病例对照研究

第三讲病例对照研究Casecontrolstudy南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系地址：南京市汉中路140号一号教学楼（南）307-1（210029）电话：电邮：

喻荣彬流行病学教学工作室1、如何确认某暴露（E）和某疾病（D）之间是否存在病因关系？如何设计？2、如何探索胃癌的病因或危险因素？如何设计？3、如何通过流行病学研究设计探索某基因多态性和胃癌的关系？4、如何评价暴露（E）和疾病（D）之间的联系强度？问题与讨论讲课提纲病例对照研究的基本原理病例对照研究的实施病例对照研究的数据整理与分析病例对照研究中的偏倚及其控制病例对照研究的优缺点总结流行病学病因研究的一般思路描述（频度和分布）描述性研究积累分布数据探索流行因素或者根据已有的知识

形成假设→逻辑推理（Mill’s准则）检验假设

病例对照研究队列研究实验研究是否符合实际？

因果推断

结合各方面因素进行综合分析、推断

→→DiseaseExposureTimeEDCasecontrolstudyCohortstudy分析性研究AnalyticStudyED

病例对照研究病例组（case）对照组（control）

一种常用于广泛探索或初步验证病因假设的分析性流行病学研究方法。病例对照研究的基本原理概念既往暴露设计原理目标人群发病时序工作时序某病患者（病例）非患者（对照）可比acbda/(a+c)b/(b+d)比较暴露未暴露回忆暴露未暴露回忆1、分析性研究，属观察法2、回顾性研究3、时间顺序：从“果”→“因”4、通常不能够确证因果关联特点病例和对照不匹配病例与对照匹配病例对照研究的设计类型匹配方式成组匹配：或称频数匹配个体匹配：

配对＋配比

匹配目的提高研究效率控制混杂因素注意事项匹配过头（overmatching）病例与对照不匹配病例组对照组目标人群患病人群未患病人群＝<样本人群病例与对照匹配：频数匹配某些特征5/102/103/10目标人群患病人群未患病人群样本人群病例与对照匹配：1:1匹配某些特征配对（pairmatching）目标人群患病人群未患病人群样本人群病例与对照匹配：1:R匹配某些特征1:2,1:3…1:R目标人群患病人群未患病人群样本人群病例与对照匹配的因素混杂因素（已知、可疑）复合因素：年龄+性别必须是混杂因素研究因素与疾病因果链中的中间变量只与可疑暴露有关而与疾病无关的因素不能匹配的因素病例与对照匹配的目的提高研究（统计）效率。研究效率＝R/(R+1)控制混杂因素的混杂作用。匹配带来的问题增加工作难度（费用、时间）限制样本量匹配因素将无法再进行分析匹配过头（overmatching）损害统计效率损害真实性损害费用效益把与结局变量关联性很强的独立变量作为匹配条件，从而低估真实病因的作用，称为匹配过头巢式病例对照研究（nestedcasecontrolstudy）病例-队列研究（case-cohortstudy）病例交叉设计（case-crossoverdesign）单纯病例研究（caseonlystudyorcaseseriesstudy）病例-时间-对照设计（case-time-controldesign）病例对照研究的衍生类型研究实例HerbstAL,etal.NEJM1971;284(16):787-881.

Adenocarcinomaofthevagina:associationofmaternalstilbestroltherapywithtumorappearanceinyoungwomen.女性阴道腺癌与母亲服妊娠期用己烯雌酚ObjectivesTodeterminethefactorsresponsiblefortheunusualoccurrenceofararetumor(vaginaladenocarcinoma)among8youngwomenbornbetween1946and1951.

Methods

Foreachofthese8cases,4matchedcontrols(thosewhodidnothavevaginaladenocarcinoma)wereselectedbyexaminationofthebirthrecordsofthehospitalsinwhicheachpatientwasborn.

Femalesbornwithinfivedaysandonthesametypeofservice(wardorprivate)astheeightcaseswereidentified.

