药物化学外周神经系统药物名师优质课赛课一等奖市公开课获奖课件

药品化学第十一讲主讲教师：周小平课时：56第1页第三章外周神经系统药品PeripheralNervousSystemDrugs第2页神经系统

外周神经系统中枢神经系统脑神经和脊神经内脏神经系统脑脊髓交感神经系统副交感神经系统乙酰胆碱传入和传出植物性神经肾上腺髓质节前和节后纤维节前纤维第3页传出神经神经递质神经传递拟胆碱药(氯贝胆碱)*抗胆碱药(阿托品)*拟肾上腺素药(肾上腺素、麻黄素)*抗肾上腺素药(循环系统用药)组胺受体拮抗剂H1受体拮抗剂(抗变态反应药)*H2受体拮抗剂(消化系统用药)麻醉药全身麻醉药局部麻醉药(普鲁卡因)*第4页第一节拟胆碱药CholinergicDrugs拟胆碱药(胆碱能药品):一类作用与乙酰胆碱相同药品。第5页乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱受体激动剂（N-胆碱受体）毒蕈碱(Muscarine)烟碱(Nicotine)(M-胆碱受体)M受体激动剂N受体激动剂乙酰胆碱酯类(氯贝胆碱)生物碱类(毛果芸香碱)一、概述及分类(M1;M2;M3;M4;M5)(N1;N2)呫诺美林（Xanomeline）

(M1受体选择性激动剂)神经细胞第6页二、拟胆碱药品构效关系活性必需基团以两个碳原子最好被乙基或苯基取代活性下降。五原子规则甲基取代，延长作用时间;在β位，M>N;在α位,N>M氯醋甲胆碱（MethacholineChloride）

N上甲基取代最好，若以H或大基团取代,活性下降。卡巴胆碱（Carbachol）

氨贝胆碱（BethanecholChloride）第7页1.季铵部分：

1)带正电荷N是活性必需,若以AS+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2取代，活性均减小，无临床应用价值。2)N上以-CH3取代为最好，若以H或大基团如乙基取代则活性降低，有三个乙基则为抗胆碱活性。第8页2．亚乙基部分

1)酯和季铵间碳链长度对活性相关键性影响。超出两个碳，活性减小。

五原子规则（theruleoffive）:季铵N与乙酰基末端H间不多于5原子时含有最大拟胆碱活性。H-C-C-O-C-C-N五原子第9页2)亚乙基桥链上H被大于-CH3基团取代，活性均小于乙酰胆碱。季铵Nα位或β位引入-CH3：二者作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值。乙酰-β-甲基胆碱（氯醋甲胆碱）乙酰-α-甲基胆碱第10页3)有立体选择性：

M胆碱受体对乙酰-β-甲基胆碱对映异构体表现有立体选择性。乙酰-β-甲基胆碱S-(+)-对映体M型作用与乙酰胆碱相当乙酰-β-甲基胆碱R-(-)-异构体M型作用为乙酰胆碱1/240乙酰胆碱分子靠近受体时模型第11页3．乙酰基部分1)乙酰基被丙酰基或丁酰基以上取代,活性降低。（五原子规则）2)乙酰基上H被苯环或较大分子量基团取代后，转为抗胆碱作用。-NH2取代乙酰基上甲基，得到氯贝胆碱，其氨甲酰基因为N上孤对电子参加，其羰基碳亲电性较乙酰基为低，所以不易被化学和酶促水解。第12页三、拟胆碱药品临床应用

临床上拟胆碱药主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其它老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还含有吗啡样镇痛作用，可用于止痛；含有N样作用拟胆碱药还可缓解帕金森症。第13页四、胆碱受体激动剂

氯贝胆碱（bethanecholchloride）(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵132(±)-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride1)溶于水和醇,不溶于氯仿和乙醚。2)其水溶液是否能够在120℃下进行消毒处理?(不会变色或失效)3）0.5%水溶液pH值为5.5-5.61.胆碱酯类第14页氯贝胆碱合成路线：氯贝胆碱临床应用主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致胃肠道或膀胱功效异常。氯代异丙醇光气:碳酰氯、二氯甲醛。是活泼亲核试剂。第一次世界大战曾作化学武器,造成肺水肿。低浓度长时间接触,20-80小时后症状恶化死亡,所以三天观察是主要。在当代有机合成中,双光气或三光气替换。氯甲酸酯类第15页2.生物碱类毛果芸香碱pilocarpine特点：叔胺类化合物。但在体内仍以质子化季铵正离子为活性形式。第16页毛果芸香碱化学结构中内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，毛果芸香碱C-3（S）位发生差向异构化，生成无活性异毛果芸香碱。第17页前药：脂溶性增强，生物利用度提升毛果芸香碱氨甲酸酯类似物：长期有效眼组织酯酶内酯开环，酯化毛果芸香碱第18页五、乙酰胆碱酯酶抑制剂定义:该药能抑制乙酰胆碱酯酶，所以可造成乙酰胆碱积聚，从而延长其作用。又称抗胆碱酯酶药。

依据与酶结协力不一样分为两类：可逆性抗胆碱酯酶药(这类药品能够与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶活性中心,使酶暂时失活,但其结合不牢靠,经过一定时间后,胆碱酯酶可恢复活性。治疗重症肌无力,青光眼;新上市药品,治疗老年痴呆。)不可逆性抗胆碱酯酶药及解毒药：碘解磷定(这类化合物可与胆碱酯酶以共价键结合,所形成复合物难以水解,胆碱酯酶活性不能恢复,所以称为不可逆性抗胆碱酯酶药。胆碱酯酶长时间被抑制,对人体有害,多用于杀虫剂或战争毒剂;也能够用于有机磷毒剂解毒药。)抗胆碱酯酶药生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯明叔胺类：盐酸多奈哌齐其它类第19页药品化学第十二讲主讲教师：周小平课时：56第20页代表药品：溴化-N，N，N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide1、结构与命名：溴新斯明(neostigminebromide)第21页2、合成路线：氨基甲酸酯类间氨基苯酚硫酸二甲酯-第22页3、结构特点X-氨甲酸酯芳香环季铵碱阳离子阴离子Br(临床惯用供口服)或CH3SO4(甲硫酸新斯明供注射用)二甲氨基甲酰化酶C因为氮上孤电子正确参加，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶水解只需要几十毫秒。所以造成乙酰胆碱积聚，延长并增强了乙酰胆碱作用，属于AChE可逆抑制剂。第23页4、化学性质（1）稳定性：本品性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可深入水解成含有胺臭二甲胺。第24页（2）判别反应：水解产生二甲氨基酚可与重氮苯磺酸试剂发生偶合反应，生成红色偶氮化合物。第25页4、临床应用：主要用于重症肌无力和术后气胀及尿潴留。副作用：大剂量时可引发恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品反抗。第26页5、体内代谢溴新斯明口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液内无原型药品排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵。第27页代表药品：1、结构与命名：碘解磷定(pralidoximeiodide)碘化2-［(羟亚氨基)甲基］-1-甲基吡啶2-[(hydroxyimino)methyl]-1-methylpyridiniumiodide第28页2、化学性质（1）稳定性：水溶液不稳定,见光易分解变质使溶液变黄色,置空气中见光可迟缓氧化析出碘。其注射液常加5%葡萄糖作稳定剂,以预防游离碘析出。水溶液在pH4~5时最稳定,偏高或偏低均促进水解,温度升高也加速其水解。（2）判别反应：为季铵盐类,可与碘化铋钾试液作用,产生红棕色沉淀。3、临床应用:有机磷毒剂解毒剂第29页小结拟胆碱药定义拟胆碱药分类拟胆碱药构效关系拟胆碱药代表药品1.胆碱受体激动剂：氯贝胆碱（化学结构、名称、理化性质和用途）

