2022年医学专题-大环内脂

Chapter40Macrolides,Lincomycinsandvancomycin大环内酯类，林可霉素及万古霉素第一页，共二十九页。大环内酯类（Macrolides）是一组由2个脱氧糖分子与一个含14~16个碳原子大脂肪(zhīfáng)族内酯环构成的具有相似抗菌作用的一类化合物。第二页，共二十九页。1.14元大环内酯类：

红霉素、

克拉霉素、罗红霉素、泰利霉素2.15元大环内酯类：

阿奇霉素

3.16元大环内酯类：

麦迪霉素(màidíméisù)、吉他霉素、螺旋霉素、

乙酰螺旋霉素

分类第三页，共二十九页。抗菌作用(zuòyòng)与机制作用(zuòyòng)机制14元大环内酯类：

竞争与23SrRNA（P位）结合，既阻断了t-RNA结合到P位上，也抑制了新合成的肽酰基t-RNA自A位移至P位，从而阻断肽链延长，抑制细菌(xìjūn)蛋白质合成。16元大环内酯类

抑制肽酰基的转移反应肽酰基转移酶14元大环内酯类16元大环内酯类抑制细菌蛋白质的合成第四页，共二十九页。︱抑制(yìzhì)细菌蛋白质合成︱大环内酯类通常(tōngcháng)为抑菌药大剂量为杀菌药第五页，共二十九页。耐药机制(jīzhì)2.靶位的结构(jiégòu)改变

1.产生(chǎnshēng)灭活酶红霉素脂酶和大环内脂2-磷酸转移酶可水解内酯键，破坏内酯环。产生核糖体甲基化酶，使细菌核糖体23SrRNA与大环内酯类抗生素结合位点甲基化，导致结合位点发生立体构象改变，降低核糖体和大环内酯类的亲和力而引起高水平耐药。大环内酯类、林可霉素类和链阳霉素B的作用部位相仿，故他们之间存在交叉耐药现象。第六页，共二十九页。耐药机制(jīzhì)3.摄入减少(jiǎnshǎo)

4.外排增多(zēnɡduō)编码主动外排系统的基因有mef基因和msr基因细菌细胞壁对药物的通透性减少5.核糖体突变①碱基点突变：

23SrRNA结构域Ⅱ区和Ⅴ区内能与抗生素直接结合的碱基点突变，可导致抗生素与核糖体亲和力下降。②核糖体蛋白突变：

使入口通道变窄，不能与药物结合，降低药物与靶位点的结合能力。第七页，共二十九页。体内(tǐnèi)过程红霉素不耐酸(naisuān)，易破坏—肠衣片阿奇霉素，克拉(kèlā)霉素耐酸食物干扰红霉素和阿奇霉素的吸收，但能增加克拉霉素的吸收。第八页，共二十九页。临床(línchuánɡ)应用1．链球菌感染(gǎnrǎn)：急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎、猩红热、蜂窝织炎。2．军团菌病：

引起的肺炎及社区获得性肺炎。3．衣原体、支原体感染：

结膜炎、肺炎支原体、肺炎衣原体所致肺炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作等呼吸系统感染、尿道炎、宫颈炎、盆腔炎等泌尿生殖系统感染。红霉素可在妊娠期间作为一线药物(yàowù)治疗泌尿生殖系统衣原体感染，也被用于四环素类禁忌证：婴儿期衣原体肺炎和新生儿眼炎。第九页，共二十九页。临床(línchuánɡ)应用4．棒状杆菌属感染：

如白喉、棒状杆菌败血症、红癣等。红霉素能根除白喉杆菌.5．其它

替代(tìdài)青霉素用于对青霉素过敏的葡萄球菌、链球菌或肺炎球菌感染患者。

可作为治疗隐孢子虫病以及弓形体病的备选药物。

也用于治疗敏感细菌所致的皮肤软组织感染。第十页，共二十九页。不良反应1．胃肠道反应

厌食、恶心、呕吐和腹泻。2．肝损害

长期大量应用可引起(yǐnqǐ)胆汁郁积性肝炎，常见发热、黄疸、转氨酶升高等，停药后可恢复。酯化后药物如罗红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素等对肝脏的毒性更大，应短期减量使用。3．耳毒性

