药理 第六版-抗心绞痛药1课件

第二十七章

抗心绞痛药河北医科大学药理学教研室黎燕峰

第一节概述心绞痛(anginapectoris)是冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis)性心脏病（冠心病）的常见症状，是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧所引起的临床综合征。阵发性绞痛、闷痛或压榨性疼痛并可放射至左上肢。疼痛是由缺血、缺氧的代谢产物乳酸、丙酮酸或类似激肽的多肽类物质等所引起。心绞痛急性心肌梗死。心绞痛临床分类劳累、情绪激动或其他使心肌耗氧量增加等因素诱发，主要由冠状动脉粥样硬化引起。稳定型、初发型、恶化型（冠脉粥样硬化斑块改变、冠脉痉挛、血小板聚集、血栓形成）多发生在安静状态下，症状严重，持续时间长卧位型（休息或熟睡时发生）、变异型（冠脉痉挛）、中间综合征、梗死后心绞痛自发性和劳累性心绞痛合并存在（血小板附壁血栓不断形成与脱落以及冠状动脉痉挛有关）。

劳累性心绞痛自发性心绞痛混合性心绞痛心绞痛发生的病理生理机制

Ischemicepisodes:animbalanceinthemyocardialoxygensupply-demandrelationshipContractilestateHeartrateWalltensionOxygendemandOxygensupplyIschemiaAVoxygendifferenceRegionalmyocardialdistributionCoronarybloodflowLVpressureVentricularvolumeAorticpressureCoronaryvascularresistance抗心绞痛药的治疗基础增加冠状动脉(特别是缺血区心肌的)供血降低心肌耗氧量

建立心肌血氧供需平衡【药动学】口服：首过效应明显，生物利用度＜10%；舌下含服：经口腔粘膜吸收，避免“首关效应”，生物利用度80%，1～2分钟起效，维持20～30分钟。皮肤吸收：避免“首关效应”（2%硝酸甘油软膏或贴膜剂）。在肝脏代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合，经肾脏排出。【抗心绞痛作用机制】◆降低心肌耗氧量◆扩张冠状动脉，增加缺血区血流供应◆降低左室充盈压，增加心内膜供血◆保护缺血心肌细胞

2、增加缺血区血流量◆选择性舒张心外膜较大的输送血管和侧枝血管，对阻力血管舒张作用弱◆心肌缺血区阻力血管因缺氧、代谢产物堆积而处于高度舒张状态◆使血流从输送血管经侧枝更多地分流到缺血区，改善缺血区的血流供应。硝酸甘油非缺血区缺血区3、使冠脉血流重分布，增加心内膜下血管的血流冠状动脉的解剖特征心绞痛发作时以心内膜下血管缺血严重硝酸甘油通过对血流动力学的影响，使左室舒张末的压力、左室内压和肌壁张力降低，从而使心内膜血管阻力下降，有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区4、保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤

硝酸甘油释放NO，促进PGI2，降钙素基因相关肽的产生与作用，发挥直接的保护作用。硝酸甘油可增强缺血心肌的电稳定性，提高室颤阈，预防缺血心肌并发心律失常。硝酸甘油舒张血管机制谷胱甘肽转移酶Fe2+★细胞内钙减少【临床应用】硝酸甘油能迅速缓解各类心绞痛的发作。在预计可能发作前立即舌下含服，可防止发作。对急性心肌梗塞者，能降低心肌耗氧量，

增加缺血区的供血，抑制血小板聚集和粘附，缩小梗塞范围。对急性呼吸衰竭和肺动脉高压者，可舒张肺血管，降低肺血管阻力，改善肺通气。

耐受性机理：

硝酸酯受体中巯基被耗竭，使受体对药物的亲和力下降克服耐受性的方法：

1.间歇给药，调整给药剂量，减少给药次数、2.补充含巯基的药物，如卡托普利、甲硫氨酸。第三节-肾上腺素受体阻断药代表药普萘洛尔(propranolol)多用吲哚洛尔(pindolol)噻马洛尔(timolol)美托洛尔(metoprolol)醋丁洛尔(acebutolol)【临床应用】用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，可使发作次数减少，对伴有心律失常及高血压者尤为适宜。对变异性心绞痛不宜应用，由于受体阻断，相对受体占优势，易致冠状动脉收缩。对心肌梗塞也有效，能减小梗塞范围。

与硝酸甘油合用治疗心绞痛，可获得协同治疗效果，取长补短，减少不良反应。协同：减少心肌耗氧量，改善缺血区血流供应。互补：硝酸甘油降低血压反射兴奋交感引起的心率加快、心肌收缩力加强被普萘洛尔取消；普萘洛尔抑制心脏所致的心室容积增大被硝酸甘油对抗。普萘洛尔与硝酸酯类作用结果比较心收缩力心室容积射血时间心率硝酸酯类↑↓↓↑普萘洛尔↓↑↑↓合用硝酸酯类【抗心绞痛作用】钙拮抗药通过阻断血管平滑肌电压依赖性钙通道，降低Ca2+内流而扩张冠状动脉和外周动脉，并能使心肌收缩性下降、心率减慢，减轻心脏负荷，从而降低心肌耗氧量。舒张冠状血管，尤其是处于痉挛状态的冠脉血管，增加冠状动脉流量而改善缺血区的供血供氧。预防Ca2+“超载”，保护缺血心肌细胞。抑制血小板聚集硝苯地平：对冠状动脉痉挛及变异型心绞痛最为有效，也可用于稳定型及不稳定型心绞痛，与-受体阻断药合用有协同作用。维拉帕米：对变异型和稳定型心绞痛都有较好疗效，可解除冠脉痉挛，但与-受体阻断药合用应非常慎重（抑制心脏作用强，引起心衰）。地尔硫卓：变异型心绞痛，不稳定型和稳定型心绞痛都可应用，可减慢心率。钙拮抗药对急性心肌梗塞能促进侧枝循环，缩小梗塞面积。【临床应用】第五节