2.乙酰胆碱酯酶抑制剂：溴新斯明第30页拟胆碱药品构效关系第31页第二节抗胆碱药

（AnticholinergicDrugs）第32页胆碱能神经系统低下引发病理状态拟胆碱药品治疗过分兴奋引发病理状态药品治疗治疗方法抑制Ach生物合成或释放阻止Ach同受体作用*抗胆碱药是一类能与胆碱受体结合而不兴奋受体,却妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体结合,产生抗胆碱作用药品。1.概念第33页按照药品作用部位不一样进行分类:节后抗胆碱药(平滑肌解痉药:骨骼肌松驰药:神经节阻断药(降压药)中枢性抗胆碱药:阿托品,东莨菪碱,山莨菪碱,樟柳碱等。右旋氯化筒箭毒碱,氯化琥珀胆碱,泮库溴铵等。盐酸苯海索,盐酸丙环定等。2.分类第34页N2受体阻断剂:(神经肌肉阻断剂)按照药品作用部位及对胆碱受体亚型选择性不一样进行分类:M受体拮抗剂N1受体阻断剂(降压药:心血管系统)2.分类N受体拮抗剂茄科生物碱类M受体拮抗剂合成M受体拮抗剂阿托品,东莨菪碱,山莨菪碱,樟柳碱等。溴丙胺太林,哌仑西平(M1),喜巴辛(M2)等。作用机制非去极化型肌松药(竞争性肌松药)去极化型肌松药第35页一、M胆碱受体拮抗剂

（M受体阻断剂）最早用作抗胆碱药是阿托品为代表茄科生物碱，对阿托品结构改造，发展了合成解痉药和合成散瞳药。M受体拮抗剂茄科生物碱类M受体拮抗剂合成M受体拮抗剂第36页（一）茄科生物碱类颠茄曼陀罗莨菪阿托品[(+)莨菪碱]（-）东莨菪碱（天仙子碱）茄科植物分离都属于二环氨基醇结构莨菪醇不一样有机酸所形成酯。阿托品东莨菪碱第37页椅式船式阿托品

（-）-东莨菪碱基本骨架莨菪烷莨菪醇椅式船式因为是内消旋而无旋光性。但有两种稳定构象处于平衡状态。6第38页补充：桥环和螺环化合物命名桥环烃是指任意两个或两个以上脂环烃彼此共用两个或两个以上碳原子多环化合物。依据组成环数目可分为二环烃,三环烃,四环烃等等。共用碳原子称为桥头碳原子，桥头碳原子之间能够是一个键，也能够是碳链，称为桥。第39页1)确定环个数断键法:使桥环烃变成开链烃时需要断裂碳链次数，就为组成桥环烃单环数。如断两次桥环烃称为二环,断三次称为三环。二环三环第40页2)永远从桥头碳开始编号,先大环后小环再桥,直至桥环烃上全部碳原子都编完。编号次序有选择时，则要使功效基和桥头碳原子含有尽可能小数字。其它标准同烷烃。称为二环［a.b.c］某烷,a代表不含桥头碳大环碳原子数;b代表不含桥头碳小环碳原子数;C代表桥上碳原子数(如无碳用0表示);abc之间用圆点隔开,环碳总数称为某烷。123456712345678910第41页3)二环以上烃类是以二环为基础命名。即先将多环经过断键法变成二环(使产生环尽可能大),再将原断裂键按桥碳由多到少排列,并在其右上角标出桥键位置,之间用逗号隔开。第42页4)两环共用一个碳原子烃称为螺环,其命名标准:单螺环化合物从小环一端与螺原子相邻碳原子开始编号,经螺原子再编大环，其格式为螺［a.b］某烷。第43页8-甲基-8-氮杂二环[3·2·1]辛烷

8-Mehtyl-8-azabicyclo[3·2·1]octane莨菪烷3α3β莨菪醇伪莨菪醇第44页

a-羟甲基苯乙酸也称为莨菪酸或托品酸。天然（－）莨菪酸为S-构型。因为莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，所以阿托品是莨菪碱外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S-（－）-莨菪碱。即使S（－）-莨菪碱抗M胆碱作用比消旋atropine强2倍，但左旋体中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大，所以临床用其更安全、也更易制备外消旋体。所以,外消旋体阿托品应用于临床。S-(-)-托品酸椅式船式阿托品是由莨菪醇与a-羟甲基苯乙酸形成酯。有两种稳定构象式。第45页20世纪60年代，我国学者从分布于青海、四川、西藏等地茄科植物唐古特山莨菪分离出两种新型生物碱，化学结构与阿托品及东莨菪碱类似，经判定后定名为山莨菪碱和樟柳碱。山莨菪碱樟柳碱

第46页1.化学结构与活性关系：对中枢作用活性次序(与氧桥和羟基相关):氧桥使分子亲脂性增加，中枢作用加强。

羟基使分子极性增加，中枢作用减弱。东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱

（有氧桥）（无氧桥无羟基)（有氧桥有羟基）（无氧桥,仅有羟基）

对中枢神经系统含有显著抑制作用镇静药中枢作用最弱仅有兴奋呼吸中枢作用第47页药品化学第十三讲主讲教师：周小平课时：56第48页2、代表药品：硫酸阿托品atropinesulphatea-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物(a-(hydroxymethyl)benzeneacetic(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylestersulphatemonohydrate)1)结构与命名第49页

2)化学性质莨菪醇消旋莨菪酸阿托品分子中酯键易被水解。在弱酸性或近中性条件下稳定,酸性增强或碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。pH3.5~4.0最稳定，故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液(0.1mol/L)调整溶液pH,并加入1%氯化钠作稳定剂。温度升高也促进水解,灭菌采取流通蒸汽100℃,30min。①稳定性第50页②碱性：阿托品分子中有一个叔胺氮原子,含有较强碱性,在水溶液中是酚酞呈红色，可与酸形成稳定盐，如HCl,H2SO4等,临床上用其硫酸盐。③旋光性有3个手性碳原子,不过因为经一氮桥相连,引发分子内消旋,所以无旋光性。为外消旋体。第51页