Themothersofallthesewomenwereinterviewed.阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较Mothersof7of8caseshadbeengivendiethyl

stilbestrol(estrogen)duringpregnancywhilenoneofthemothers(0of32)ofcontrolshadtakenstilbestrolduringpregnancy

(P<0.00001).ResultsThiswasoneoftheearliestlandmarkcasecontrolstudies.

Casecontrolstudiesarethebestdesignforinvestigatingtheetiologyofrarediseases.

Casecontrolstudyallowstheinvestigatortosimultaneouslyexplorethemultiplepossibleassociationswithadisease.

Thesamplesizerequiredforcasecontrolstudiesisoftenconsiderablysmaller.

Casecontrolstudiesareremarkablycost-efficient.

Certainimportantadvantagesofthecasecontroldesignareapparentinthisstudy病例对照研究的实施复习文献，提出假设明确研究目的，选择适宜的对照形式病例和对照的来源和选择获取研究因素信息数据整理、分析和结果解释根据研究目的广泛探索病因，可采用不匹配或频数匹配深入探索或验证病因假说，可应采用匹配形式

根据病例数量

少→匹配；多→匹配或成组匹配可使用较小的样本获得较高的检验效率

Pitman效率递增公式：选择适宜的对照形式病例和对照的来源和选择以医院为基础的病例对照研究

Hospital-basedcasecontrolstudy

以社区为基础的病例对照研究

Community-basedcasecontrolstudy病例的选择病例的要求疾病的规定诊断标准具体、明确采用国际通用或国内统一的诊断标准自订标准：宽严适度（假阳性、假阴性）其他特征规定性别、年龄等目的：控制外部研究因素，增强可比性保证措施医院、特定检查、复查

新发病例（incidencecases）

现患病例（prevalencecases）

死亡病例（deadcases）病例的类型最好是新发病例FromhospitalsFrompopulationsorcommunities诊断正确、易获得；代表性差普查或抽样调查资料疾病监测资料疾病登记报告系统等代表性强；不易获得病例的来源对照的选择

病例对照研究设计中最困难、争议最多的方面。

设置对照组的目的：假定所研究疾病和暴露之间没有关系，提供病例组暴露比例的估计值。

对照的基本要求：被选为对照的个体，不仅要求其不患某病，而且要求其暴露某个研究因素的可能性和病例相似。原则2、对照一定是未患所研究的疾病，如有可能，应尽可能排除亚临床或处于潜伏期的疾病。3、对照可为不健康者，但所患疾病病因不应与所研究疾病的病因相同。4、注意研究因素以外其他因素的均衡性。5、无应答者事先要有统一合理的更换办法，慎重处理。1、对照最好是全人群的一个无偏样本；或者是产生病例的源人群（sourcepopulation）中全体未患该病者的一个随机样本。来源社区人群中的非病例或健康人群。社会团体人群中的非该病病例或健康人。同一或多个医疗机构中诊断的其他病例。病例邻居或同一社区、住宅区内健康人或非该病病人。病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。样本含量的估计1、人群中暴露者的比例。如人群中吸烟的比例

比例↑→样本量↓2、假定暴露造成的相对危险度（RR）。可通过既往研究或查阅文献获得

RR↑→样本量↓3、要求的显著性水平，即第一类错误α

α↓→样本量↑4、要求的把握度，即1-β

1-β↑→样本量↑决定因素P0＝15%α＝0.05β＝0.20OR＝2.5获取研究因素信息研究的因素其他可疑的因素可能的混杂因素等回顾性调查怎么调查？调查哪些内容？AscertainmentofExposure•

Personalinterviews•Existingrecords•PhysicalmeasurementsandlabtestsExposure•Yes/No•Intensity•Lengthofexposure→

