由于药材的各种成分并非独立存在，而是彼此有着一定的吸附作用〔亲和力〕，需要首先解除彼此的吸附作用，才能使其溶解，此即所谓解吸。要选用具解吸作用的溶媒，如水、乙醇等，必要时可于溶媒中参加适量的酸、碱、甘油、外表活性剂以助解吸，强化有效成分的溶解。浸提溶剂通过毛细管和细胞间隙进入细胞组织后，局部细胞壁膨胀破裂，已经解吸的可溶物质逐渐溶解，胶性物质转入溶液中或膨胀生成凝胶，这就是溶解阶段。目标成分能否被溶解，取决于其构造和溶剂性质，遵循"相似者相溶〞的规律。水能溶解结晶物和胶质，而乙醇浸出液中含胶质较少；非极性溶剂的浸出液中不含胶质。由此，浸出液浓度逐渐提高，溶质渗透压提高，创造了向外扩散的条件。另外枯燥药材的细胞质膜的半透性丧失，浸出液中杂质增多。矿物类和*些脂类植物药材无细胞构造，其成分可直接溶解或分散悬浮于溶媒中。〔3〕浸出成分扩散阶段研究说明，扩散阶段包含两个过程，即内扩散和外扩散。内扩散就是溶质溶于进入细胞组织的溶剂中，并通过细胞壁扩散转移到固液接触的；外扩散就是边界层内的溶质进入溶剂主体中。由于细胞内外溶剂溶质浓度的差异而产生了渗透压，一方面溶质将进入周围含有溶质的低浓度的溶剂中，在另一方面溶剂本身将透入高浓度的溶液中，因而引起被浸出物从高浓度的部位向低浓度部位扩散。因此扩散作用就是物质经过界层转移到不含这种物质的分散介质的过程，也就是溶质从高浓度向低浓度方向渗透过程。至内外浓度相等，渗透趋于平衡时，扩散进程终止。因此，浓度差是渗透或扩散的推动力。可以看出，扩散速率与扩散面积F〔即药材的粒度及外表状态〕、扩散过程中的浓度梯度和温度T成正比；与扩散物质〔溶质〕分子半径r和液体的黏度η成反比。但实际浸取生产时这些因素并不像纯化学物质在溶剂中的扩散那样容易准确掌握，且植物药材的间歇式浸出过程属于不稳定扩散，即浸取系统内任一点的物质浓度随时间而变化。因此，药材的粒度F、浸出持续的时间T只能依据实际情况而定，D值随药材和溶媒而变化，该公式还只是因素定性分析的工具。在通常浸取条件下，第=1\*GB3①、=2\*GB3②步不是传质的控制因素，可以忽略。实际上，当原料为动、植物细胞这样的生物体时，溶质常常处于细胞内部的液体中，也就是说在浸取前固相内部己有一定量的液体存在。按动力学定律，在浸出溶剂中，药材中的溶质溶解速度是很大的，同时使固体物质转移到溶液中去是很快的，而扩散作用的进展却慢得多。因此对浸出速度具有决定性的影响的是扩散作用，而不是溶解速度。即多数情况下第=3\*GB3③步为控制因素。浸取速率由溶质在固体表在边界层中的传质过程及溶剂的流动状态所决定。然而实验说明，单纯强化溶剂的流动状态并不会提高浸取效率，此时浸取速率主要由内部扩散所决定，内部扩散与许多因素有关，核心是保持最大的浸取浓度梯度，用各种方式随时置换药材颗粒周围的浓浸出液，创造最大的浓度梯度是确定浸出方法和浸出工艺设备设计的关键。总之，中药材浸提是多因素影响的复杂过程，其中包括润湿、渗透、解吸、溶解、扩散等几个相互联系、彼此交织的阶段。扩散公式虽然从理论上对提取能起到指导作用，仍应该看到其缺乏，同时还受到实际个产条件的限制。因此，只能借助其说明影响浸出的因素。3浸取过程影响因素分析从工艺角度看，提取的流程十分复杂，对其认识还不是特别明确，其机理甚至比制剂过程更为复杂，对中药质量的影响至关重要。中药的提取不像生化制药的制造过程那样追求每一步的纯度和准确化，不管单方提取还是复方提取都注重内在活性物质的整体平衡，而且每个单元操作通常也没有明确的数字表达。由于中药原料的多样性，其组织和成分极为复杂，特别是产生药效的多种生物活性物质复杂交织；原料质量又受品种、成熟度、气候、产地及储藏条件的影响，有机体特有的蛋白质、碳水化合物、脂肪、有机酸、酶等更受到上述因素的制约，这些因素导致影响浸取操作过程效率和质量的因素较多，既有理论因素，又有工程因素。概括起来包括原料品质的影响、前处理的影响、溶媒的影响和浸出条件的影响。3.1中药材原料中药材、中药饮片、中成药是中药的三大支柱，其中，中药材质量直接影响中成药与中药饮片的质量、疗效，是中医临床用药和各种中药制剂研究开发的物质根底。而且中药多为复方制剂，内在成分复杂，即使是同一批号的药品也不能保证成分的完全均匀一致，因此，其有效性和平安性仅依靠工艺规程和质量检验不能保证。中药质量定性和定量的标准只是作为一种鉴别指征，而不是疗效指征，其疗效和平安性从根本上说取决于原药材。可以说中药材的种植生长是中药的第一工序，因此，要获得稳定良好的提取质量，必须首先保证中药材原料的优质平安，这就是目前正在贯彻的药品生产质量管理标准G,MP的延伸——药材生产质量管理标准GAP的核心思想。具体而言，中药GAP的目标是：为中药生产过程提供质量稳定、有效成分可控、成分指标清晰的地道原料——中药材；其次是确保药材平安性，即使用规定的农药，而且农药残留必须在规定的范围内，重金属含量必须在规定的范围以内。按照中药材种植生产的GAP标准，可以把影响中药材提取的有关因素概括为以下几点。3.1.1品种与来源控制中药提取原料要掌握两个原则，一要质量符合要求或质量要好，二要来原丰富、价格低廉。中药材资源丰富，品种繁多。全国各地常有同名异物或同物异名的情况。因此在选择原料时首先必须正确鉴定品种，确定来源，选用地道药材。其次，要注意药材的采药时间。现代中药学研究也证实了这一点，如3个月左右的番泻叶嫩叶的有效成分〔蒽醌类活性〕物质含量最高，生长期超过3个月有效成分含量反而下降；洋金花总生物碱的含量则在凋谢时为高。随着科学技术的开展和人们对产品质量要求的提高，对原料药材的质量控制也日益引起人们的重视，用薄层色谱、色相色谱法、红外光谱法、液相色谱法、裂解色谱法鉴别药材真伪，控制药材质量的方法报道很多。中成药里面所含的中药有许多都要求炮制，药材经炮制后，所含成分也将有不同的变化，如大黄中含蒽醌甙类，具有泻下作用，如经蒸煮其甙类水解生成甙元，此甙没有致泻作用而具有一定的抗菌活性，故中医用生大黄攻积导滞，用熟大黄清热凉血。所以中药在提取前应首先考虑药材的真伪，质地是否优良，炮制是否得当。这是保障产品质量的首要环节。中药提取制剂所需要的药材按传统要求，使用中药炮制品。如果允许使用生用药材，尽量使用生用药材。如果有科学依据使用未经炮制的药材更好，应该用未经炮制的药材。生产新中药提取物，应该按照药材的质量标准、有效成分及其含量，选择高质量的药材。