Vitali反应：阿托品用发烟硝酸加热处理时,水解产生莨菪酸经硝化后，生成三硝基衍生物；在氢氧化钾醇溶液中,中，转变成醌型化合物,初显深紫色，后转暗红色，最终颜色消失。是莨菪酸特异反应。

阿托品山莨菪碱东莨菪碱④判别反应第52页氧化反应：阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。沉淀反应：阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。第53页3)合成路线可经过提取法或全合成法制备第54页4)代谢：阿托品胃肠道吸收粘膜眼皮肤吸收阿托品在肝脏代谢，产生几个代谢物，其中包含托品和托品酸。第55页5)临床应用：阿托品含有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心律失常，抗休克。临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及各种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒解救。第56页(二)合成M胆碱受体拮抗剂

因为阿托品作用非常广泛,临床应用中也常引发各种不良反应。对阿托品化学结构进行改造，目标是寻找选择性高，作用强合成药品。不过临床上应用大多数合成药品作用、副作用等与阿托品近似。不过伴随M受体各种亚型发觉,对亚型受体含有选择性作用合成M胆碱受体拮抗剂也得到快速发展,如M1受体拮抗剂哌仑西平及其类似物替仑西平等。哌仑西平是选择性抑制胃酸分泌，副作用小，已用于临床。

半合成M胆碱受体拮抗剂全合成M胆碱受体拮抗剂1)分类第57页五原子规则2)化学结构与作用特点阿托品结构中含有氨基醇酯，与乙酰胆碱很相同，只是醇氧原子与氨基氮原子之间相隔三个碳原子，但其构象空间距离与乙酰胆碱两个碳距离相当，托品烷双环结构对维持活性构象意义重大。所以氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。atropine酰基部分带有苯基，这是与乙酰胆碱不一样关键所在。显然酰基上大基团对阻断M受体功效十分主要。

合成M受体拮抗剂结构通式第58页（1）R1和R2部分为较大基团，经过疏水性力或范德华力与M受体结合，妨碍乙酰胆碱与受体靠近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更加好。R1和R2也能够稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性，可能是空间位阻效应妨碍了与M受体结合。3）合成M受体拮抗剂构效关系：第59页（2）R3能够是H，OH，CH2OH或CONH2。因为R3为OH或CH2OH时，可经过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂R3为OH。（3）X为酯键-COO-，氨基醇酯类X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类第60页（4）氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小烷基为好。N上取代基也可形成杂环。（5）环取代基到氨基氮原子之间距离，以n=2为最好，碳链长度普通在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。第61页3)代表药品

溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵(N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanami-niumbromide)

12345678109溴丙胺太林(propanthelinebromide)(1)化学结构与命名第62页溴丙胺太林与NaOH试液煮沸，酯键水解，生成呫吨酸钠。用稀盐酸中和，析出呫吨酸固体。呫吨酸遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光。(2)理化性质(3)临床用途溴丙胺太林是阿托品结构改造中发展出合成抗胆碱药之一。有较强外周抗M胆碱作用，及弱神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性。第63页4）M受体亚型选择性拮抗剂

哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎奥腾折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，窦性心动过缓，心传导阻滞第64页二、N受体拮抗剂1.N受体结构及功效1）神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中传递，主要展现降低血压作用，现多被其它降压药取代。2）神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处运动终板膜上N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处传递，造成骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。第65页2）神经肌肉阻断剂按作用机制：去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动传递，造成骨骼肌松弛。非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，不过又阻断了乙酰胆碱与N2受体结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，所以又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。第66页生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵

按化学结构和起源不一样：第67页化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。氯筒箭毒碱TubocurarineChloride第68页有两个手性中心（a和b），有活性右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上各一个氢原子互呈反式。分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。甲基化得到双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔10~12个碳原子是活性必需。氯筒箭毒碱TubocurarineChloride第69页苯磺阿曲库铵atracuriumbesilate（1）结构特点：分子结构中有4个手性中心：C-1，N-2，C-1，N-2，理论上存在16个旋光异构体。因为分子对称原因等原因，异构体数目降低。这些异构体中，以1R-cis，1R-cis顺苯磺阿曲库铵活性最强，为苯磺阿曲库铵3倍，不引发组胺释放和心血管副作用，已用于临床。第70页含有分子内对称双季铵结构，在其季铵氮原子b位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下能够发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化酯水解反应，生成N-甲基四氢罂粟碱和其它代谢产物。(1)结构特点第71页（2）稳定性苯磺阿曲库铵防止了对肝、肾代谢依赖性，处理了其它神经肌肉阻断剂应用中一大缺点－蓄积中毒问题。苯磺阿曲库铵非去极化型肌松作用强，起效快（1~2min），维持时间短（约0.5h），不影响心、肝、肾功效，无蓄积性，是比较安全肌松药。在制备和贮存苯磺阿曲库铵注射液时，应注意pH和温度对稳定性影响。Hofmann消除和酯水解均被碱催化，而酯水解也被酸催化，所以pH3.5时最稳定。温度低时反应速度降低，所以制备注射液时应控制pH＝3.5并在2－8℃贮存。（3）临床用途第72页（5）同类药品近年降临床应用本类药品还有多库氯铵和米库氯铵，前者起效稍慢，维持长，为一长期有效药品；而后者起效快，维持短，为一短效药品。二者均较安全。第73页泮库溴铵pancuroniumbromide泮库溴铵为5a雄甾烷衍生物，分子中手性中心构型为2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R。在其结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样结构片断，属于双季铵结构肌松药。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。1234567891011121314151617第74页无雄性激素作用泮库溴铵无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。现作为大手术辅助药首选药品。第75页泮库溴铵属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂，为这类中第一个上市药品。这类药品研究始于60年代初，发觉一些含有雄烷母核季铵生物碱含有肌肉松弛作用，经结构改造后于1968年泮库溴铵进入临床。之后这类药品陆续有新药问世，如维库溴铵、罗库溴铵、哌库溴铵和瑞帕库溴铵，在起效时间、连续时间、作用强度、毒副作用等方面各有特点，可满足不一样用途需要。维库溴铵vecuroniumbromide罗库溴铵rocuroniumbromide哌库溴铵pipecuroniumbromide瑞帕库溴铵rapacuroniumbromide第76页小结抗胆碱药定义抗胆碱药分类合成M受体拮抗剂构效关系M受体拮抗剂：硫酸阿托品结构、名称、理化性质和用途N受体拮抗剂分类及代表药品结构特点第77页第三节拟肾上腺素药（AdrenergicDrugs）第78页使肾上腺素受体兴奋药品肾上腺素受体激动剂经过兴奋交感神经而发挥作用拟交感神经药均为胺类，部分含有儿茶酚结构拟交感胺儿茶酚胺拟肾上腺素药第79页肾上腺素效应α受体β受体中介α受体兴奋血管子宫脾肠道平滑肌收缩平滑肌松弛β受体兴奋心肌收缩力增强血管和支气管扩张肠道活动抑制用于强心和平喘用于升高血压第80页当前临床上使用拟肾上腺素药品，按其是否与α受体或β受体发生作用，分类：肾上腺素受体激动剂：肾上腺素（直接作用药）混合作用药：麻黄素间接作用药:不与受体结合,但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质第81页伴随激动剂和拮抗剂发展及其对受体选择性作用发觉,依据生理效应不一样：α受体β受体α１α２β１β２(a1A、a1B、a1D)(a2A、a2B、a2C)β3临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症。升高血压和抗休克用于治疗鼻粘膜充血和降低眼压；兴奋中枢a2受体药品，用于降血压用于强心和抗休克；用于平喘和改进微循环，及预防早产第82页一、肾上腺素受体激动剂分类：按其对不一样肾上腺素受体选择性分类:α,β-肾上腺素受体激动剂β-肾上腺素受体激动剂α-肾上腺素受体激动剂①a和β受体激动剂:肾上腺素,麻黄碱,多巴胺等;②a1和a2受体激动剂:去甲肾上腺素,间羟胺,等;③a1受体激动剂:去氧肾上腺素,甲氧明等；⑤a2受体激动剂:羟甲喹啉,可乐定,甲基多巴等。异丙肾上腺素(β1,β2),多巴酚丁胺(β1,),沙丁胺醇(β2),特布他林(β2),克仑特罗(β2)等。第83页常见a-肾上腺素受体激动剂肾上腺素(α,β)去甲肾上腺素(α1,α2)去氧肾上腺素(α1)麻黄碱(α,β)甲基多巴(α2)多巴胺(α,β)甲氧明(α1)间羟胺(α1,α2)可乐定(α2)第84页常见β-肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素（β1，β

