抗肿瘤药物2课件

1

抗肿瘤药物

干扰DNA和核酸合成的药物

抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物-周期特异性药物-周期非特异性药物烷化剂、铂络合物、抗生素抗代谢药物§2

直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物LearningOutcomesAttheendofthislecture,youshouldbeableto:了解信号转导抑制剂类抗肿瘤药物的特点掌握抗代谢药物结构特点和分类掌握重点药物5-FU的结构、作用原理、合成方法掌握抗有丝分裂代表药物的分类34

抗代谢药

通过抑制DNA或RNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶以及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡抗代谢药物与这些碱基的结构上相似，仅作细微的改变嘧啶类似物pyrimidineanaloguesorcytosinearabinoside)嘌呤类似物purineanalogues

叶酸类似物folicacidanalogues

5通常有两个作用：inhibitdenovosynthesisofnucleotidesforRNAanddeoxynucleotidesforDNA

抑制RNA所需核苷及DNA所需脱氧核苷的从头合成2.incorporateintoRNA/DNAandaffectreplication,transcription,translation

掺入RNA/DNA,影响复制、转录和翻译78

嘧啶类似物

pyrimidine（嘧啶）analogues

orthymine（胸腺嘧啶）arabinoside)氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶Flurouracil5-Fu尿嘧啶嘧啶2，4（1H，3H）-嘧啶二酮5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮9结构特点及作用机制尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排概念以卤原子代替氢原子以5-FU抗肿瘤作用最好胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解分子水平代替正常代谢物1112显效绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物毒性较大引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用临床应用135-FU略溶于水，微溶于乙醇、不溶于氯仿，溶于d-HCl和NaOH溶液在空气及水溶液中都非常稳定亚硫酸钠水溶液中较不稳定

145-Fu的合成15

其他衍生物

R1R2

H替加氟（Tegafur）

双呋氟尿嘧啶(Difuradin)HCONHC6H11卡莫氟（Camofur）

H

氟铁龙（Doxifluridine）

16卡培他滨Capecitabine17Modulationof5-FUactivity-biomodulatedbyFolinicacid18Modulationof5-FUactivity-Decreaseddegradationof5-FU19奥替拉西（氧嗪酸钾）PotassiumOxonate吉莫斯特GimeracilModulationof5-FUactivity-combinationS-1替加氟Tegafur20尿嘧啶核苷酸胞嘧啶核苷酸盐酸阿糖胞苷CytarabineHCl，ARA-C

抑制DNA多聚酶和掺合DNA21T1/2短，胞嘧啶脱氨酶代谢失活，需酶抑制剂同时作用胺基酰化22嘌呤类似物purineanalogues腺嘌呤和鸟嘌呤都是DNA和RNA的重要碱基，次黄嘌呤是生物合成的中间体。嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物：

腺嘌呤

鸟嘌呤

次黄嘌呤

6-巯基嘌呤

水溶性不好，显效慢磺巯嘌呤钠（溶癌呤）巯鸟嘌呤（Thioguannine）抗代谢物:嘌呤抑制剂

6-巯基嘌呤由肿瘤细胞活化为６-巯基嘌呤核糖核苷酸via5-phosphoribosyltransferase６-巯基嘌呤核糖核苷酸抑制嘌呤核苷生物合成的多个酶的活性6-硫代鸟嘌呤由肿瘤细胞活化为核糖核苷酸形式，进一步成3磷酸形式作为假的核酸嵌入DNA24叶酸类似物folicacidanalogues

丝氨酸羟甲转化酶二氢叶酸还原酶胸腺嘧啶合成酶25OHH叶酸（Folicacid）R1R2NH2H氨基喋呤（Aminopterin）NH2CH3甲氨喋呤（Methotrexate）2627作用机理图亲和力强1000倍28抗癌谱

治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有效29中毒解救-亚叶酸Methotrexate大剂量引起中毒时，用亚叶酸钙解救甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性30小结重点药物氟尿嘧啶抗代谢药物的作用机制抗代谢药物的结构特征31

抗肿瘤药物

干扰DNA和核酸合成的药物

影响蛋白质合成、抗有丝分裂的药物-周期特异性药物-周期非特异性药物烷化剂、铂络合物、抗生素抗代谢药物

直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物3233Mitosis3435

抗有丝分裂药物AssemblyofMicrotubules36长春碱类VincaAlkaloids

AB长春碱长春新碱

长春瑞滨3738紫杉醇(Taxol)39isanantimitoticagentthatenhancestheassemblyofmicrotubulesandstabilizesthemagainstdepolymerization