市售药材由于库存时间长或因储藏条件不当，或因采集时间、或因后处理方法不当等因素，药材质量有时不好。如果能根据药材特点，由生产厂家自行选择产地、选择采集时间、选择药材的前处理方法等，可以得到质量好、价格低廉的原料药材。3.1.2质量控制中药材质量评价的科学标准尚不成熟。国家己经启动的中药现代化有关研究工程中，包括了中药质量的分析与评价。所谓控制原料的质量就是要对在生产过程中使用的一切原材料都要有质量标准和质量要求，并要根据质量标准或质量要求分析化验，检验其质量是否符合生产的要求和该原料的质量标准。如果质量不合格，不准投料，以保证产品质量和生产的经济效益。由于中药生产和使用固有的特点，随其产地、采收时间、枯燥方法、储藏条件、存放时间和炮制加工方法的不同,有效成分的含量可能有很大的差异，对产品质量、提取率、本钱有很大的影响，如铃兰强心甙在铃兰全草中花蕾期比开花期的生物活性高十多倍。因此应该根据产品、生产工艺要求和药材的实际情况，补充现行法定标准的缺乏之处，增加化学成分含量和理化鉴定工程，使现行中药材的质量要求更为严密、科学。为了控制原料质量，在原料投料前必须对所有原料进展分析。目前常用的方法是以个别有机成分〔即所谓的有效成分〕来评价中药质量，检验其化学成分是否符合质量标准，虽不十分恰当，但也能够根本反映药材质量。但是目前中小厂家仍然没有对所用各种原料进展准确量化分析，实质上无法真正控制原料的质量，仅靠传统经历鉴别方法控制中药材的质量是传统中成药生产的特点。为最大限度地获得中药质量优劣的信息，得到恰如其分的评价结果，质量评价方法研究的另一个方向是将药材用不同极性溶剂提取，不同极性提取物是*一类或几类成分的混合物，采用各种先进的仪器及技术对这些混合物进展分析，来评价中药质量，找出其内在规律，可做到更科学、更公正。近年来许多中药材品种需求旺盛，供不应求，因此大规模的中草药人工引种蓬勃开展，极大丰富了原料来源，但也产生了一些问题。例如，人工引种中药材农药、重金属污染严重，亟待标准农药的正确使用；另外，有些不法分子乘机伪造、兜售假药材，大量伪劣品种层出不穷，甚至大有增加趋势，严重干扰了中药材市场的正常秩序。传统中药材的质量标准，无论是国家标准、部颁标准或地方标准，绝大局部品种仅规定了原料药的来源、性状、鉴别、炮制、功能与主治、用法与用量以及储藏等，这样的质量标准仅仅反映了传统中医对药材的要求，不能满足现代中药提取生产对药材质量控制的要求，所规定的工程不能全面地约束药材的质量。靠形态和性状鉴别仅能控制药材伪品、混乱品种和掺杂使假品的混入，并不能控制有效成分的含量，很难靠它较全面地掌握药材质量，并使浸取生产到达高效率、高质量和低度本钱。为此，我国近年来出台了中药原料质量控制的GAP标准，加大了对传统中药材质量的力度。3.1.3药材成分由式〔1－1〕和式〔1－2〕可知，小分子半径的物质扩散系数D较大，溶解扩散速度快于大分子，故小分子成分主要存在于最初的局部浸出液内。而药材的有效成分多属于小分子物质，大分子成分多属无效成分，扩散也较缓慢，大分子成分主要存在于后续收集的浸出液内，且逐渐增多。另外，有效成分扩散速度还与其溶解度大小有关，易溶性物质的分子即使大，也能先浸出来，这一影响因素在扩散公式中未能概括在内。3.2原料前处理的影响3.2.1原料前处理的根本要求：在中药提取过程中所用的原料有中药材、浸出溶剂和化工原料。这些原料在投料前需要进展必要的处理，例如除杂、枯燥、粉碎、发酵、脱脂、水解和制备等，以保障原料的质量和产品的收率及质量。中药材的处理，要根据药材的化学成分、有效成分、生物化学性质以及药材的组织和细胞构造进展处理。例如含挥发油的生药材采收后，立刻在新鲜状态粉碎后蒸馏提取挥发油。有些生药的有效成分在日光照射下不稳定，需要避光风干。有些为了保护其有效成分免于被酶分解，需要加热处理使酶灭活。有些需要用发酵法破坏其细胞膜、细胞壁或改变其构造。有些需要进展水解和脱脂处理等。中药材的炮制是中药材的前处理的主要内容，尚存在许多问题需要逐步改革，但生产传统提取制剂，目前还要采用中医所要求的炮制品。有科学依据的新中药提取产品应该用现代天然药物的处理技术对中药材进展前处理。药材在采收后需要在新鲜状态进展除杂和洗涤，因为在新鲜状态的药材组织是完好的，在除杂和洗涤时不会受到损失。*些新鲜的药材的切制比较容易，枯燥后许多木质性和根类药材比较坚硬，用传统的手工切制方法比较困难，为了克制这种困难，传统的中药处理方法是加水浸润柔软后再切片，由于枯燥后细胞膜组织已受到较大的破坏、水浸时有效成分要受损失。所以用人工切制坚硬的中药材应在新鲜时较好，对草类中药材可在枯燥后切制。在中药提取生产所用原料药材应该按生产工艺的要求选择采集药材的时间，制定除杂、洗涤和粉碎方法。可以用粉碎后的药材投入生产，可不必切片。也可在枯燥后用粉碎法处理坚硬的药材，但是洗涤必须在枯燥前。3.2.2药材的枯燥药材枯燥的目的是为了便于储藏和运输。但是在客观上还有破坏细胞膜和细胞壁的作用，有利于浸出的顺利进展。不同的药材应该采取不同的枯燥方法。例如含有对热不稳定的有效成分的药材，应采取风干法，风干时温度低，有效成分的破坏较少，这是它的优点，很多药材都采用这种方法。但是这种方法也有它的缺点，就是在风干条件下，如果风干肉质药材，由于枯燥温度较低、枯燥速度慢、细胞膜的破坏比较轻微，加水后可以复水，如果使用冷浸出法或渗滤法浸出其有效成分，使浸出可能比较困难。现代中药材采集后多用自然晾晒法，在日光的直接照射下，枯燥速度较快，药材的细胞膜破坏也较好，这是它的优点。但是对*些含有对光不稳定有效成分的药材则不太适宜。如中药材粉防己、木防己、小檗根、干金藤、唐松草和金线吊乌龟等，这些药材含有双苄基异喹啉生物碱，这类生物碱对光敏感，其化学构造会因光的照射发生改变，因此这类药材用晒干的方法是不适宜的。这种药材应该用风干法枯燥。有些含有甙类的药材细胞组织中还含有能水解甙的酶，采用风热枯燥法时由于细胞组织的缓慢破坏使甙和酶互相接触，可以使甙水解并使疗效降低。如苦杏仁含苦杏仁甙和能水解苦杏仁甙的苦杏仁酶及樱甙酶，对这种药材必须用加热方法，如用蒸汽加热或枯燥加热使酶灭活后再枯燥，在传统中药炮制中要求苦杏仁"在沸水中浸泡片刻〞，实际上就起着这种作用。3.2.3药材的粉碎对浸出的影响粉碎是用机械方法把体物料制成适当程度的碎块或细粉的操作过程。中药绝大多数是以植物、动物和矿物的药用部位为原药材。