2）

多巴酚丁胺（

β

1）普瑞特罗（β

1）沙丁胺醇（

β2）特布他林（

β2）克仑特罗（

β2）当前b2受体激动剂临床主要用于平喘，品种较多。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。第85页二、拟肾上腺素发展：肾上腺素是最早（1889年）发觉激素。肾上腺髓质分泌肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺在体内广泛分布神经递质第86页去甲肾上腺素兴奋α受体治疗休克时低血压肾上腺素作用于α受体β受体治疗事故性心脏停搏过敏性休克多巴胺作用于多巴胺受体β１受体强心利尿作用，惯用于休克治疗体内易受酶作用失活，时效短暂;经消化道易破坏。只能注射给药第87页草麻黄木贼麻黄麻黄碱1887年临床1930年麻黄碱兴奋α受体β受体口服有效，时效较长促进释放递质发挥作用用于防治低血压、哮喘和鼻塞儿茶酚胺类及麻黄碱发觉,使人们开始合成苯乙醇胺类化合物,并从中筛选出性质稳定,口服有效和作用选择性更强新药。第88页（1）苯环和氨基相隔2个碳，作用最强。碳链增加或缩短，作用均减弱。<<<无升压作用稍有作用作用增强作用最强三、拟肾上腺素构效关系：苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂第89页（2）氨基（N上）取代显著影响α和β受体效应。N上无甲基去甲肾上腺素α受体效应强β受体效应微弱N上甲基取代肾上腺素兼有α和β受体效应N上异丙基取代异丙肾上腺素α受体效应微弱β受体效应强第90页R2αβR2取代基增大,α受体效应减弱,β受体效应增强。-H主要为α效应作用减弱-CH3-CH(CH3)2-C(CH3)3β2使β受体效应增强最有效取代基是异丙基,叔丁基,环戊基。N上双取代使活性降低，毒性增加。第91页（3）苯环上羟基存在使作用增强,尤以3,4-位羟基最显著。以其它环替换苯环,外周作用仍保留,但中枢兴奋作用降低。肾上腺素

麻黄素作用为肾上腺素1%

去氧肾上腺素a1受体激动剂,治疗低血压苯环上无羟基时,作用减弱,作用时间延长。苯环上只有一个羟基时,3-酚羟基比4位主要。4-羟基化合物作用弱。去氧肾上腺素作用介于肾上腺素和麻黄素之间。第92页(4)α-C上引入甲基为苯异丙胺类（甲基位阻效应不易被单胺氧化酶代谢脱胺），稳定性增加，时效延长，但作用减小，毒性增大。甲氧明间羟胺喘咳宁α麻黄碱β受体激动剂,治疗支气管哮喘α受体激动剂,防治低血压α和β受体激动剂,防治低血压和治疗哮喘。第93页（5）β-C上羟基对活性影响表现在立体异构间悬殊差异。这与药品立体结构与受体三点结合形成氢键相关。普通认为，（-）药品有三部分和受体形成三点结合，即氨基、苯环以及β-醇羟基。左旋体活性显著高于右旋体,受体效应最显著。如异丙肾上腺素,左旋体强于右旋体800倍。R构型为活性体。β第94页苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂构效关系第95页药品化学第十四讲主讲教师：周小平课时：56第96页四、儿茶酚胺类生物合成：儿茶酚胺类除乐异丙肾上腺素等少数是人工合成之外,多数是可在体内合成生物胺。食物取得苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸限速步骤酪氨酸羟化酶多巴脱羧多巴胺多巴胺b-羟化酶去甲肾上腺素甲基化肾上腺素第97页五、拟肾上腺素药代谢：儿茶酚胺代谢单胺氧化酶(MAO)催化脱胺反应儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)催化3位酚羟基甲基化醛中间体醛还原酶还原成醇醛脱氢酶氧化成酸多巴胺异丙肾上腺素:不易被MAO代谢脱胺,而被COMT羟甲基化。代谢产物还有弱效去氧肾上腺素:被MAO脱胺而失活。第98页肾上腺素和去甲肾上腺素体内代谢:麻黄碱体内代谢:口服轻易吸收,化学结构较稳定(无儿茶酚结构,氨基被保护),不易代谢转化,24h内75%以原药排出,约10%发生N-去甲基化,生成去甲麻黄碱。第99页六、拟肾上腺素药制备：1)去甲肾上腺素,肾上腺素和异丙肾上腺素制备含有酚羟基拟肾上腺素药判别:三氯化铁试液均呈阳性显色反应肾上腺素和去甲肾上腺素翠绿色异丙肾上腺素深绿色多巴胺墨绿色左旋多巴和多巴酚丁胺绿色去氧肾上腺素和沙丁胺醇紫色第100页七、拟肾上腺素药稳定性：儿茶酚胺是拟肾上腺素药中化学结构最易发生改变一类。因为儿茶酚结构存在,使这类药品在体内易受COMT攻击,发生甲基化反应,在体外则比苯酚更易发生自动氧化反应,均致失活。如异丙肾上腺素和沙丁胺醇,氨基上有较大取代基时,则可妨碍MAO攻击,不易在体内氧化脱胺。1)含酚羟基拟肾上腺素药自动氧化反应苯酚可在水溶液中发生自动氧化。溶液pH值增大,有利于质子解离和苯氧负离子形成。所以,去氧肾上腺素在碱性溶液中发生自动氧化,反应速度伴随pH值降低而降低。铜离子存在,起催化作用,生成醌型化合物而呈色。第101页肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素多巴胺多巴邻位酚羟基存在,苯环电子云密度增高,还原性增强,易被氧化在酸性或中性溶液中可自动氧化邻醌化合物（黄色)吲哚环红色色素3,5,6-三羟吲哚环(黄绿色,显萤光)3-羟基-2,3,6,7-四氢吡嗪并[2.3-f]吲哚(显萤光)该类药品在中性,酸性或碱性介质中氧化产物,最终均聚合为棕色或黑色聚合物。第102页异丙肾上腺素,去甲肾上腺素和肾上腺素判别:(3)光照和加热均能促进氧化(4)微量金属离子可促进氧化:铜,铁,锰等离子肾上腺素异丙肾上腺素pH3.5被碘氧化生成红色色素肾上腺素异丙肾上腺素去甲肾上腺素pH6.5均可被碘氧化生成红色色素偏酸性条件下氧化迟缓,pH3.2-3.6时较为稳定。配制注射液调整pH值。药典去甲肾上腺素pH2.5-4.5肾上腺素pH2.5-5.0(2)溶液pH值对氧化有显著影响(pH增大可加速氧化)生成红色色度速度:异丙肾上腺素>肾上腺素>去甲肾上腺素(1)N上取代基对氧化速度影响:(使N上电子云密度升高)含有邻位酚羟基拟肾上腺素药品发生氧化影响原因:第103页左旋肾上腺素水溶液在加热或室温放置时，发生一部分左旋体转变成右旋体，形成部分外消旋，从而造成效价降低，即发生部分消旋化现象。2)手性碳原子构型转变质子化侧链氨基与β-羟基氧形成份子内氢键，使β-碳原子正电荷加强，水中负离子反方向亲核进攻，形成新羟基，同时形成一分子水离去，引发旋光异构体改变。第104页在PH<4时，消旋化速度较快，当肾上腺素注射液中加亚硫酸氢钠为抗氧剂时，亚硫酸氢离子以一样方式进行亲核进攻，生成磺酸化合物而使效价降低。第105页肾上腺素(副肾碱)1、命名：R-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚4-[(1R)-1-Hydroxy-2-(methylamine)ethyl]-1,2-benzenediol七、拟肾上腺素药代表药品(epinephrine)

