SGO2022妇科肿瘤辩论专题

SGO2022妇科肿瘤辩论专题（全文）美国妇科肿瘤学会（SGO）2022年会于3月18日至21日以线下结合线上会议的形式召开。作为全球妇科肿瘤领域的盛会,SGO年会汇聚了妇科肿瘤学领域的顶尖专家和学者,展示妇科肿瘤领域最新的研究进展及最佳的临床实践。辩题ー:现在是时候放弃宫颈癌治疗中Sedlis标准了吗?正方:是的辩论者:KimberlyLevinson（JohnsHopkinsSchoolofMedicine）讨论以下四个问题将帮助大家理解为什么是时候放弃Sedlis标准了。①Sedlis标准基于什么?②组织学重要吗?③Sedlis标准漏掉了哪些患者?④有哪些合适的复发风险阈值来帮助指导辅助治疗建议?首先,Sedlis标准基于什么?GOG49的ー项里程碑式研究,ー项早期宫颈癌患者研究,观察了复发的病理和手术危险因素。第一项研究实际上是1989年发表的,讨论了宫颈癌相关危险因素。1990年,发表了关于早期宫颈癌患者的无病间隔。这项研究只纳入了732例宫颈鳞状细胞癌患者,显示肿瘤大小、淋巴脉管间隙浸润（LVSI）、宫颈侵犯深度是影响复发的独立预后因素。基于GOG49的这项宫颈鳞状细胞癌研究,定义了中间风险标准,联合宫颈侵犯深度、LVSI和肿瘤大小可预测超过30%的3年复发风险。这就是GEO92研究纳入的标准,纳入的均为宫颈鳞状细胞癌患者,它将患者随机分入观察组或单独盆腔放疗组。该研究显示,复发风险从观察组的28%降低到放疗组的15%。其次,组织学重要吗?另外一项研究发现,仅在宫颈鳞状细胞癌患者中,观察组的复发风险为28%,Sedlis标准确实准确预测了这一人群中30%的复发。但是,当观察腺癌和腺鳞癌的人群时,发现观察组的复发风险实际上显著高于44%。然后,当观察放射治疗对人群的影响时,放疗组的复发风险实际上下降到9%,这表明放射治疗的益处似乎对宫颈腺癌患者更大。本课题组实际上试图通过NRG/GOG分析进ー步研究这个问题,这项研究的目的是确定危险因素。在这项研究中,发现对于鳞状细胞癌患者来说,浸润深度对复发风险的影响最大,风险比是7O而对于腺癌患者,肿瘤大小是唯一与复发相关的独立危险因素,其危险比是4.69。当观察不同组织学特异性的列线图时,可以看到每ー个不同的危险因素实际上对复发的影响是不同的。例如,当观察血管浸润时,可以看到不同组织的复发风险分别是4%和11%。可以看到,浸润深度对鳞状细胞癌的影响最大,而肿瘤大小是影响腺癌复发的最大危险因素。另外比较了不同危险因素对宫颈鳞状细胞癌和腺癌患者的预测情况。从结果中确实可以看到,符合Sedlis标准的人群复发风险增加。然而,也可以看到,还有其他各种危险因素也导致了复发风险增加。因此,当使用Sedlis标准时，这部分患者将被遗漏。最后,非常重要的是,需要再次考虑用来指导辅助治疗建议的适当风险复发阈值。大家知道,在其他癌症中，用来指导治愈的临界值是非常高的,这一点是很重要的。总而言之,为什么需要超越Sedlis标准?要考虑以下四点。第一,宫颈鳞状细胞癌复发风险值大于30%,这仅仅是基于鳞状细胞癌的复发风险值。第二,肿瘤危险因素的影响的确因组织而异,必须认识到这一点。第三,确实有一些患者因为Sedlis标准而被遗漏,虽然其复发风险也较高。第四,需要再次考虑用来指导辅助治疗建议的适当风险复发阈值,30%的复发风险太高了吗?Sedlis标准确实很有用，但是在癌症精准化治疗的时代,可能需要一种更新的算法来指导和个性化辅助治疗策略。