中药材入药前一般先经过加工成饮片，在进展提取前先根据药材、溶剂的特点和生产工艺的要求粉碎成不同细度的粉末，以供提取之用，因此粉碎是中药提取生产的根本操作之一。中药材粉碎的目的是为了增加药材的外表积，使中药材中的有效成分更易浸出，提高浸出速度。否则，因为多数中药材是植物或动物性的生药，这些生药的细胞组织很严密，细胞壁也很厚，使溶剂不易渗透和扩散，有效成分或在该溶媒中的可溶物很难被浸出来。另外中药材粉碎后，因粉碎后其外表积的急剧增加可以提高有效成分的溶解速度。粉碎方法要根据药材的性质、浸出溶剂和浸出工艺的要求而定。例如植物性的薄壁组织类的药材花、叶、果实、根茎比较容易粉碎，用水为溶剂使用传统的浸出方法，不能粉碎过细。一般采用截切法，用切药机或与切草机相类似的设备，把药材切成1cm长左右，直接用于浸出；但是这样粉碎的浸出效果不好。如果用较现代化的提取方法，可采用撞击法或挤压法，对硬而韧〔或粘〕的药材可用挤压法，对坚硬的药材如根或木质性药材可采用撞击、劈裂或研磨粉碎。近年一些新中草药常用含芳香油的新鲜生药材，如荆条、柠檬皮等可切成细条，如果采取其他方法粉碎，则容易形成烂泥状，并造成挥发油的损失。为了使浸出溶剂易于渗入生药组织，对生药的根、茎等组织进展切碎时应作横切，如成纵切面，则溶剂渗入较慢。用切药机粉碎新鲜生药应用较锋利的切刀，以免液汁的损失。目前在中药提取生产中多用混合粉碎，以适应复方中药材的浸出的目的。混合粉碎是指处方中的药材经过适当处理〔如炮制〕后，将全部或局部药材掺合在一起进展粉碎。在复方药材中有一些黏性或油性药材如熟地、当归、天冬、麦冬、杏仁、桃仁、柏子仁等，如与其他药材混合在一起，可以克制这些药材单独粉碎的困难。这种混合粉碎法的优点是混合与粉碎两个操作同时进展，可以节省工时。中药中的贵重药材如牛黄、犀角、羚羊角、鹿茸、珍珠、琥珀、人参、三七等，多用干法单独粉碎。在中药提取时需要单独粉碎时，应设法单独粉碎。3.2.4粉碎度药材的粉碎程度对浸出效果有较大的影响。因为，药材粉碎后比外表积增大在，有利于药材颗粒充分接触溶媒，受到浸润，溶质扩散速度加快，提高浸出速度和有效成分的收率。但药材的粒度过小，也会产生以下负面作用。=1\*GB3①在溶质传质扩散时，小尺度粒子的吸附作用亦相应增强，反而使扩散速度受到影响。=2\*GB3②细胞组织大量破裂，使得非有效成分和一些树脂、黏液类成分大量溶出，增加了杂质量和浸出液的别离浓缩难度。=3\*GB3③粉碎功率与粉碎后生成的外表积大小是成比例的，为了防止功率的过度消耗，应确定适当的粒度。另外，粉碎太细会造成的药材的飞散等储运过程损失。具体的粉碎度要视以下几个因素而定。〔1〕浸取的方法及设备：在一般静态浸出的设备条件下，粉碎过筛、粒子的间距过小会降低浸出液流动的通透性，降低浸出速度，特别是在渗漉浸出时甚至不能正常进展。如果采用有搅拌装置的浸出设备，则可以粉碎得细一些，这就是说粉碎度与浸出使用的设备和方法有关。〔2〕浸出溶剂：浸出所用药材粉碎到何种细度与所选用的浸出溶剂明关，如果用水做浸出溶剂，药材被粉碎得过细，因许多药材中含有亲水胶体物质，如果胶、树胶、淀粉和菊糖等，遇水膨胀或加热稠化，会大幅度降低浸出的通透性，并使过滤变得非常困难。所以在用水浸出的条件下不能粉碎得太细，对极性较小的浸出溶剂，如用酒精、轻汽油等有机溶剂，没有亲水胶体的膨胀问题，可以将药材粉碎得细一些，但也不能太细，应以能使浸出溶剂在药粉中能顺利通过为准。〔3〕药材的种类：药材应粉碎到何种程度还与药材的种类有关，对草类、花类药材，因其组织在新鲜状态时含水分比较高，在枯燥脱水时细胞壁被破坏比较严重，溶媒易于渗透浸润，所以这类药材细胞中的化学成分比较容易浸出，可以粉碎得粗一些。对于木质类和根类药材，由于其器官组织比较坚硬、致密，在枯燥时细胞壁被破坏较轻，必须得粉碎得细一些，粉碎的程度也要以浸出溶剂能顺利通过为度。〔4〕组成成分：药材的粉碎还与药材的组成成分有关，如果被浸出药材是以纤维为主，其中毛细输导组织也较丰富的，药材组织比较松软的，可粉碎得较粗一些，例如益母草、金钱草和独活等。质地较硬的药材如根、茎、皮类，则粉碎得要细一些，如以有机溶剂浸出粉防己、葛根、橘梗和穿山龙等。3.2.5中药的炮制：中药材的炮制中是中药材的前处理的主要内容之一。中药炮制在中医药根底理论的指导下，根据中医辨证施治及调剂、制剂的需要，对中药材进展一系列特殊加工处理，应用于临床或作为制备中成药的饮片原料的过程。中药材的提取的根本目的是把药效成分别离出来，但由于提取过程的固有缺点，也会使一些无效成分、甚至有害成分一同析出，从而影响药效、甚至产生毒副作用。为此，通过对药材的炮制，可以转变药性，提高疗效，降低毒副作用，使得提取物更为平安可靠，保证临床用药平安有效。这是中药在制备方面与其他药物的独特之处，是中药加工工艺的关键环节。传统的中药炮制以经历为主，通过眼、口、鼻和手等手段对饮片进展性状、色泽、质地的区分，在中药现代化的新形势下，显然已经不通适应现在中药生产过程的复杂性和标准性要求。中药饮片炮制标准化、标准化亟待加强，主要是饮片生产不标准，大多为小作坊式加工，工艺粗糙，条件恶劣，加之大量伪劣饮片的混入，抵消了提取和制剂阶段控制产品质量的努力，严重影响中成药的质量。为此，在饮片炮制方面应该做以下工作。=1\*GB3①提高饮片加工准入级别，杜绝小作坊。应以道地药材产区为基地，按GMP、GAP要求建立中药饮片标准化生产示范基地。根据现有饮片质量标准〔外观，必要的理化方法〕，减少药材运输、储存中间环节，从而防止药材在储存、运输过程中被污染变质，以确保后续饮片的质量。加强对市场饮片质量的监视管理。=2\*GB3②制定中药饮片质量标准，加强中药饮片炮制标准化研究力度。国家在"八五〞及"九五〞期间先后立项对常用的半夏、商陆、芫花、肉豆蔻等40种中药饮片进展了饮片炮制工艺及质量研究，"十五〞期间又投资300万元对30种中药的60余种饮片进展炮制工艺标准化研究。但对于现有临床用饮片的品种数量而言，差距甚远。=3\*GB3③加强传统饮片炮制新工艺的研究。现行«中药饮片炮制标准»中记载的炮制方法，根本上继承了传统的炮制工艺，有些炮制工艺的技术要求无法做到客观可控，因此给饮片炮制标准化生产带来不利因素。随着科学技术不断的开展，*些炮制方法〔如炒制〕可在保证饮片质量的根底上进展革新。如炒黄、炒干等炒制工艺是否可考虑用烘制方法来代替等，都属于可以尝试的范畴。