大剂量给药或肝肾疾病患者、老年患者用药后可引起耳毒性，主要表现为耳鸣、听力下降，前庭功能亦可受损。第十一页，共二十九页。不良反应4．过敏反应

偶可出现药热、皮疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多等，过敏性休克和血管神经性水肿极为少见。5．其他(qítā)：克拉霉素和阿奇霉素发生神经系统副作用，包括幻觉、烦躁、焦虑、头晕、失眠、恶梦或意识模糊，停药后症状逐渐减轻至消失。

第十二页，共二十九页。红霉素（erythromycin）由链霉菌培养液中提取获得，1952年第一个用于临床(línchuánɡ)治疗的大环内酯类抗生素1.对酸不稳定，肠溶片或酯化物制剂2.对青霉素过敏的链球菌感染及耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染有效，是治疗军团菌病、百日咳、空肠(kōngcháng)弯曲菌肠炎和支原体肺炎的首选药3.治疗厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、肺炎衣原体、溶脲脲原体等非典型病原体所致的呼吸及泌尿生殖系统感染特点(tèdiǎn)目前已逐渐被第二、第三代产品替代第十三页，共二十九页。克拉(kèlā)霉素对酸的稳定(wěndìng)，口服吸收迅速完全1.对酸的稳定，口服吸收迅速完全，降低了胃肠道刺激(cìjī)2.对需氧G+球菌、抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原体、衣原体活性优于红霉素3.抗菌活性为大环内酯类抗生素中最强者。4.对革兰阴性菌具有更高的抗菌活性，5.与其它药物联合可用于幽门螺杆菌感染和艾滋病病毒感染的治疗。优点商品名：克拉仙日本大正公司开发成功第十四页，共二十九页。阿奇霉素用于临床(línchuánɡ)的惟一的15元大环内酯类1.对酸稳定，降低了胃肠道刺激2.抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原体、衣原体活性优于红霉素3.口服吸收快、组织分布广、细胞内浓度高及t1/2长（68h）等优点，每日给药一次即可。4.对革兰阴性菌具有更高的抗菌活性，5.对包柔螺旋体作用(zuòyòng)也较红霉素强，6.对肺炎支原体的作用则为大环内酯类中最强者。优点(yōudiǎn)商品名：维宏、派奇、泰利特、希舒美第十五页，共二十九页。大环内酯类共性(gòngxìng)1.抗菌谱较窄，疗效肯定，无严重不良反应

主要用于治疗耐青霉素G以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的严重感染及对-内酰胺类抗生素过敏(guòmǐn)的患者2.耐药性：同类不完全交叉耐药，与-内酰胺类无交叉耐药3.能透过细胞膜，抑制细菌核糖体50S亚基23SrRNA结合，阻止肽链延长，抑制细菌蛋白质合成。4.细菌与哺乳动物体内的核糖体不同，故大环内酯类对哺乳动物核糖体几乎无影响。5.小剂量抑菌，大剂量杀菌。第十六页，共二十九页。链丝菌产生(chǎnshēng)的林可胺类碱性抗生素作用(zuòyòng)机制林可霉素克林霉素氯霉素与细菌核糖体50S亚基L16蛋白质结合结合，阻断肽酰基tRNA从“A”位移至“P”位，使新的氨酰基t-RNA不能进入被占据的“A”位而抑制(yìzhì)细菌蛋白质合成；也可作用于细菌核糖体50S亚基，阻止70S亚基始动复合体形成；还能清除细菌表面的A蛋白和绒毛状外衣，使细菌易被吞噬和杀灭。由于与红霉素和氯霉素结合位点相似，且红霉素与核糖体的亲和力较强，故应避免林可霉素类与红霉素合用，以免产生拮抗作用。林可霉素类：林可霉素（lincomycin）

克林霉素（clindamycin）第十七页，共二十九页。林可霉素(lincomycin)<克林霉素(clindamycin)临床用途：

①需氧G+球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性需氧球菌敏感；②厌氧菌感染，无论革兰阳性或革兰阴性厌氧菌，均有强大杀菌作用；③易渗入骨髓，金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎④对肺炎支原体、真菌(zhēnjūn)和病毒无效林可霉素类：林可霉素（lincomycin）

克林霉素（clindamycin）第十八页，共二十九页。耐药性：①核糖体结合点突变，或药物诱导(yòudǎo)甲基化酶表达而修饰核糖体结合点；②药物的酶解灭活。由于与大环内酯类相同，故与大环内酯类存在交叉耐药性。林可霉素类：林可霉素（lincomycin）