辩题ー:现在是时候放弃宫颈癌治疗中Sedlis标准了吗?反方:不,保留它!辩论者:JyotiMayadev(UniversityofCalifornia,SanDiego)为什么要继续用Sedlis标准,这就归结到什么是风险,以及什么构成了风险。在放射治疗中经常会看到,FIG〇分期IB3甚至IB2的术后患者,可以通过单一的治疗方式或者改良的子宫根治术来彻底治疗,这实际上也是为了降低风险。那么,为什么要为患者提供分级治疗?那是因为大家会担心,如果术后让患者走会发生什么?这些是要考虑的问题。对高危的患者,一般不会花太多时间讨论，但是确实考虑了Peters标准（GOG109）,那些有阳性淋巴结、阳性切缘或者阳性镜下参数的患者,当这些患者来到放疗门诊时,对其的治疗确实有一定的难度，因为子宫取出后,通常很难给患者更具体的植入物植入阳性边缘的区域。那么,宫颈癌术后哪些患者有可能会复发?辅助治疗中的放疗是如何降低复发风险并提高无进展生存期?更重要的是必须权衡利弊。本次会议上讨论了很多以患者为中心的结果,想降低毒性方面的风险,那么治疗的比例是多少?在Sedlis标准中,根治性手术后的辅助性盆腔放疗降低了IB期宫颈癌患者的复发率。不幸的是,大多数患者在放疗后会腹泻。在Sedlis标准中，就随访的益处而言,那些接受辅助放疗的患者有持续的无进展生存益处。中高危宫颈癌患者接受外照射治疗,可能因为肿瘤在宫颈，故需要近距离照射治疗。这ー点是有争议的。大多数加州大学圣地亚哥分校的医生倾向于不这么做,因为已经有了理想的手术,并且已经有了理想的外部照射。但在ー些情况下,会给那些有更高危险因素如边缘阳性的患者提供近距离照射治疗。那么,应该推翻Sedlis标准吗?需要开展更多的研究来明确什么是风险,必须确定哪些患者可能治疗失败,哪些患者会从辅助治疗中受益。GOG263研究的是术后接受放射治疗、有或者没有化疗的I期和II期宫颈癌患者,那些风险不高的患者可能从化疗中受益。ー项试验研究表明,在影像引导的放射治疗中IMRT边缘毒性在2%〜3%范围内,所以大家正在努力改进技术,为患者带来更好的结果。辩题ニ:放疗对ni-iv期子宫内膜癌患者是必要的吗?正方:有必要辩论者:A.Klopp放射治疗在多项随机试验中已被广泛研究,答案是肯定的，原因如下:（1）它有助于治疗癌症患者;（2）它可以预防有症状的复发;（3）它可以减轻患者的痛苦,改善生活质量;（4）越来越精准,而且无毒。因此，对于晚期和复发的癌症患者,放射治疗是有效果的。在4项回顾性研究中，给予患者放疗或化疗,结果表明,超过一半的患者在几年后基本上痊愈,而如果她们接受放射治疗,就有希望痊愈。这表明，患者对放射治疗是非常敏感的,如果对合适的患者进行放射治疗,就有可能达到治愈效果。如果患者的病灶局限在某个区域,显微镜下未发现远处转移的情况,用放射治疗可以达到治愈效果。这与患有转移性癌的患者不同,因为即使采用最好的系统治疗方案,大多数患者仍然会复发并最终死于所患疾病。多项试验表明,如果患者接受外部放射治疗,其疾病复发风险会明显降低。而没有接受放射治疗的!I!期或者IV期患者,其盆腔复发的风险明显增加。如果患者不接受放射治疗,约20%〜50%的患者会出现阻道或淋巴结复发。当患者出现盆腔复发,会严重影响患者的生活质量。讲者最近治疗的一例癌症患者,出现盆腔疼痛,经过很长时间的检查和治疗,包括骸关节置换术,试图寻找臀部疼痛的原因,最终发现股骨头旁淋巴结复发,给予其包括放射治疗在内的系统治疗,最终患者疼痛完全消失。