3.3溶媒对浸取的影响：3.3.1溶媒类型的影响：不同的溶媒浸取同一物料所得浸出液成分也会不同，浸取溶剂的选择与使用是浸取面对的首要问题，相当程度上决定了有效成分能否充分浸出、制剂的有效性、平安性和稳定性以及生产本钱。在选择中药浸出溶剂时，要首先根据有效成分的构造、物理化学性质和溶剂的分子构造和物理化学性质进展比较。如果有效成分的极性和分子构造中的功能基团与*一种溶剂的分子构造的功能团、极性或介电常数有相似之处时，则这种溶剂就有可能作为该种有效成分的浸出溶剂。这就是所谓的"相似者相溶〞规律。选择溶媒的标准是：应能最大限度地溶解和浸出有效成分，又能最低限度地浸出无效成分和有害物质；不与有效成分和辅助成分发生化学反响，也不影响其药效及制剂稳定性；比热容小，平安无毒，价廉易得。但完全符合上述要求的溶剂很少，实际多采用混合溶媒，或在浸提溶媒中参加适宜的浸提辅助剂保证提取效果。常用的中药溶媒有水、乙醇、乙醚、丙酮、氯仿、植物油等。另外溶剂的极性、黏度等物性影响到植物组织中不同物质的浸出速度和溶出度。例如水和乙醇是最常用的溶剂，不同浓度的混合溶液对中药材的浸出效果影响很大。水极性大，溶解范围广，价格廉价。药材中的多种成分如生物碱类、苦味质、有机酸盐、蛋白质、糖、树胶、色素、多糖类〔果胶、黏液质、菊糖、淀粉等〕，以及酶和少量的挥发油都能被水浸出。其缺点是选择性差，容易浸出大量无效成分，给制剂带来困难。浸出液难于过滤、制剂色泽不佳、易于霉变、不易储存等。而且也能引起一些有效成分〔如*些甙类〕的水解或*些化学变化。传统煎煮工艺大多不加选择地用水煎煮浸出，提取剂型主要是煎剂或称汤剂，另有少数酒剂。药材中有许多有效成分是非极性的脂溶性或醇溶性的化合物，其水溶解度比较低或不溶于水，这类有效成分在水煎煮或水浸的条件下很难都被浸出。特别是在处理复方制剂时，即使有一些水溶性物质的增溶作用，可以使一局部脂溶性有效成分被浸取出来，但收率不高，浪费很大。要根据工艺要求决定水质的上下，如果生产浸膏、水煎剂等一些简单提取药物，水中的杂质有可能进入产品，就一定要用经过处理的软化水。如果生产注射针剂，则水质要求更高一些。如果浸出用水的杂质不能进入产品中，则不必要用软化水，否则将提高生产本钱。〔2〕乙醇：乙醇为半极性溶剂，溶解性能介于极性与非极性溶剂之间。乙醇能与水以任意比例混合，醇浓度愈高，极性越弱。各种药材的化学成分在乙醇中的溶解度随乙醇的浓度而变化，故经常利用其不同浓度间选择性地浸出有效成分。乙醇含量在90％以上时，用来浸取挥发油、有机酸、树脂、叶绿素等；乙醇含量在50％～70％时，适于浸提生物碱、甙类等；乙醇含量50％以下，适于浸取苦味质、蒽醌类化合物；乙醇浓度在40％以上时，能延缓许多药物的水解，增加制剂的稳定性；乙醇含量达20％以上具有防腐作用。作为溶媒，乙醇的缺点在于价格较贵，具挥发性、易燃性，生产中应注意平安防护。〔3〕乙醚：乙醚是非极性的有机溶剂，微溶于水〔1：12〕。可与乙醇及其他有机溶剂任意混合，其溶解选择性较强，能够溶解树脂、游离生物碱、脂肪、挥发油、*些甙类。大局部溶解于水中的有效成分在乙醚中均不溶解。极易燃烧，价格昂贵，通常用于浸取后的提纯精制。〔4〕氯仿：氯仿也是非极性溶剂，在水中微溶，与乙醇、乙醚都能任意混溶。能溶解生物碱、甙类有效成分。有强烈的药理作用，故在浸出液中应尽量除去。〔5〕脂肪油：脂肪油为典型的非极性溶剂，能溶解挥发油、树脂、油树脂及一些醇、醛、酸类、游离生物碱等成分。脂肪油浸出范围不广，且黏度较大，除能溶解少数枯燥药材中的有效成分外，一般不用脂肪油作浸提溶剂。常用的有麻油、花生油、豆油及棉子油等。〔6〕甘油与丙二醇：甘油能与乙醇或水相混溶，不能与氯仿、乙醚及脂肪油相混溶，溶解范围虽然不及水和乙醇，但仍为一种良好溶剂。可溶解碱、大多数的盐类、鞣质等成分，也能溶解树胶、可溶性碳水化合物、淀粉等无效物质。甘油黏度大，很少直接用于浸提药材，将甘油加于最初的少量溶剂中〔水或醇〕可增加鞣质的浸出稳定性。丙二醇的性质与甘油相似，但黏度稍小，能与水、乙醇混溶，并可溶解于乙醚或丙酮、氯仿中。刺激性与毒性甚小，是优于甘油的常用溶剂，能溶解多种有机药物，如性激素、维生素A或D、大多数生物碱和局部麻醉药等。丙二醇与水等比例混合液能阻止药物的水解，因而增加了*些药物的化学稳定性。除此之外，尚有丙酮、石油醚也可作为辅助溶媒使用，常用于药材的脱水或脱脂，都具有较强挥发性和易燃性，且有一定的毒性，故应从最后制剂中除去。3.3.2浸提辅助剂：为提高浸提效能，增加浸提成分的溶解度，增加制剂的稳定性，以及去除或减少*些杂质，特于浸提溶剂中参加浸提辅助剂。常用的浸提辅助剂有酸、碱、甘油及外表活性剂等。〔1〕酸：浸提溶剂中加酸的主要目的，一是促进生物碱的浸出，提高局部生物碱的稳定性；二是使有机酸游离，便于用有机溶剂浸提，除去酸不溶性杂质等。常用的酸有硫酸、盐酸、醋酸、酒石酸、枸橼酸等。通常使用10％以下的稀酸操作，在于维持需要的pH值，否则会导致成分的破坏或水解。为发挥加酸的最好效能，较好地控制其用量，往往能将酸一次加于最初的少量浸出溶剂中。当酸化溶剂用完后，继续使用单纯的溶剂，完成浸的操作。例如，在最初局部溶剂中参加0.1％枸椽酸所制得的黄连流浸膏中，小檗碱含量、稳定性优于单用水浸提者。动物生化制剂浸提时，pH值的影响更为显著。〔2〕碱：碱的应用不如酸普遍，加碱的目的是增加皂甙、有机酸、黄酮、蒽醌和*些酚性成分的溶解度和稳定性。在含有生物碱的浸取液中加碱可以使生物碱游离，便于后续的萃取。例如在浸提甘草时参加少许氨水，能使甘草酸形成可溶性铵盐，保证甘草酸的完全浸出。再如浸提远志时，假设在水中参加少量氨水，可以防止远志酸性皂甙水解，产生沉淀。但碱性水溶液亦能溶解树脂酸、*些蛋白质，使杂质增加。加碱操作与加酸一样。常用的碱为氢氧化铵〔氨水〕，因为它是弱碱，对成分的破坏较弱，易于控制其用量，且加热后即可除去，不产生残留。有时也选用碳酸钙、氢氧化钙、碳酸钠等。碳酸钙为不溶性的碱剂，能除去很多杂质，如鞣质、有机酸、树脂、色素等，使用比较平安，在浸提生物碱或皂甙时常用。氢氧化钙与碳酸钙作用相似，只是微溶于水，而且碱性稍强。碳酸钠有较强的碱性，只限用于*些稳定的有效成分的浸提。〔3〕外表活性剂：适宜的外表活性剂能润湿增溶，降低药材与溶剂间的界面张力，使润湿角变小，促进溶媒对药材的润湿渗透。外表活性剂非离子型、阳离子型、阴离子型几种，选用原则视药材与溶媒而定。