第106页含有酚羟基拟肾上腺素药，遇三氯化铁试液均呈阳性显色反应。2、化学性质：肾上腺素和去甲肾上腺素都呈翠绿色

异丙肾上腺素呈深绿色

多巴胺呈墨绿色

左旋多巴和多巴酚丁胺都呈绿色

去氧肾上腺素和沙丁胺醇都呈紫色2)显色反应：1)稳定性：肾上腺素含有邻苯二酚结构，遇空气中氧或其它弱氧化剂，日光、热及微量金属离子均能使其氧化变质，生成红色肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体。其水溶液露置空气及日光中也会氧化变色。加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可预防氧化。储备时应避光并防止与空气接触。

肾上腺素注射液配制注意事项?肾上腺素注射液为何要避光保留?第107页3、肾上腺素生物合成：4、体内代谢：5、合成方法（通法）：付-克酰基化反应用酒石酸拆分能够得到R-构型肾上腺素第108页6、临床应用：肾上腺素同时含有较强a受体和B受体兴奋作用。临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘抢救，还可阻止鼻粘膜和牙龈出血。因肾上腺素易被消化液分解，不宜口服。惯用剂型为盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素注射液。第109页盐酸麻黄碱(ephedrinehydrochloride)(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐((1R,2S)-2-methylamino-1-benylpropan-1-ol-hydrochloride)(麻黄素)1231、命名：第110页2、结构特点：(1)其苯环上不带有酚羟基；虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长。苯环上没有酚羟基，还使化合物极性大为降低，易经过血脑屏障进入中枢神经系统，所以ephedrine含有较强中枢兴奋作用。(2)a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，故也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。若甲基换以更大取代基，则活性更弱，毒性更大。

第111页(3)两个手性中心,四个异构体（-）-麻黄碱（-）-伪麻黄碱（+）-麻黄碱（+）-伪麻黄碱（1R,2S）（1R,2R）（1S,2R）（1S,2S）赤藓糖型活性最强药用左旋盐酸盐没有直接作用只有间接作用鼻充血减轻剂拟肾上腺素作用,但强度不一样。第112页4、判别反应：含有a-氨基-B-羟基特殊结构,该类化合物特征反应:如被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成苯甲醛和甲胺，前者具特臭，后者可使红石蕊试纸变蓝。3、稳定性：水溶液呈左旋性，较稳定，遇光、空气、热不易被破坏。第113页属于混合作用型药品，其对a和b受体都有激动作用，展现出松弛支气管平滑肌，收缩血管，兴奋心脏等作用。另外，ephedrine苯环上无酚羟基，故还含有中枢兴奋作用。临床上用于支气管哮喘、过敏性反应、低血压及鼻粘膜出血肿胀引发鼻塞等治疗。用量过大或长久连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应。主要剂型为盐酸麻黄碱片和盐酸麻黄碱注射液。5、临床应用：第114页沙丁胺醇(阿布叔醇)(salbutamol)1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇(1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl-2-(tertbutylamino)ethanol

（1）命名：第115页沙丁胺醇结构中叔丁胺基对其作用有哪些影响？无取代基主要为a受体效应，对β受体作用微弱。当取代基逐步增大，a受体效应减弱，β受体效应则增强。当普通β受体激动剂兴奋β

2受体，作为支气管扩张剂用于平喘时，其同时含有对b1受体兴奋作用会带来一系列心脏毒性，而选择性β

2受体激动剂则可大大降低和消除这些不良反应。第116页（2）理化性质：可与Fe3+配位，故加三氯化铁试液产生紫色，加碳酸氢钠试液产生橙黄色混浊。第117页（3）合成路线：对羟基苯乙酮氯甲基化酯化溴化缩合水解游离氢化第118页（4）体内代谢：沙丁胺醇从胃肠道吸收。大部在肠壁和肝代谢，进入循环原形药品少于20%。在狗、家兔和大鼠体内分别有10%、90%、40%沙丁胺醇形成4-O-葡萄糖醛酸结合物，后者无兴奋或抑制b受体活性。在人体内与动物体内不一样，多数是形成极性代谢物经肾排泄，如人体中投药量25%代谢成为4-O-硫酸酯。第119页（5）临床用途：为选择性β2受体激动药，扩张支气管作用显著，且作用持久。临床主要用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者支气管痉挛等。