QuestionnaireVariablesUsedinStudyofSmokingandLungCancer

一、资料的整理

1、原始资料的重新核查

2、资料的分组、归纳，或者编码、输入计算机

二、数据的统计学分析

1、描述性统计

1）描述研究对象的一般特征

2）均衡性检验

2、关联性的统计推断

病例对照研究的数据整理与分析关联性的统计推断步骤（1）将资料整理成表格形式。（2）病例和对照组暴露比例差异的显著性检验。

→即回答E和D是否有联系？（3）估计暴露因素和疾病之间的联系强度。（4）结果解释→可能存在哪些偏倚？得出什么结论？资料整理表格病例组暴露比例：对照组暴露比例：显著性检验：χ2检验关联强度？不匹配或成组匹配的资料分析显著性检验Acasecontrolstudyontherelationshipbetweensmokingandlungcancer

关联强度的概念及计算相对危险度（relativerisk，RR）：率比、危险比比值比（oddsratio,OR）：比数比，交叉乘积比

概念：暴露组某病发病率（或死亡率）与非暴露组该病发病率（或死亡率）之比。是反映暴露因素和疾病关联强度的一个指标。公式：

意义：RR说明暴露组发病（死亡）的危险性是非暴露组的多少倍。相对危险度（relativerisk，RR）相对危险度判断标准Oddsratio,OR比值比、比数比，交叉乘积比定义病例组的暴露比值和对照组的暴露比值之比，可用来估计暴露和疾病之间的关联强度。 Probabilitythataneventwillhappen Odds= Probabilitythattheevenwillnothappen Probabilitythataneventwillhappen Odds= 1-(Probabilitythattheeventwillhappen)公式推导 CasesControlsExposed a bNotexposed c dTotal a+cb+dOddsofexposureamongcases=ProbabilitytobeexposedamongcasesProbabilitytobeunexposedamongcases a/(a+c) OddsEcases= ------------=a/c c/(a+c)Oddsofexposureamongcontrols

=ProbabilitytobeexposedamongcontrolsProbabilitytobeunexposedamongcontrols b/(b+d) OddsEcontrols=------------=b/d d/(b+d)通过比较病例组和对照组的暴露比值，测量暴露和疾病之间的关联强度。由于病例对照研究无法得知危险人群的大小，也即无法获得发病率资料，故无法计算相对危险度（RR），只能通过OR估计关联强度。对于罕见病（发病率<5%）来说，通过OR可以很好估计RR。理解当疾病率小于5%时，OR是RR的极好近似值。Acasecontrolstudyontherelationshipbetweensmokingandlungcancer

95%confidenceintervalofOR：Miettinen95%confidenceintervalofOR：Woolf解读：OR值及其95%可信区间（CI）1.00OROR1OR2OR4OR30∞EpiCalc软件SPSS软件糖尿病家族史不匹配或成组匹配分层数据资料的分析ExposureOutcomeConfoundingvariableassociationassociationConfoundingThetabulationoftheithstratumTherelationshipbetweenalcoholdrinkingandesophaguscancerSmoking(1)

Non-smoking(2)

叉生分析的应用把饮酒与吸烟情况组成四种状态如何分析吸烟和饮酒这两个因素在食管癌发生中的单独作用和相互作用大小？问题:饮酒吸烟病例对照比值比（OR）无无9(ｃ)257(ｄ)1.00无有201384.13有无6919110.31有有10219015.33分级暴露资料的分析（1）将资料整理成列联表（2）各分级的χ2检验（3）计算各分级的OR值（4）趋势性χ2检验剂量反应关系男性每日吸烟的支数与肺癌的关系1：1配对资料的分析

Deaddonkeyeatingandfoodpoisoning

df=1，

病例对照研究一般性描述病例和对照的来源、样本例数、匹配比例等;一般特征，如性别、年龄、疾病临床和病理类型等。均衡性检验比较病例组与对照组研究因素以外的某些特征构成是否齐同，检验其可比性。计量指标的比较（如两组平均年龄的比较）可采用t检验、ANOVA；计数指标的比较（如两组性别构成比较）可采用χ2检验。对差异有统计学意义的因素，在分析时应考虑它们对研究因素与疾病之间关联的影响。描述性分析推断性分析描述性分析推断性分析选择偏倚selectionbias入院率偏倚现患病例-新发病例偏倚检出征候偏倚时间效应偏倚信息偏倚informationbias回忆偏倚调查偏倚混杂偏倚confoundingbias病例对照研究中的偏倚及其控制选择偏倚selectionbias入院率偏倚admissionratebias，Berkson’sbiasabcd病例组对照组暴露无暴露研究样本目标人群abcd病例组对照组暴露无暴露病例组与对照组(其他疾病的患者)入院率不同解决办法：不同类型的多家医院。现患病例-新发病例偏倚prevalence-incidencebias，