非离子型外表活性剂，与药物有效成分不起化学反响，且毒性较小；阳离子型外表活性剂的盐酸盐等有助于生物碱的浸出；阴离子型外表活性剂对生物碱有沉淀作用，故不适于生物碱的浸取。对外表活性剂的研究与使用是现阶段中药现代化的重要内容之一，能比较明显地提高浸出效果，但也使浸出液中杂质增加，总体上还是新兴技术，对浸取的影响有待于进一步地研究。3.4浸出条件：3.4.1概述：在传统中药的制剂要求中，无论是规模生产还是家庭用药，都经常遇到这样的煎煮工艺要求，规定将组方中各种饮片予以粉碎，然后置于锅内煎煮假设干次，通常为2～3次，第一次1h，第二次半小时，第三次20min，三次煎出液合并后过滤浓缩成膏。在这个过程中没有明确饮片粉碎到什么程度？煎煮时具体用多少水？为什么煎煮2～3次？其有效成分或煎出浸出物收率有多少？这实际上是根据传统工艺经历所做的规定，缺乏科学实验依据，在现代大规模中药浸取生产要求下，应通过浸出工艺实验选择浸出条件。在浸出生产过程中，各种浸出条件，如浸出温度、浸出时间、操作压力、浸出液的流速、浸出方法、浸出液系数等，每项操作、每项参数都要力争在最好的或较好的条件下进展浸出生产，才能确保使生产能得到高收率和高质量的产品。选择工艺条件，一要根据被生产的品种处方，查阅有关的文献资料，要根据各种药材的器官组织和细胞组织特性，药材的主要组成成分和成分的物理化学性质，各种药材和相关处方的前人浸出工艺的实验研究报告，选择较佳的物料参数和工艺参数制定生产工艺，但这只是较好而不是最好的工艺条件；二要对*些浸出条件进展实验研究，在实验研究的根底上，筛选最优浸出条件，制定最理想的浸出工艺流程。3.4.2浸出温度：浸出温度越高，则药材中化学成分的扩散速度越快。因为温度升高能使植物组织软化，促进膨胀，增加可溶性成分的溶解的扩散速度。而且温度适当升高，可使细胞内蛋白质凝固破坏，杀死微生物，有利于浸出制剂的稳定性。但是中药材中有效成分大多是不耐热成分或挥发性成分，生物活性极易受到破坏，浸取温度高会使之分解、变质或挥发散失。例如浸取鞣质时，假设温度超过100ºC，局部鞣质分解，收率反而降低。同时高温度浸取时无效杂质增多，冷却后会出现沉淀或浑浊，影响制剂质量和稳定性。因此浸提过程中，浸出温度以较低度为好。近年来新中药制剂已广泛使用新型提取方法，例如超声提取、微波提取、冷渗滤法等，但是传统剂型的浸出还是以煎煮者为多，绝大局部都是在水的沸点100ºC下煎煮，需要根据具体情况加以改良。实践证明，在用水做浸出溶剂时，把浸出温度控制在60～80ºC的范围内最为适当，因为：=1\*GB3①在这样的温度条件下可使药材细胞内的原生质变性凝固，易于浸出；=2\*GB3②能抑制微生物的生命活动，防止微生物的污染和发酵；=3\*GB3③最主要的是增加被浸出物的浸出速度。单从增加被浸出物的分子动能来看，浸出温度越高越好，但是温度过高又要产生上述有效成分被破坏的不利后果。同时过多的大分子物质会进入浸出液，当温度到达80ºC以上时，它就会水解成可溶性胶体物质进入浸出液，增加浸出液的黏度，给后续别离过滤造成很大的困难。如果被浸出的是新鲜药材，更需要控制浸出温度。因为中药材大局部是植物的营养器官或储藏器官，其有效成分实际上是以溶液的形式存在于细胞内的，细胞的外围是由一层主要由纤维素、半纤维素和果胶质组成的细胞壁，壁内是原生质和细胞液，药材的有效成分也都在其中。当在温度加热到60～80ºC进展浸出时，细胞中的原生质便脱水收缩，凝聚变性，脱离细胞壁，从而失去其生理功能。这时有效成分和许多水溶性物质极易渗透到细胞外的浸出液中，产生了有利于浸出的条件。有两种方法选择浸出温度。一是在查阅了有关资料的根底上，根据药材有效成分的稳定性和物理化学性质选择，有效成分不稳定的和在浸出溶剂中溶解度高的，或容易被浸出的，要使用冷浸法或低温浸取法，对有效成分遇热比较稳定或在低温下难以浸出的要用加热浸出的方法。二是进展实验研究，根据浸出速度、浸出物的纯度、质量及其本钱情况，做出科学选择。一般中药的浸出温度都在100ºC以下，同时浸出温度还受溶剂沸点限制。在药材耐热允许的情况下，一般在沸点温度下或接近于沸点的温度条件下进展比较有利。因为在无搅拌时，沸腾状态下，固液两相具有较高的相对运动速度，使得扩散边界层更薄或更新较快，从而有利于加速浸出速度。但是在逆流浸出的条件下，沸腾状态下使固液两要产生无规则运动，结果产生了"返混〞现象，对浸出过程不利。3.4.3浸出时间的选择：浸出是一个溶剂渗透进药材的细胞组织、产生可溶物质的溶解和可溶物质向药材外或细胞外溶剂中扩散的过程。当细胞内溶液和药材外或细胞外溶剂中的溶质浓度到达平衡状态时，即已到达扩散平衡的状态，到达扩散平衡状态的过程就是一次浸出过程的完成。这个过程所需要的时间，就是浸出所需要的时间。这个时间的长度应该由实验来测定。浸出条件越好，则这个时间越短，浸出速度越快。被浸出物质在不同的浸出时间内其浸出量是不同的。开场时由于药材内部和浸出溶剂之间的浓度差比较大，扩散速度快、浸出速度也较快。随着时间的延长，浓度差趋于缩小，浸出速度逐渐降低，最终到达扩散平衡状态，浸出也就停顿了。在实际浸取过程中要控制浸出时间，不一定要到达完全扩散平衡状态才完毕，因为一方面浸出时间越长，则浸出物的浸出越充分、越彻底，从外表上看似乎是有利的，另一方面，当药材中被浸出物的含量降低到一定程度后仍然延长浸取过程，则此后实际得到的有效物质是极少的，反而使各方面消耗增加，设备利用率降低。有效成分长时间受热会导致生物活性的破坏，大量杂质成分溶出，结果得不偿失。因此浸出时间要控制适当，要根据具体情况而有所伸缩。要选择有效成分的扩散接近平衡状态时，即完毕浸出，重新参加溶剂进展下一次浸出。浸出时间的长短制约生产设备的利用率、生产周期、设备的生产能力等很多方面。传统中药的煎煮浸出和浸渍浸出时间较长是中药提取生产速度低、设备周转速度慢、经济效益差的重要因素之一。提高浸出速度是提高生产能力的主要因素，如果使用科学方法，经过实验研究，选择适当的中药材粉碎度，使所用的溶剂和浸出温度等各种浸出生产条件的匹配比较适宜，可以使浸出生产流水线化，可以大大提高浸出生产的速度和能力。3.4.4浸出的操作压力：传统中药生产采用的煎煮是在常压沸点下进展的。对溶剂较难于渗进药材内部的浸出〔大局部中药用于这类情况〕，提高压力有利于浸出过程。在较高压力下，可能使药材内部的*些细胞壁破坏，加速润湿渗透过程，使药材组织内部的毛细孔更快地充满溶剂，从而有利于后续的溶质扩散，形成浓浸出液，与周围的溶剂之间产生浓度差。