第120页药品化学第十五讲主讲教师：周小平课时：56第121页第四节组胺H1受体拮抗剂HistamineH1ReceptorAntagonists第122页组胺是广泛存在于动植物种一个生物碱，又称为自活性物质。PG、5-HT、组胺、白三烯、血管活性肽类（P物质，激肽类，血管担心素，利尿钠肽，降钙素基因相关肽等）、NO、腺苷等称为自体活性物质。其特点是均由本身作用靶组织形成，作用部位与分泌部位很近，故又称局部激素是由组织而非特定内分泌腺产生，不需由血循环运输靶器官发挥作用。普通情况下认为组胺是由组氨酸脱羧而成。组氨酸脱羧酶第123页在动物体内，组胺是一个主要化学递质，在细胞之间传递信息，参加一系列复杂生理过程。通常组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中。当机体受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品刺激引发抗原-抗体反应时，肥大细胞细胞膜改变，使组胺释放进入细胞间液体中。组胺释放依赖于Ca2+和GTP存在。第124页组胺代谢第125页伴随对组胺作用深入研究及拮抗剂发觉和发展，提出了组胺存在三种受体：H1受体H2受体H3受体兴奋支气管、胃肠道、子宫平滑肌，扩张皮肤血管，增加毛细血管通透性，减慢心房和房室结传导，增强收缩力。刺激胃液分泌，扩张血管，兴奋心脏（正性肌力和正性频率作用）。存在于中枢和外周神经末稍，负反馈性调整组胺合成与释放。第126页第一代：苯海拉明异丙嗪曲吡那敏氯苯那敏（扑尔敏）H1受体拮抗剂：防治变态反应性疾病及晕动症西咪替丁（甲氰咪胍）雷尼替丁（甲硝呋胍）法莫替丁，尼扎替丁罗沙替丁第二代：西替利嗪美喹他嗪阿司咪唑（息斯敏）阿伐斯汀（新敏乐）咪唑斯汀抗组胺药分为三类：H2受体拮抗剂：抑制胃酸分泌而治疗消化道溃疡H3受体拮抗剂：H3受体与阿尔茨海默病、注意力缺点多动症、帕金森病等神经行为失调相关，H3受体激动剂能损害大鼠目标认知能力和被动防止反应能力，H3受体拮抗剂能改进大鼠学习与记忆能力，其拮抗剂如GT2277等应用正在临床试验中。第127页当前临床上应用H1受体拮抗剂按化学结构分类：抗组胺作用弱于其它结构类型，并含有中等程度中枢镇静作用，还可引发胃肠道功效紊乱，局部外用可引发皮肤过敏。如：曲吡那敏含有显著中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕等不良反应，但胃肠道反应低。部分药品可治疗失眠。对于两个芳基不一样氨基醚类手性药品，其S大于R构型体。如：苯海拉明丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。如：氯苯那敏（扑尔敏）三环类：氯雷他定、赛庚啶哌嗪类：西替利嗪哌啶类：阿司咪唑（息斯敏）丙胺类：氨基醚类：乙二胺类：第128页一、构效关系：1、经典H1受体拮抗剂结构通式：Ar1为苯基；Ar2为苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩甲基等。X可是O、C或N。n普通为2,R1或R2普通为甲基。凡是符合上述结构通式化合物都有H1受体拮抗活性。芳环和叔N原子间距离保持在0.5~0.6nm。这是抗组胺药品分子侧链反式构象存在时距离。苯海拉明距离为0.6~0.68nm异丙嗪距离为0.48~0.56nm扑尔敏距离为0.6~0.68nm都有很好抗过敏作用2、距离要求：第129页3、不共平面要求：两个芳环不在一个平面上，活性较大。4、手性：右旋氯苯那敏抗组胺药氯苯那敏，它右旋体活性高于左旋体。第130页二、丙胺类H1受体拮抗剂代表药品：1、命名：N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐γ-（4-Chlorophenyl）-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanaminemaleate（一）马来酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate第131页在稀硫酸中，马来酸与高锰酸钾反应，红色消失，生成二羟基丁二酸。2、显色反应：与枸橼酸酐在水浴上加热，显红紫色，为叔胺类反应。脂肪族、脂环族和芳香族叔胺都有此反应。其吡啶结构在pH3~4缓冲液中与溴化氰试剂反应，吡啶环开环，与苯胺生成橙黄色缩合物。若用1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮代替苯胺，则产生红色缩合物。第132页3、光学活性：含有一个手性碳原子,存在一对光学异构体。其s构型右旋体活性比消旋体强2倍,急性毒性也较小。R构型左旋体活性仅为消旋体1／90。扑尔敏为消旋马来酸氯苯那敏。第133页4、代谢：服用后吸收快速而完全，排泄迟缓，作用持久。主要是以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知极性代谢物随尿排出。而马来酸则被羟化为酒石酸（2，3-二羟基丁二酸）。第134页5、合成路线：溴代乙醛缩二乙醇第135页6、临床应用：1）为丙胺类抗组胺药，临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药品和食物引发过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。惯用剂型为片剂和注射液。2）与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类H1受体拮抗剂抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。第136页三、三环类H1受体拮抗剂三环类H1受体拮抗剂是在吩噻嗪类结构基础上衍生出来。传统吩噻嗪类抗组胺药不但含有H1受体拮抗作用，还有抗胆碱和镇吐作用，中枢抑制作用较显著，也可引发光致敏反应。对吩噻嗪母核和侧链进行改变，产生出各种结构三环类H1受体拮抗剂，含有各自作用特点。三环类基本结构三环类抗组胺药结构与前述乙二胺类、氨基醚类和丙胺类结构仍有共同之处。将上述各类分子中两个芳环邻位相互连结，即组成三环类H1受体拮抗剂。当三环类结构通式中X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类，这是第一个三环类抗组胺药，这类中一些药品至今还在临床应用。第137页吩噻嗪类抗组胺药如异丙嗪（promethazine）可用于皮肤粘膜变态反应疾病，瘙痒性皮肤病晕动病，恶心，呕吐，失眠，缓解咳嗽、感冒症状等。但会产生困倦，嗜睡，口干，心率失常，皮肤过敏，光致敏反应等副作用。通式中X变成sp2杂化碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶（cyproheptadine），含有较强H1受体拮抗作用，并含有轻、中度抗5-羟色胺及抗胆碱作用。适合用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病。异丙嗪赛庚啶第138页因为赛庚啶还可抑制下丘脑饱觉中枢，故还有刺激食欲作用，服用一定时间后可见体重增加。将赛庚啶-CH=CH-换成-CH2CO-，并用噻吩环代替靠近羰基苯环，得到酮替芬（ketotifen），既含有强大H1受体拮抗作用，还可抑制过敏介质释放，临床用其富马酸盐治疗和预防各类哮喘和支气管痉挛。赛庚啶酮替芬第139页将赛庚啶-CH=CH-换成-CH2CH2-，并用吡啶环代替一个苯环，就成为阿扎他定（azatadine），作用类似赛庚啶。在azatadine苯环上引入Cl原子，并将碱性叔胺基改变为中性氨基甲酸乙酯，就成为氯雷他定（loratadine），属于第二代非镇静性抗组胺药。赛庚啶阿扎他定氯雷他定第140页代表药品：4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基）-1-哌啶羧酸乙酯氯雷他定loratadine第141页补充：芳香杂环化合物命名在环状有机化合物中，成环原子除了碳原子之外，还含有杂原子化合物称为杂环化合物(heterocycliccompounds)。按杂原子数目分为一个、两个或多个杂原子杂环；按环形式分为单环和稠环两类，单环又可分为五元杂环和六元杂环。五元单杂环六元单杂环稠环第142页（1）命名较复杂，常采取音译法：