因此,局部放射治疗是很重要的,能够减轻患者病痛,改善生活质量。大部分研究中使用的放射治疗方法是四分法,肠道也接受了充分剂量的辐射。现在采用IMRT方法,同时正在转向ー种更有针对性的方法,通过日常图像引导,缩短放射过程,并能够以ー种超分割的方法提供治疗,有了这项技术,有望减轻射线的短期或长期毒性。另外,非常重要也是需要考虑的一点是,放疗并未证明对患者总体生存有益,需要思考为患者推荐其他干预措施也是同样重要的,只是很难推动ー项研究来证明放射治疗对总体生存有益。一项研究表明,没有接受化疗的患者具有较低的存活率,而这项研究虽然并没有提示不同分组总体生存期有差异,但可从结果大致看到,没有接受放射治疗的患者具有相对较差的生存期。也许通过这份数据大家会想,既然没有整体生存益处,那就不提倡这种治疗方式。但是必须要想到,是否将同样的标准应用到其他干预治疗中?比如它有助于预测,或调整疗法,但是对总体生存无益处。许多试验中加入化疗,然而对总体生存并没有好处，但从其他研究中知道，它确实降低了转移瘤的复发风险,因此提倡这种治疗。所以,重要的是,对放射治疗也需要采用相同的标准。最后一个论点是关于在MD安德森中心的治疗,这是大家继续为患者提供综合治疗的最有力的说服理由。这项研究结果表明,接受放化疗的患者比只接受化疗的患者生存期明显增加,提示提供的治疗是有意义的。所以，本人的结论是为了患者好，应该考虑放射治疗,这是优化癌症患者预后的重要部分。辩题ニ:放疗对IIMV期子宫内膜癌患者是必要的吗?反方:没必要辩论者:GiniFleming(UniversityofChicagoMedicalCenter)在早期子宫内膜癌患者中有很多随机试验,这些试验得到了一致的结论,即盆腔放疗的确减少了局部复发,但不影响总体生存，反而增加了毒性。为什么会这样,这确实让人难以理解。正如试验显示的那样,很多子宫内膜癌患者的年龄相对较大,最终并不会复发,而是死于其他疾病。根据某ー项队列研究显示患者的生存获益是很困难的,因此,仍然在疾病的早期阶段使用放疗。另外一个原因是,高风险的子宫内膜癌患者,如G3级、深肌层浸润等,被排除在这些试验之外。有一项随机试验探讨了放疗是否增强晚期子宫内膜癌患者化疗的效果。GOG258研究的纳入标准是!II/IVA期子宫内膜癌、术后肿瘤＜2cm;I/I!期透明细胞癌或浆液癌。排除标准是癌肉瘤、复发性子宫内膜癌、术后残余肿瘤＞2cm。共813例患者随机分入放化疗组（顺伯同步化疗,放疗后紫杉醇加卡粕化疗）、单纯化疗组（紫杉醇加卡伯）。结果显示,放化疗组的5年生存率为70%,相较于单纯化疗组的73%并无改善。另外,与单纯化疗组相比,放化疗组患者的阴道和淋巴结复发更少,但是远处复发更多,且急慢性和轻中度不良反应增加。为什么会这样?大部分人会认为,放化疗组中给与的化疗药物更少,可能她们在早期就恶化了,再也没有接受化疗。正如试验结果显示的,接受4个或更多周期化疗的患者复发率要低很多。因此，结论并不是不应该使用放疗,而是患者要接受6个周期的化疗,她们要更积极地使用生长因子,保证不会降低化疗剂量,之后接受放疗。目前仍然没有证据表明这对患者是有益的,尽管是可行的。GOG259研究结果显示，放化疗组的确比单纯化疗组的G-I毒性更强,尽管差异比较微小。需要强调的是，GOG258研究中只有30%的患者选择调强放疗（为了增加放疗效果,降低副作用,新型放疗方式如调强放疗和影像引导放疗开始出现。调强放疗即调强适形放射治疗,要求辐射野内剂量强度按照一定要求进行调节,简称调强放疗。