但对易于渗透的药材，也就是药材组织内易于充满溶剂，浸出过程主要由扩散过程所控制，在这种条件下，加大压力对提高浸出速度的作用就不则显著。另一方面，有些场合减压操作有利于浸出。*些中药材组织内部的毛细孔内可能有惰性气体难于排出，此时减压反而有利于这些气体的排除和溶剂的浸润渗透，提高药材浸润度。减压操作还可以降低溶液的沸点，在相对低的温度下获得溶液的沸腾状态，取得浸取时要求的扰乱边界层的特殊效果，在一些回流浸取方法下可以采用，但此时需视溶媒性质而定。3.4.5溶媒用量与提取次数：溶媒选定后，溶媒用量和提取次数对提取效果也有很大影响，对浸取物的质量和收率以及能耗有极大影响。溶媒用量的原则如下：=1\*GB3①要保证有效成分的充分浸出，即收率要高，而且要使不同批号的同品种药品浸取液质量趋于一致；=2\*GB3②出液系数尽量小。否则因为浸出液体积大，将会增加生产设备容积和厂房空间和面积，增加动力消耗，后续别离浓缩的能耗过大，提高生产本钱。在中药浸出生产过程中，要用最少量的溶剂，得到最高的浸出药量。通过固定药液量控制加水量，即药液量＝加水量—方药总吸水量—蒸发量，所以只要解决方药总吸水量和蒸发量再由固定的煎药液量，就可得出提取时的加水量，首次提取时的药液量应大于有效溶质溶解所需的液量。对于具体的提取设备，单位时间的水蒸发量是可知的，单位方药饮片的吸水量也可通过实验测定。显然，在定量溶媒的情况一，屡次提取较一次提取可提高浸出率。但不适当地增加次数对生产又将增加能耗，而且溶媒用量和提取次数还受药材性质和状态的影响。如人参提取3次，总固体物已达95％以上，五味子不粉碎提3次，总固体物量还不如粉碎后提1次。溶媒用量和提取次数对不同的药材是需要用实验来确定的。3.4.6提取操作的pH值：浸的过程中，除根据各种被浸出物质的理化性质选择适宜的溶剂外，提取溶剂的pH值与浸提效果有密切关系。在中药材浸提过程中，往往根据需要调整浸取溶剂的pH值，以利于*些有效成分的提取，如用酸性溶媒提取生物碱，用碱性溶媒提取皂甙等。详见本章。3.4.7浸取流场的运动：前已述及，在浸提过程中，溶质扩散量与传质过程中的细胞内外的溶质浓度梯度成正比，增加浓度梯度就能增加扩散速度，使扩散物质量增加。浸提过程中的采取措施，使扩散边界层变薄或边界层的更新加快，缩短传质距离，细胞外溶媒中的溶质浓度持续保持在低于细胞内溶质浓度的状态下，使界面两侧的溶质浓度差保持在较高水平上，即可提高浸提效果。实际浸提时，有许多工艺方法可以到达这一目的，如溶媒强制循环、渗泳、搅拌、溶媒回流、连续逆流等都是使两者相对运动速度加快，到达强化浸取的目的。但对逆流浸出来说必须防止产生不利于浸出的"返混〞现象，即液固间在局部未能形成逆流流动状态，降低了界面的更新效果。3.4.8预浸泡：中药材的待加工状态多数是枯燥状态，在正式浸取前予以适当的浸泡，吸收溶媒，使之组织浸润膨胀，将有利于浸取时溶质的加速溶解和扩散。因为浸取时大多数情况下温度较高，如果中药材原料直接与热溶媒接触，会使外表的蛋白质层受热凝固，从而阻碍后续溶媒对细胞组织的渗透浸润，因此用冷溶媒浸泡待提取原料将会防止这一弊端。除上述之外，还有浓度差、溶剂黏度、外表状态、药材的性质等因素影响浸出过程。3.5新兴的物理强化技术：近年来新兴的物理场强化技术的层出不穷，极大地拓宽了中药浸取技术手段。不仅加快了浸提过程，提高浸提效果，而且有助于提高制剂质量。如利用超声波可加快浸提颠茄叶中的生物碱，使原来渗漉法下所需的48h缩短到3h。再如用胶体磨浸提颠茄和曼陀罗以制备酊剂，使浸出在几分钟内就完成了。其他如流化浸提、电磁场下浸提、电磁振动厂浸提、微波脉冲浸提、超临界CO2萃取法等强化浸提方法都显示了良好前景，另外还有一些新兴生物的取方法，如半仿生法、酶法等正在进一步研究中，本书将在后面章节述及。3.6中药提取的复方操作：将中药复方视为一个整体，采用植物化学方法对整个组方的化学成分进展系统提取、别离、纯化和构造鉴定，全面分析复方的化学成分变化及其与单味药提取比较有何区别，以及有无新化合物生成，其药理作用终究是怎样产生的等，即使是日本、韩国等植物药开发强国在这方面亦未见有明显突破。目前，有关这方面的研究工作尽管很多，但确切机理尚不十分清楚。而传统中药的主要特色恰是复方的运用，有着完整的组方配伍原则，是长期医疗实践的经历总结。组方中各种药材的地位通常是不同的，有所谓君臣佐使之说，各种药物之间会发生特定的作用，这种共同作用对中药整体疗效和有效成分的提取都起到了特殊作用。就其对提取的影响而言，概括起来有：协同效应，包括疗效增强作用、溶出促进作用和减毒降副作用；拮抗效应，即降低疗效作用或新增副作用，属于配伍禁忌。例如中药很多成分，单煎不溶于水而难以提取或溶出量很少，但混煎后，由于*些药物成分对难溶性物质的增溶助溶作用，促进有效成分的溶出，但也有复合提取降低溶解度的报道。如有人以四君子汤为试材，测定分煎与合煎固体物重量，发现党参、茯苓、白木合煎与分煎其总固体物无显著差异，参加甘草，则总固体物显著增加，说明甘草有增溶作用，认为甘草中所含三砧皂甙、甘草酸等具增溶作用。另外酸碱度对有效成分的浸出也有影响。日本学者研究了中药牡蛎在含牡蛎方剂煎煮中的作用，发现牡蛎在"柴原桂枝汤〞的煎煮过程中中和了酸性物质，提高了煎剂的pH值，而阻止了些胡皂甙的分解，以增强些胡的药效，表达了中药混煎的协同作用。在现代化学理论指导下对中药复方提取和制剂的作用机理进展深入研究，是目前的热点之一。为了探索在保持复方中药组方的综合作用根底上，又能克制传统中药制剂的种种缺点，目前中药现代化的趋势之一是开展中药标准提取物生产技术。即采用现代科学技术，对传统中药进展提取加工而得到的一种具有相对明确的药效物质根底以及严格质量标准的一种中药产品，作为中药制剂的原料药。中药标准提取物的化学成分是多种药理活性物质按特定比例组成的集合，它继承了中药多成分的特点，表达着原中药材特定的中医成效，无论作为单味药，还是组成复方，它完全可以替代原生药使用，并且在质量控制方面有着无可比较的优越性。目前，中药制剂主要依赖中药材及饮片。由于中药材品种繁多，基原相近，以及地域、生态环境、栽培、加工及储藏养护等因素的影响，其品质差异很大；中药饮片生产水平低、炮制标准不统一，缺乏严格的工艺操作参数，尚无统一量化指标，这些都影响了原料药内在质量的稳定，从而导致中药产品的质量不稳定。另外，目前中药主要药效物质根底大局部不清楚或不完全清楚，更造成中成药产品难以建立与疗效根本一致的内在质量标准。