TaxolstopstheuncontrolledcelldivisionsofcancerbyformingextremelystablebutnonfunctionalmicrotubulesMitosisishaltedwhenthestable,nonfunctionalmicrotubulesfailtoformanormalmitoticapparatus4041太平洋紫杉，生长缓慢(10米/125年)得到2.5公斤Taxol需要砍伐1万2千棵珍贵的太平洋紫杉约2万7千吨树皮后改用針叶提取物（10-DAB）为原料(此方法由佛罗里达州立大学RobertHolton发明)，並改用半合成方式生产商品为paclitaxel的紫杉醇以及衍生物docetaxel；Bristol-MyersSquibb上市第一年就获利高达6亿USD。4243Taxol44紫杉醇紫杉特尔多西他赛45Gene

TranscriptionG0G1PrimingSG2MCellCycleGrowthFactors+GrowthFactors&CellCycleReceptorsGenericSignalingPathwaySignalReceptor(sensor)TransductionCascadeTargetsResponseAlteredMetabolismMetabolicEnzymeGeneRegulatorCytoskeletalProteinAlteredGeneExpressionAlteredCellShapeorMotilityAdaptedfromMolecularBiologyoftheCell,(2002),4thedition,Albertsetal.nucleusCellmembraneMembranereceptormediatedSignalTransduction信号转导抑制剂激酶抑制剂（KinaseInhibitors）激酶与肿瘤激酶的突变kinaseABL（BCR-ABL）vs慢性粒细胞白血病RETtyrosinekinasevs

多发性内分泌腺瘤EGFR激酶的过度表达ExpressionofEGFR,anditsprimaryligandsEGFandTGFaHER2/neureceptortyrosinekinase100-foldintumorcellsofapproximately30%ofpatientswithinvasivebreastcancerTKTKTKerbB1

HER1EGFRerbB2HER2neuerbB3HER3erbB4HER4Nospecific

ligands-

oftenactsas

dimerpartnerHeregulinsNRG2NRG3Heregulinsβ-cellulinEGF,TGFa,

bCellulinAmphiregulin,HB-EGFHumanEpidermalGrowthFactorReceptorFamily

TKIntracellularDomainTransmembraneDomainExtracellularDomainEGFRStructureTKTKTKTKerbB1

HER1EGFRerbB2HER2neuerbB3HER3erbB4HER4EGFRHomoDimerisationEGFRStimulation&dimerisationTKTKTKerbB1

HER1EGFRerbB2HER2neuerbB3HER3erbB4HER4HeteroDimerisationRiskforcancerEGFRstimulationcont…TKEGFRFunctioninNormalCellTKATPATPCellProliferationAntiapoptosisAngiogenesisGeneTranscriptionCellCycleProgression+-TKTKEGFRsignaltransductionintumourcellsSurvival

(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscriptionMAPKProliferation/

maturationChemotherapy/

radiotherapy

resistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2MMPαβγPyk2SrcRasMAPKCa++PPerbBLigandGeneTranscription+++HB-EGFSteroidhormoneSteroidhormonereceptorGproteinOthermechanismsofEGFRstimulationTKTKTKTKStrategiestoinhibitEGFRsignaling----

EGFRtyrosine

kinaseinhibitorsAnti-EGFRmAbsAnti-ligand

mAbsBispecific

AbsImmuneeffectorcellATP激酶抑制剂（KinaseInhibitors）药物设计designinhibitorsthatbindtotheATP-bindingsiteoftheprotein伊马替尼（Glivec）,2001developmentofantibodiesthatbindtotheextracellularportionofthekinase赫赛汀（Herceptin）伊马替尼（Imatinib，Glivec)

NOVARTIS，2001InhibitoryactivityagainstBCR/ABLtyrosinekinaseABL,PDGFR,andc-kitkinases，viablockingtheATP-bindingsiteofthekinases费城染色体阳性的CML，Kit(CD117)阳性的无法切除和（或）转移性的恶性胃肠道间质瘤（GIST）口服激酶抑制剂（KinaseInhibitors）曲妥珠单抗（Trastuzumab,

Herceptin,GENENTECH,1998)HER2/neuinhibition,乳腺癌（HER2过度表达,30%）与紫杉醇联用用于转移的HER2乳癌，及不适用蒽环类抗肿瘤药的患者单一使用用于紫杉醇或蒽环类化疗方案之后的用于转移的HER2乳癌荷尔蒙治疗后的ERHER2乳癌患者个体化医疗（Personalizedmedicine）AHER2testkit肿瘤靶向试剂激酶抑制剂（KinaseInhibitors）EGFRinhibition:吉非替尼(Gefitinib,Iressa，ASTRAZENECA,2003),厄罗替尼(Erlotinib,Tarceva,OSIPHARMS,2004),艾比特思

(

Cetuximab,Erbitux,IMCLONE,2004)IncreasedEGFR-mediatedsignalingcancontributetoacellmovingintoastateofcontinuous,uncontrolledcelldivisionblockingtheATP-bindingsite吉非替尼vs非小细胞肺癌(NSCLC)厄罗替尼vs神经胶质瘤65基础研究推动药物的发展对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展为研究提供了新的方向和新的作用靶点

细胞增