目前,调强放疗技术广泛用于临床）。所以,如果是在现在,或许GOG258研究中的毒性会更小。接下来介绍两种毒性作为主要研究结果的试验。RTOG1203是ー项III期随机对照研究,纳入2012-2015年289例宫颈癌或子宫内膜癌患者,随机分入调强放疗组或传统放疗组。结果显示,盆腔调强适形放疗与传统放疗比,胃肠道和尿液毒性降低。但即便是使用调强放疗治疗1年后,仍有6%的患者有3级腹泻。影像引导放疗是ー种四维的放射治疗技术。PARCER是ー项III期随机试验，比较了宫颈癌术后患者接受影像引导放疗和传统放疗后胃肠道毒性的发生率。结果显示,影像引导放疗显著降低毒副反应的发生。但影像引导放疗治疗3年后,仍有21%的患者出现了2级或更高级别的腹泻。所以,即便有最好的放射治疗方法,还是会有患者遭受副作用。那么,风险受益该如何计算?即便没有生存受益,是否应该对所有患者的盆腔进行定期放疗来预防9%的复发。放疗不像化疗,没有靶向标记物显示最受益的亚组。因此,不认为应该常规使用放疗。辩题三:晩期原发性上皮性卵巢癌患者应该使用PARP抑制剂治疗吗?正方:应该使用辩论者:JoyceLiu(Dana-FarberCancerInstitute)给予晚期上皮性卵巢癌患者PARP抑制剂治疗的证据有哪些?4项III期临床试验(SOLO1/N0VA/PA0LA-1/VELIA)均证实PARP抑制齐リ作为ー线方案有获益。那么为什么4项阳性的临床试验还不够说明问题?口是因为没有总生存获益?②因为毒性和生活质量?③还是因为HRP患者不获益?第一个问题,关于卵巢癌患者治疗总生存期获益的III期临床试验包括GOG172(2006>IP〃VJGOG30162009施］量依赖性、GOG213(2017)ー贝伐珠单抗、HIPEC(2018),其中只有GOG213研究的贝伐珠单抗进入了临床应用,而纵观SEER数据库和JAMA发表的文章,美国卵巢癌患者的生存正在逐年延长。这说明了什么?说明虽然临床试验没有显示总生存期获益,但不意味着不改善卵巢癌患者的治疗结局。SOLO1/PAOLA-1/PRIMA显示患者的PFS和PFS2都有获益。PFS在前线PARP抑制剂临床试验中获益,PFS2持续改善。综上,总生存期是否延长目前尚不知道,有可能是延长的。PFS在前线PARP抑制剂临床试验中获益,PFS2持续改善。大家要因为没有总生存期的改善而放弃这种治疗吗?第二个问题,关于毒性和生活质量,在SOLO1/PAOLA-1/PRIMA临床试验中PARP抑制剂和安慰剂治疗没有PROS差异。PARP抑制剂维持治疗,QA-PFS/TWiST均获益,PARP抑制剂有副作用,但因副作用而导致的停药率仅11%~12%o这意味着仅有11%~12%的患者无法忍受副作用。第三个问题,HRP患者不获益,这是不准确的。2019年ESMO会议报道对于HRD/BRCA突变型卵巢癌患者,尼拉帕利降低风险60%;对于HRD/BRCA野生型卵巢癌患者尼拉帕利降低风险50%对于HRP患者,尼拉帕利降低风险32%,虽然有效率不如HRD患者,但仍是有效的。因此,HRD检测可作为替代方案。同源重组缺陷是指细胞不能通过同源重组修复DNA双链损伤,目前的HRD检测着眼于HRD存在时的DNA损伤。根据497例乳腺癌和561例卵巢癌患者的训练集得到42个截断值，检测BRCA确实有的敏感性可达95%。所以,HRD检测是有效的。但目前存在两个误解:（1）PARP抑制剂维持治疗对HRP患者无效;（2）临床HRD检测是HRD直接/