为此，原料药质量的稳定和可控应当是首要解决的关键所在，在目前难以有效控制中药材和饮片生产条件下和质量情况下，开展标准可控、质量稳定、物质根底相对明确的中药标准提取物正是解决问题的重要途径。第二局部提取工艺及方法我国的中草药资源相当丰富，并有着在中医理论指导下的长期用药经历。但是，要实现中药现代化，还必须用现代科学方法说明中草药产生作用的物质根底，从分子水平上解决中草药药效学的问题。中草药的现代研究与开发，首先遇到的问题便是怎样从复杂的中草药中提取别离出有效成分，也就是说提取别离是中药现代化的起点和重要任务之一。中草药成分相当复杂，其中主要有生物碱、萜类、糖苷、黄酮、香豆素、糖、鞣质、氨基酸、蛋白质等，另外还有纤维素、叶绿素、蜡、油脂、树脂等。中草药的提取可针对新鲜品，但更多的是使用经晾晒或低温烘烤枯燥后的枯燥品，因为枯燥的药材易于保存和运输。药材的预处理和加工会影响其化学成分。对于植物要和动物药，有的是取其整体作为药用，有的只是局部器官或分泌物，或加工产物作为药用。也有不同部位做不同药用的情况。药材的预处理和加工是消除杂质和除去无药用或药效很弱的非药用部位，以及炮制、切片和粉碎等。目的是尽可能保存有效成分，去除无效的物质，或是将无效成分转化为有效成分，将毒性强的成分转化为毒性弱的成分。一、提取原理：中药提取过程实质上是可溶性的药用物质从固态药材中传递到液体溶媒中的传质过程，可分为以下相互联系的四个阶段：1.浸润阶段：药材与溶媒混合，溶媒混合附着于药材外表使之润湿，然后通过毛细管和细胞间隙进入细胞组织内部。2.溶解阶段：溶媒进入细胞后，可溶性成分逐渐溶解，转入到溶媒中。水能溶解结晶及胶质，故提取液多含胶体物质而呈胶体液，乙醇提取液含胶质少，亲脂性提取液则不含胶质。一般疏松的药材溶解进展得比较快，但溶媒为水时溶解速度则较慢。3.扩散阶段：溶媒进入细胞组织内部逐渐形成浓溶液，具有较高的渗透压，向细胞外不断的扩散，新的溶媒又不断地进入细胞组织，直到到达平衡为止。4.置换阶段：提取关键在于造成较大的浓度差。因为没有浓度差，提取将失去作用和意义。因此采用动态提取、或不断更新溶媒，都将使提取保持顺利地进展。二、提取工艺参数：〔1〕药材粉碎的程度：被提取药材，粉碎程度越高，接触面积就越大。扩散距离就越短。提取速率提高，但实际生产中药材不宜过细，因为过细反而会使得提取液和药渣别离困难。对于植物药的提取，假设粉得过细，使大量细胞破碎，一些粘液和高分子物质进入溶液，使提取液变得浑浊，无效成分增加，影响产品质量。一般要求粒度适宜且均匀。如用水为溶媒时，以选用粗粉有利；假设以乙醇为溶媒，可相应地选用较粗的粗粉。叶、花、草类甚至不必粉碎；果实、种子类可按实际情况选用；根、茎、皮类选用薄碎的饮片。〔2〕温度：由于溶解性物质在溶媒中的溶解程度一般随温度提高而增加，升温会使提取速率和提取收率均有提高。但温度升高，杂质混入较多，使热敏性组分分解破坏，使易挥发组分损失加大，因此利用升温方式来提高提取速率有一定的局限性。在提取操作时，应控制温度在沸点以下。〔3〕溶媒用量及提取次数：在溶媒定量的情况下，屡次提取可提高提取收率。第一次提取溶媒用量要超过药材溶解度所需要的量〔也就是说可溶性物质在溶媒中可以溶解，不至于析出结晶或沉淀〕，不同药材的溶媒用量和提取次数都需要通过实验来确定的。溶媒用量将直接影响到提取效果，假设其他操作条件不变，溶媒量越大，提取速率越快和收率越高，但加大溶媒用量使提取液变稀，这将给提取液浓缩带来困难，带来不必要的能量消耗，所以溶媒的用量要适宜。〔4〕时间：在一定条件下，时间越长越有利于提取过程。当扩散到达平衡时，时间就不起作用了，相反地会使杂质量增加，影响产品纯度。〔5〕浓度差：浓度差是指药材内部溶解的浓溶液与其外面周围溶液的浓度差值。浓度差值越大，提取速率越快。在选择提取工艺和设备时，以其最大浓度差为根底。一般连续逆流提取，有利于提取。应用浸渍法是，搅拌或强制循环，均有利于提取。综上所述，各类参数的相互影响比较复杂，应根据药材的特性和提取液的工艺要求，经过实验摸索选择最适宜的条件。三、几种常用的提取方法：〔一〕溶剂提取法：中草药中的化学成分，有的亲水性基团多、极性大而表现出较强的亲水性，有的亲水性基团少，极性小而表现出较强的亲脂性。一般来说，亲水性愈强的化合物愈容易溶解于水以及乙醇等极性较强的有机溶剂。而亲脂性愈强的化合物愈容易溶解于石油醚、苯等极性较弱的有机溶剂。常用溶剂极性强弱顺序可大致表示如下：乙酸＞吡啶＞水＞乙氰＞甲醇＞乙醇＞丙酮＞乙酸乙脂＞乙醚＞氯仿＞三氯甲烷＞苯＞三氯乙烷＞四氯化碳＞二硫化碳＞石油醚〔高沸点→低沸点〕通常按极性愈相似，分子类型和官能团愈相似则彼此愈互溶〔相似相溶〕的一般规律来选择提取溶剂。溶剂选择适当，便可以有针对性地将需要的成分尽可能提取完全，而不需要的成分尽可能少提取出来。一般对溶剂的要求是：①溶解性能好，即溶剂对所需成分的溶解度要大，对杂质的溶解度要小；②惰性，即溶剂不能与中草药成分发生化学反响，即使反响也属于可逆性的；③经济平安，即在选择溶剂时要考虑经济易得，毒性小，便于回收和反复利用，并具有平安性，对环境污染小。常用的提取溶剂可分为两大类：⑴惰性溶剂：即与化合物不起任何化学反响的溶剂。最常用的是水，其次为乙醇，有时也用甲醇、苯、氯仿、乙酸乙脂、丙酮等。⑵反响溶剂：一般指稀酸或稀碱的水溶液或醇溶液，如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等。可增加中草药中酸、碱性成分在极性溶剂中的溶解度。几种通常使用的溶剂提取方法如下：1.水加热提取〔水煮〕：这是大多数中草药的传统提取方法，由于水对中药植物细胞的穿透力较强，故提取率较高。适合于提取生物碱盐、有机酸盐、皂苷、黄酮、单宁、蛋白质、多糖及无机盐等。用水加热提取大多数中草药的有效成分都能提取出来。值得注意的是，由于各种化学成分之间的相互促溶作用，一些溶解性并不好的物质也能随着其他成分一道被提取出来。不过水提取液容易发霉变质，不易保存，在蒸发浓缩时也较其他溶剂费时耗能，一些含多糖类，特别是含有多量淀粉、果胶、粘液质等的中药材，其水提液的过滤离心别离等精制较为困难。在医药工业中常采用酸性或碱性水溶液作为提取溶剂，如用酸水溶液来提取生物碱，用碱性水溶液来提取有机酸、内酯及一些酚性成分，但碱性水溶液对树脂酸及*些蛋白质等也能溶解，这些成分需另设法除去。