Neymanbiasabcd病例组对照组暴露无暴露abcd病例组对照组暴露无暴露研究样本目标人群入选的为现患或存活病例不包括死亡病例、病程短的病例解决办法：新发病例检出征候偏倚

detectionsignalbias，unmaskingbiasabcd病例组对照组暴露无暴露研究样本abcd病例组对照组暴露无暴露目标人群解决办法：早中晚期病例暴露者较不暴露者更易因某些症状较早较频就医检查，提高了早期病例检出率如果入选者中早期病例较多的话，则暴露比例必然被虚假的时间效应偏倚timeeffectbiasabcd病例组对照组暴露无暴露abcd病例组对照组暴露无暴露研究样本解决办法：提高检测早期病例的灵敏度目标人群某些个体尚处于早期病变阶段、缺乏适当的检测手段，因此易被视为无病个体入选病例组的个体中较多的为已进入临床疾病阶段、能够被检测出来的个体信息偏倚informationbias回忆偏倚recallbias事件发生的时间间隔事件的重要性被调查者的构成询问的技术abcd病例组对照组暴露无暴露研究样本解决办法：选择不易为人们忘记的重要指标做调查，并重视问卷的提问方式和调查技术调查偏倚investigationbias调查对象调查员仪器解决办法：尽量采用客观指征，选择合适的人选参加调查，认真做好培训和质量控制，检查条件和时间等尽量一致，使用的检查仪器应精良和要校准。混杂偏倚confoundingbias概念：既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素（extraneousfactor）的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系，叫混杂偏倚（confoundingbias），该外来因素叫混杂因素（confoundingfactor或confounder）。措施：限制、匹配、分层分析、多因素分析残余混杂（residualconfounding）指在分析中由尚未被考虑的因素或变量引起的混杂，这些混杂因素可以直接观察到，亦可能无法观察到，后者则称潜伏性残余混杂因子。1、特别适用于罕见病的研究2、省力、省钱、省时间，易于组织实施3、同时调查多个暴露因素与疾病的关系4、不仅用于病因探讨，而且可广泛用于其他方面病例对照研究的优点及其局限性优点1、不适于研究人群暴露比例很低的因素2、选择研究对象时，难以避免选择性偏倚3、暴露和疾病的时间先后常难以判断4、获取既往信息时，难以避免信息偏倚5、不能计算发病率和相对危险度6、通常不能够确证因果关联局限性总结病例对照研究就是“病例”、“对照”研究。1、巢式病例对照研究（nestedcasecontrolstudy）2、病例-队列研究（case-cohortstudy）3、病例交叉设计（case-crossoverdesign）4、单纯病例研究（caseonlystudyorcaseseriesstudy）5、病例-时间-对照设计（case-time-controldesign）病例对照研究的衍生类型巢式病例对照研究Nestedcasecontrolstudy，NCCS

1973年由美国流行病学家Mantel最早提出，称其为综合性病例对照研究（syntheticcasecontrolstudy）。又称：套叠式病例对照研究嵌入式病例对照研究队列内病例对照研究

Casecontrolstudynestedinacohort概念将队列研究与病例对照研究相结合的一种双向研究设计。在进行队列研究的基础上，收集队列成员的暴露信息以及有关混杂因素的资料，确认随访期内发生的病例数，然后以队列中发现的病例作为病例组，对照组来自同一个队列，进行病例对照研究。将病例对照研究与队列研究的设计思路重新组合杂交后形成的一种新的设计思路。确定某一个人群作为研究的队列,收集队列中每个成员的有关资料信息和/或生物标本；队列随访,由发生在该队列内的某病（即所要研究的疾病）