抗帕金森病药 (2)课件

抗帕金森病药

AntiparkisonismDrugsMuhammadAliandMichaelJ.FoxsufferedfromParkinson’sdisease,beforethestartofaSenatehearingonthedisorderin2002帕金森病（原发性）（parkinsonism)

帕金森氏综合征（继发性）(Parkinson’ssyndrome)“neurodegenerativediseases”神经退行性疾病震颤麻痹Paralysisagitans神经退行性疾病oneofthe“neurodegenerativediseases”1817，JamesParkinson（Britain）First

described

Paralysis

agitans

inhis“an

essayontheshakingPalsy”

SHAKINGPALSY.(ParalysisAgitans.)Parkinson’sdisease(帕金森病，PD)MonographbyJamesParkinson1817DiagnosticFeatures症状：视频一静止性震颤restingtremor肌强直rigidity运动迟缓bradykinesia异常体位反射（姿势步态不稳）abnormalposturalreflexes面具脸节律性震颤，搓丸样运动铅管样强直慌张步态易激怒发音障碍发声过弱劳动性呼吸困难胆碱能神经DA神经脊髓前角运动细胞PD病变时：Drug

therapyIncreaseDopamine左旋多巴(levodopa)金刚烷胺(amantadine)卡比多巴(carbidopa)司来吉林(selegiline)硝替卡朋(Nitecapone)溴隐亭(bromocriptine)AntagonizeAcetylcholine

苯海索(tribexyphenidyl,安坦)AChDA左旋多巴（levodopa,L-dopa）酪氨酸酪氨酸羟化酶

L-多巴多巴脱羧酶

多巴胺

多巴胺羟化酶

去甲肾上腺素酪氨酸的羟化物，在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。1、p.o吸收迅速2、分布：

1%进入中枢→DA→治疗作用

99%在外周→DA→副作用3、代谢：MAOorCOMT代谢→肾脏排泄长期使用可引起蛋氨酸缺乏。【Pharmacokinetics】左旋多巴levodopa,L-dopaDA不能通过BBB联合用药：+外周多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide）外周多巴脱羧酶抑制剂不易通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用单用对PD无治疗作用，与左旋多巴合用，作为增效剂1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量2.肝昏迷

使意识从昏迷转为清醒，不能改善肝功肝昏迷“伪递质学说”：蛋白质代谢产物苯乙胺酪胺肝内氧化正常肝功↓血中浓度↑神经细胞内脱羧苯乙醇胺、羟苯乙胺代替NANA能↓L-dopa转化成NANA能N功能↑Relationshipwithotherdrugs1.禁止同时服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进入脑循环L-dopa↓，↓疗效;增加外周DA水平，↑不良反应2.不宜合用吩噻嗪类，利血平因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征，可拮抗L-dopa的作用3.禁止同时服用非选择性MAO抑制剂

因可阻断NA代谢，升高血中NA浓度，升高血压4.拟肾上腺素药可加重DA心血管不良反应5.

L-dopa＋卡比多巴

复方卡比多巴（信尼麦，帕金宁）

L-dopa＋苄丝肼

多巴丝肼（美多巴）6.可合用多潘立酮因多潘立酮是外周DA-R阻断剂,可减少L-dopa的不良反应外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障对中枢的脱羧酶无作用，单用对PD无治疗作用主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用信尼麦（sinemet,心宁美）左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg）卡比多巴（carbidopa）

苄丝肼（benserazide）联合用药主要优点

1、提高左旋多巴疗效（增效）

2、减少外周副作用

3、减少左旋多巴用量（70~80%）单胺氧化酶B抑制剂

（MAO-Binhibitor,MAOBI）1、MAO-B在PD的发病机制中起重要作用

其选择性抑制剂MAOBI，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展2、MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解

其选择性抑制剂MAOBI，使DA在纹状体降解↓司来吉兰（selegiline）早期应用MAO—BI，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中·OH自由基的形式，保护DA神经元，延缓PD病情发展。【Pharmacologicaleffects】-对黑质-纹状体内DA受体有强激动作用-抑制生长激素释放溴隐亭（bromocriptine）长期用L-dopa疗效减弱，DA-R激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效-对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放中枢多巴胺受体激动剂肢端肥大症

影响DA释放与再摄取药缓解PD症状作用>抗胆碱药。起效快，用药数天达最大疗效，持续短，连用6-8周后疗效↓。与抗胆碱药、复方多巴制剂合用—协同2、抑制神经末梢对DA再摄取3、对DA受体有一定的直接兴奋作用4、有部分抗胆碱作用1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA金刚烷胺（amantadine)【Pharmacologicaleffects】【Clinicaluses】【Unwantedeffects】外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2轻度口干、散瞳和视力模糊等副作用，偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。禁用：青光眼和前列腺肥大病人早期轻症PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者抗精神病药物引起的帕金森氏综合征与复方多巴合用—协同【Clinicaluses】抗帕金森病药物效价临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂左旋多巴>溴隐亭>金刚烷胺>抗胆碱能药？DopamineandTyrosine，NotUsedforPDDopamineDoesn'tCrosstheBloodBrainBarrierHugeamountoftyrosinedecreasesactivityofratelimitingenzymeTyrosineHydroxylase酪氨酸酪氨酸羟化酶

L-多巴多巴脱羧酶

多巴胺

多巴胺羟化酶

去甲肾上腺素治疗PD的药物一、提高多巴胺能神经功能补充DA前体：

左旋多巴(levodopa)促DA释放：

金刚烷胺(amantadine)抑制DA降解：

脱羧酶抑制剂：

卡比多巴(carbidopa)；

苄丝肼(benserazide)

MAO-BI：司来吉兰(selegiline)

COMTinhibitors：硝替卡朋(Nitecapone)DA受体激动剂：

溴隐亭(bromocriptine)

二、降低中枢胆碱能功能：

苯海索(tribexyphenidyl)进行性记忆损害认知功能障碍行为改变：妄想、偏执、社会恰当性丧失进行性语言功能降低DR.ALOISALZHEIMER

(1864-1915)

神经炎性斑块--β-淀粉样蛋白(-amyloid，A)神经纤维缠结---蛋白与学习记忆有关的胆碱能神经元显著损伤另，以A和蛋白为靶点加兰他敏ThanksResearchDevelopmentofPDNobelPrizeinPhysiologyorMedicine(2000)ArvidCarlsson:developedamethodformeasuringamountofdopaminedopamineinthebasalganglia,wereparticularlyhigh.reserpinecausedadecreaseindopaminelevelsandalossofmovementcontrolL-Dopacouldalleviatethesymptoms.甲苯哌啶丙酸酯甲苯四氢吡叮黑质-纹状体MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶）MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）选择性破坏DA神经元