2.醇提：乙醇也常用于中药有效成分的提取，它是生物碱〔游离或盐〕、皂苷、黄酮、内酯、挥发油、有机酸、单宁和叶绿素等成分的良好溶剂。不同浓度的乙醇对提出的成分影响很大。例如：95％乙醇溶液是生物碱、挥发油、树脂和叶绿素的适宜溶剂，60－70％乙醇溶液适合于皂苷的提取，40－50％乙醇溶液用于强心苷及单宁的提取，20－30％乙醇溶液则可用来提取蒽醌及其苷。甲醇也是溶解性较好的一种溶剂，但由于毒性较大，在制药工业中的应用受到限制。不过在中草药化学成分的根底研究中，甲醇和乙醇都是普遍使用的溶剂，因为它们几乎能将中草药中的各种成分提取出来，对于全面分析说明化学成分以及进展活性筛选尤为有利。醇提法可采用加热回流提取、室温冷浸和渗漉等，视具体情况而定。3.其他有机溶剂：对于脂溶性的挥发油、脂肪油、叶绿素、甾醇、内酯等，针对性的提取以选择石油醚、乙醚、苯等非极性溶剂比较适宜，氯仿和三氯甲烷多用于提取游离的生物碱，有时可选用混合有机溶剂以到达选择提取的目的。提取方法可选用热提、冷浸和渗漉等。〔二〕水蒸气蒸馏法：水蒸气蒸馏法提取中草药挥发油和挥发性成分如麻黄碱、槟榔碱、丹皮酚等的常用方法，有时也用于成分的别离和精制。水蒸气蒸馏前，先要加适量水使之充分浸润后再进展操作，才能有效地将挥发性成分蒸出。有时在中草药水溶液参加一定量的食盐以提高其沸点，将有利于挥发性成分的蒸出，一般挥发油在水中溶解度较小，水蒸气蒸出后能与水分层。动态渗漉提取方法与工艺1.概述将药材粉碎后装入特制的渗漉筒或渗漉罐中，从渗漉罐上方连续通入溶媒，使其渗过罐内药材积层，发生固液传质作用，从而浸出有效成分，自罐体下部出口排出浸出液，这种浸出方法称为"渗漉法〞，所得的浸出液称为"渗漉液〞。由于浸出液浓度在渗漉过程中不断提高而密度增大，逐渐向下移动，由上层溶剂或更稀浸出液置换其位置，连续造成较大浓度差，使扩散能较好地进展。渗漉操作方法主要有单渗漉法、重渗漉法、逆流渗漉法、加压渗漉法等。渗漉法的特点如下。=1\*GB3①把药材看成是同样大的团球状物质，自上而下地层叠为很多层，把浸出溶剂也看成无限多份，连续地参加浸渍过程，当溶剂通过每一层药材颗粒就发生一次溶剂浸入药材、溶解溶质和溶质向外扩散的扩散平衡过程，然后溶剂再进入下一层药材，再扩散至平衡，这样反复进展扩散平衡的渗漉浸出过程。=2\*GB3②渗漉提取过程类似屡次浸出过程，浸出液可以到达较高的浓度，其浸出效果好。=3\*GB3③不需加热，可常温操作。=4\*GB3④溶剂用量少，过滤要求较低，简化了渣液别离操作过程。=5\*GB3⑤本法操作技术要求较高，否则影响提取效率。适用范围：适于提取热敏性、易挥发性或剧毒类中药物料；适于提取有效成分含量较低或要求浸出液浓度较高的中药物料；对于一些其提取物为黏性的、不易流动的物料，如乳香、芦荟等不宜使用本法。2.操作工艺2.3.2.1一般单渗漉法的工艺流程浸出液溶剂药材溶剂浸出液溶剂药材溶剂渗漉浸渍装罐、排空气充分搅拌、浸润粉碎1－4h24－48h渗漉浸渍装罐、排空气充分搅拌、浸润粉碎药渣药渣2.3.2.2操作过程〔1〕粉碎渗漉提取前药材需经适当粉碎才能装罐，因为提取效果及浸出液质量与药材粒度密切相关。通常，渗漉提取的药材颗粒多为中等粒度以上，不宜过细，否则增加吸附性，溶剂将难以顺利通过，不利于溶质的浸出，颗粒过粗则会减少接触面积，降低浸出效率。大规模渗漉生产中切片厚度通常为0.5mm，质地坚硬的药材粒度还可适当细一些。实际粉碎的粒度还要视药材种类、溶剂特点等具体条件而定。〔2〕浸润药材粉粒正式装罐渗漉前，应先用溶剂浸润，通常浸润溶剂量为药材量的0.7～1倍，充分均匀后放置时间约为1～4h。不能用药材干粉直接操作，浸润的目的在于装罐前就使药材组织充分膨胀，防止装罐后堆积过紧或膨胀不均，防止溶剂的流动不畅或不均匀通过，影响提取效果。当然具体的浸润溶媒量及时间要视药材种类、溶媒性质和粉碎粒度而定，不绝对遵循上述推荐条件。〔3〕装罐装罐前先取适量脱脂棉用浸出溶媒浸润后垫在渗漉罐底部筛板上，将浸润好的药材原料分数次装入，每次完成后都将料层压平压匀，溶媒为乙醇溶液时可压紧些，水溶媒时则稍蓬松些。投料完毕，用滤纸或纱布掩盖料层，再覆盖板或惰性重物〔如清洁细石块〕一层，以免参加溶媒后药材浮起。装罐时压力要均匀，松紧适宜。装得过松，溶媒通过速度过快，浸提效果不好，且占用容积大，溶媒耗用多；装得过紧会使通道堵塞而使渗漉无法进展；松紧不均匀则溶媒会沿着较松的局部滤过，使其他局部药粉得不到相应的浸渍。渗流筒内药粉所占的容积不宜过多，一般不超过渗漉筒容积的2/3，必须留有一定的空间以存放溶媒，保持液面。〔4〕浸渍扩散效果是与时间密切相关的，故渗漉前的浸渍是非常必要的。装罐完毕后，自上部缓慢通入溶媒，则罐内药粉间的残存空气便可经罐底部翻开的出口排出，至没有气泡冒出为止关闭出口，继续加溶媒至液面高出药层几厘米为止。加盖放置24～48h，使溶媒充分浸润扩散。浸渍时应尽量排除空气，并阴止空气重新渗入粉柱。否则残存气泡将冲挤药层，使药粉层原有的松紧度改变，产生空隙，溶媒由空隙流过。渗漉过程中，液面应始终保持高于药层，否则表层药粉会产生干涸裂缝，溶媒将同样由空隙流过而影响渗漉。〔5〕渗漉浸渍至适宜时间后，开启渗漉罐底部阀门收集渗漉液，上部相应添加溶媒。渗漉分为慢渗和快渗，适宜调节滤液流出速度，慢渗时滤液流出速度为1～3mL/(kg·min)，快渗时滤液流出速度为3～5mL/(kg·min)。对于*些质地较硬的药材或浸出液需要较高浓度时，通常采用慢速渗漉，以使成分充分浸出，对于富含生物碱、甙等易于扩散的药材，可采用快渗法，能够保证其浸出效果。通常，药材有效成分是否提取完全，可由渗漉液的成色判断，一般一份药材用4～8份溶媒即可将有效成分根本完全浸出，所获得的浸出液，有时可直接制成成品，有时须经稀释或浓缩，使有效成分和乙醇含量均符合规定的标准。第二章蒸发浓缩技术及工艺一、蒸发及蒸发浓缩概念：蒸发是利用加热的方法将溶液加热至沸腾状态，使其中的挥发性溶剂局部汽化并移出，以提高溶液中的溶质浓度并分理出溶剂的过程。也就是说，蒸发的过程就是向系统中输入一定热量条件下的溶液浓缩和溶剂回收的过程。对于中药生产而言，中药提取液浓缩是中药制剂成型前处理的重要单元操作，中药提取液经过浓缩制成一定规格的半成品，或进一步制成成品，或浓缩成过饱和溶液使结晶析出。大多数中药生产过程中所采用的是蒸发浓缩，通过蒸发浓缩可以制备浓溶液或制备溶