在同音汉字左边+口字。吲哚pyranpyridinepyrimidineindolepurine吡喃吡啶嘧啶嘌呤furanpyrrolethiopheneimidazole呋喃吡咯噻吩thiazole咪唑噻唑第143页（2）杂环及环上取代基编号：A、母体杂环编号：杂原子编号为“1”。杂原子邻位碳原子也可依次用α、β、γ…编号。B、当环上有两个或两个以上相同杂原子，要使杂原子编号最小；含不一样杂原子时，按O→S→N次序编号。从含有氢杂原子开始编号。第144页异喹啉嘌呤吖啶（3）有特定名称稠杂环编号有几个情况。有按其对应稠环芳烃母环编号，

（4）当杂环上连有取代基时，先确定杂环母体名称和编号，然后将取代基名称连同位置编号以词头或词尾形式写在母体名称前或后，组成取代杂环化合物名称。8-甲基-6-氨基-9H-嘌呤第145页（5）绝大多数稠杂环无特定名称，可看成是两个单杂环并合在一起（也能够是一个碳环与一个杂环并合），并以此为基础进行命名。A基本环与附加环确定稠杂环命名时，先将稠合环分为两个环系，一个环系定为基本环或母环；另一个为附加环或取代部分。命名时附加环名称在前，基本环名称在后，中间用“并”字相连。

第146页基本环选择标准：1）碳环与杂环组成稠杂环，选杂环为基本环。苯并呋喃（呋喃为基本环）苯并嘧啶（嘧啶为基本环）苯并喹啉（喹啉为基本环）2）由大小不一样两个杂环组成稠杂环，以大环为基本环。

吡咯并吡啶（吡啶为基本环）呋喃并吡喃（吡喃为基本环）第147页3）大小相同两个杂环组成稠杂环，基本环按所含杂原子N、O、S次序有限确定。

噻吩并呋喃（呋喃为基本环）噻吩并吡咯（吡咯为基本环）4）两环大小相同，杂原子个数不一样时，选杂原子多为基本环；杂原子数目也相同时，选杂原子种类多为基本环。

吡啶并嘧啶（嘧啶为基本环）吡唑并噁唑（噁唑为基本环）第148页5）假如环大小、杂原子个数都相同时，以稠合前杂原子编号较低者为基本环。

吡嗪并哒嗪（哒嗪为基本环）咪唑并吡唑（吡唑为基本环）6）当稠合边有杂原子时，共用杂原子同属于两个环。在确定基本环和附加环时，均包含该杂原子，再按上述规则选择基本环。

第149页B稠合边表示方法稠合边（即共用边）位置是用附加环和基本环位号来共同表示。基本环按照原杂环编号次序，将环上各边用英文字母a、b、c…表示（1，2之间为a；2，3之间b…）。附加环按原杂环编号次序，以阿拉伯数字标注各原子。当有选择时，应使稠合边编号尽可能小。表示稠合边位置时，在方括号内，阿拉伯数字在前，英文字母在后，中间用短线相连。阿拉伯数字排列次序按英文字母次序为准，相同时数字从小到大，相反时从大到小。吡啶并[3,2-e]嘧啶吡嗪并[2,3-c]哒嗪

第150页C周围编号为了标示稠杂环上取代基、官能团或氢原子位置，需要对整个稠杂环环系进行编号，称为周围编号或大环编号。其编号标准是：（1）尽可能使所含杂原子编号最低，在确保编号最低前提下，再考虑按O、S、NH、N次序编号。（2）共用杂原子都要编号，共用碳原子普通不编号，如需要编号时，用前面相邻位号加a、b…表示。比如：第151页2-环己甲酰基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮

第152页标氢杂环中拥有最多数目标非聚集双键。当杂环满足了这个条件后，环中依然有饱和碳原子或氮原子，则这个饱和原子上所连接氢原子称为“标氢”或“指示氢”。用其编号加H（大写斜体）表示。比如：1H-吡咯2H-吡咯2H-吡喃4H-吡喃第153页若杂环上还未含有最多数目标非聚集双键，则多出氢原子称为外加氢。命名时要指出氢位置及数目，全饱和时可不标明位置。比如：1,2,3,4-四氢喹啉2,5-二氢吡咯四氢呋喃含活泼氢杂环化合物及其衍生物,可能存在着互变异构体,命名时需按上述标氢方式标明之。9H-嘌呤7H-嘌呤第154页4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基）-1-哌啶羧酸乙酯为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其它三环类抗组胺药主要区分是，用中性氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此改变被认为直接造成其中枢镇静作用降低。

氯雷他定loratadine1234567abC1234567891011第155页去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定），仍含有H1受体拮抗作用。地氯雷他定氯雷他定肝脏代谢第156页合成路线：烷基化Ritter反应消除格式反应多聚磷酸脱水环合闭环偶合N-乙氧羰基-4-哌啶酮Ritter反应（里特反应）是用烷基化试剂（如异丁烯与强酸）将腈转化为N-烷基酰胺一个反应。反应机理为首先叔丁醇在强酸性溶液中生成稳定三级碳正离子，该碳正离子受到腈氮原子亲核进攻，生成一个腈鎓离子（Nitriliumion）。然后第一步中生成水进攻叁键碳原子，经过质子转移即得N-取代酰胺，水解能够得胺。第157页药品化学第十六讲主讲教师：周小平课时：56第158页四、哌嗪类H1受体拮抗剂自1987年比利时UCB企业将盐酸西替利嗪在比利时推上市场，此药即以其高效、长期有效、低毒、非镇静性等特点成为哌嗪类抗组胺药经典代表。其光学纯异构体左西替利嗪（levocetirizine）也已于在德国上市。同类药品还有奥沙米特、赛克力嗪、布克力嗪、美克洛嗪、桂利嗪和氟桂利嗪等，其中桂利嗪和氟桂利嗪还含有钙离子通道阻断作用，可显著改进脑缺血和缺氧。第159页2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐因为Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药代表药品之一。代表药品：盐酸西替利嗪（CetirizineHydrochloride）第160页合成路线：用1-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪为原料，与氯乙氧基乙腈缩合，再水解，成盐而制得。第161页五、哌啶类H1受体拮抗剂：限制药品进入中枢和提升药品对H1受体选择性，使设计和寻找新型抗组胺药指导思想，并由此发展出了非镇静性H1受体拮抗剂。前述氨基醚类、丙胺类、三环类和哌嗪类都属于非镇静性H1受体拮抗剂。丙胺类和哌嗪类就是经过引入亲水性基团使药品难以经过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用。而氨基醚类和三环类则是对外周H1受体有较高选择性，防止中枢副作用。其它非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。第162页哌啶类H1受体拮抗剂中第一个上市是特非那定（terfenadine）。此药是在研究丁酰苯酮类抗精神病药品时合成出来，发觉其含有选择性外周H1受体拮抗剂活性，无中枢神经抑制作用，也无抗胆碱、抗5-羟色胺和抗肾上腺素作用，耐受性好，安全性高，与受体结合解离均迟缓，故药效持久。即使此药因与一些药品（如一些抗生素及抗真菌药等）适用时可致严重心脏病，由生产商自愿提出，由FDA同意于1998年撤消，但其在哌啶类非镇静性抗组胺药发展史上仍饰演过十分主动主要角色。第163页哌啶类H1受体拮抗剂对外周H1受体含有较高选择性，中枢抑制作用很低，也没有显著抗胆碱作用，是当前非镇静性抗组胺药主要类型。左卡巴斯汀（levocarbastine）含有很强H1受体拮抗作用，起效快，专一性高，作用连续时间长，局部用药治疗过敏性鼻炎和结膜炎。依巴斯汀（ebastine）是1990年在西班牙首次上市，对H1受体含有选择性阻断作用，连续时间比terfenadine长。该药适合用于治疗各种与过敏性相关疾病，包含鼻炎、结膜炎、慢性荨麻疹等。左卡巴斯汀依巴斯汀第164页上市苯磺酸贝他斯汀（bepotastinebesilate），是一口服强效和长期有效组胺H1受体拮抗剂，具血小板活化因子（PAF）拮抗剂样作用，其抗过敏作用可能与白介素-5介导相关，毒性研究提醒，高剂量有低潜在致心律失常作用和弱镇静作用，对胃肠道、肾和呼吸系统也显示出低潜在不良反应。贝他斯汀第165页代表药品：2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H）-酮咪唑斯汀Mizolastine(2-[[1-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-4-piperidinyl]methylamino]-4(1H)-pyrimidinone)1.结构与命名第166页咪唑斯汀化学结构看来比较复杂，实际上是由一个芳环、三个含氮杂环以碳-氮键方式连接起来。分子中能够看出有两个胍基掺入在杂环中。因为全部氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中，只含有很弱碱性，整体分子相对稳定。2.结构特点与稳定性第167页3.合成路线第168页咪唑斯汀是由法国syntelabo企业研发，1998年在欧洲首次上市，国内商品名为皿治林（mizollen）。此药为第二代组胺H1受体拮抗剂，它含有H1受体高度特异性和选择性，起效快、强效和长期有效（能连续有效24h）作用；同时有效抑制其它炎性介质释放，包含抑制炎症细胞移行、降低嗜酸粒细胞和中性粒细胞浸润，以及对花生四烯酸诱导水肿表现强效、持久和剂量依赖抗炎作用。所以被称为是含有双重作用抗组胺药，这是咪唑斯汀优于其它第二代H1受体拮抗剂第一点。4.临床用途第169页与其它第二代H1受体拮抗剂相同是，咪唑斯汀也不具中枢镇静作用，只有个别对该药敏感者才出现镇静作用。不良反应极少，无显著抗胆碱能样作用，对体重影响极弱（增强食欲者罕见），尤其是当剂量增加达推荐剂量4倍也未发觉显著心脏副作用，这是咪唑斯汀优于其它第二代H1受体拮抗剂第二点。此药临床用于治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。第170页咪唑斯汀口服生物利用度为90%，口服后1.5h到达血浆药品峰浓度。本品与血浆蛋白高度结合，游离药品约占血药浓度1.6%。本品含有较高分布值（98~234L）。皮肤疱液与血浆药品浓度之比为50%。mizolastine消除半衰期在6.1到25h之间，平均为13.7h。主要代谢路径为在肝中葡萄糖醛酸化，其代谢物无抗组胺活性。这是本品与其它第二代抗组胺药品区分之三，即主要不经P450代谢，且代谢物无活性。5.体内代谢第171页

第五节局部麻醉药LocalAnesthetics第172页(一)麻醉药可分为三类：全身麻醉药(使中枢神经产生暂时可逆性抑制，造成意识、感觉暂时反射消失)局部麻醉药(使神经末梢或神经干产生可逆性阻滞神经冲动传导，使疼痛暂时消失)麻醉辅助药(作用于神经系统肌松药)第173页全身麻醉药依据给药路径可分为：全身麻醉药吸入麻醉药（挥发性麻醉药）静脉麻醉药（非吸入性麻醉药）巴比妥类：硫喷妥钠非巴比妥类：盐酸氯胺酮氟烷、乙醚、氯仿第174页局部麻醉药对氨基苯甲酸酯类：普鲁卡因酰胺类：利多卡因氨基醚类及氨基酮类：达克罗宁其它非那卡因局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递药品。第175页（二）局部麻醉药发觉：1532年秘鲁人咀嚼南美洲古柯叶止痛1860年从南美洲古柯叶生物碱

可卡因（古柯碱）1884年发觉可卡因局部麻醉作用临床可卡因缺点：①毒性较大，有成隐性；②水溶液不稳定；③高压灭菌时易分解；④资源有限。第176页可卡因(-)-爱康宁经研究发觉,可卡因水解产物均无麻醉作用,所以由此推测可卡因局麻作用与分子内酯键有亲密关系。所以,用其它酸与爱康宁成酯,麻醉作用降低或消失,这说明了苯甲酸酯在可卡因局部麻醉作用中占有主要地位。从爪哇古柯树叶中分离得到托哌可卡因,深入说明了苯甲酸酯在局麻作用中起主要作用。托哌可卡因而且对桥环及爱康宁进行结构改造,得到局部麻醉药构效关系,从中筛选出优良局部麻醉药。第177页盐酸普鲁卡因(procainehydrochloride)1、命名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐2-(diethylamino)ethylp-aminobenzoatemonohydrochloride（三）代表药品：第178页2、化学性质：2)判别反应:普鲁卡因含有芳伯胺基。在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。普鲁卡因含有叔胺结构。其水溶液加碘试液,苦味酸试液或碘化汞钾试液可产生沉淀。1)稳定性:普鲁卡因含有酯键,其水溶液可水解,酸,碱和温度等均能促进水解,pH3-3.5最稳定;普鲁卡因含有芳伯胺基,