克林霉素（clindamycin）不良反应：1.胃肠反应、过敏反应、肝毒性2.伪膜性肠炎甲硝唑或万古霉素通常可有效地控制此严重(yánzhòng)不良反应。（由难辨梭状芽孢杆菌毒素引起）第十九页，共二十九页。万古霉素（vancomycin）去甲(qùjiǎ)万古霉素（norvancomycin）万古霉素：50年代从东方链球菌培养液提取(tíqǔ)获得去甲(qùjiǎ)万古霉素：50年代从诺卡菌属培养液提取获得糖肽类抗生素作用机制

可牢固地结合到敏感菌细胞壁前体肽聚糖五肽末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸，抑制肽聚糖合成中的糖基转移酶、转肽酶及DD-羧肽酶活性，阻止肽聚糖的进一步延长和交联，阻断构成细菌细胞壁坚硬结构的高分子肽聚糖合成，造成细菌因细胞壁缺陷而破裂死亡第二十页，共二十九页。万古霉素（vancomycin）去甲(qùjiǎ)万古霉素（norvancomycin）抗菌作用(zuòyòng)：仅对革兰阳性菌，特别是革兰阳性球菌，产生强大杀菌作用，包括敏感葡萄球菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌(gǎnjūn)作用最强的抗生素肺炎链球菌、草绿色链球菌和化脓性链球菌对本类药物高度敏感，棒状杆菌和梭形杆菌也有一定敏感性，但放线菌则敏感性较差对所有革兰阴性杆菌（极性大，不能穿过革兰阴性菌外膜）无效厌氧菌无效。万古霉素类一般对肠球菌无杀菌作用，但与氨基糖苷类合用可产生协同杀菌作用。第二十一页，共二十九页。万古霉素（vancomycin）去甲(qùjiǎ)万古霉素（norvancomycin）耐药性：（一般不易(bùyì)产生耐药性）对万古霉素类耐药的菌株有两类：万古霉素耐药肠球菌（VRE）

肠球菌获得了Van基因(jīyīn)，Van基因可编码能修饰细胞壁前体肽聚糖的酶，可以D-乳酸或D-丝氨酸替代肽聚糖末端的D-丙氨酸，改变了细胞壁新生肽聚糖末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合位点，使肠球菌对万古霉素类亲和力下降而产生耐药性。第二十二页，共二十九页。万古霉素（vancomycin）去甲(qùjiǎ)万古霉素（norvancomycin）耐药性：（一般不易(bùyì)产生耐药性）2.万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）（1）细胞壁增厚:增加肽聚糖的合成，减少肽聚糖的脱落（2）细胞壁成分改变：

细胞壁非谷氨酰胺化的肽聚糖增多，阻止万古霉素进入活性的靶位点（3）青霉素结合蛋白（PBPs）变化(biànhuà)：

PBP2超量产生，或PBP4产生减少。万古霉素因与过多生成的的游离D-丙

氨酰-D-丙氨酸结合，不能有效地作用于靶位而产生耐药。（4）耐药质粒传递第二十三页，共二十九页。临床应用：1．适用于耐青霉素、耐头孢菌素的革兰阳性菌所致严重感染，在治疗MRSA感染和耐青霉素肺炎球菌感染方面特别有效，是治疗包括败血症、心内膜炎、肺炎、脓胸、骨髓炎和软组织脓肿等MRSA感染的首选药。2．治疗对青霉素类和头孢菌素类过敏患者的严重葡萄球菌感染。3．对青霉素联合氨基糖苷类抗生素耐药或治疗失败的肠球菌、链球菌心内膜炎也能奏效，若与庆大霉素合用可增强疗效。4．万古霉素口服给药对于治疗难辨梭杆菌(gǎnjūn)性伪膜性结肠炎有极好疗效。万古霉素（vancomycin）去甲(qùjiǎ)万古霉素（norvancomycin）1.口服难吸收，绝大部分经粪便排泄，可用于难辨梭状芽孢杆菌的消化道感染(gǎnrǎn)。2.不能肌内注射，只能静脉给药体内过程：第二十四页，共二十九页。1．不属于(shǔyú)大环内酯类的药物是:A．红霉素B．林可霉素C．克拉霉素D．阿奇霉素E．罗红霉素B第二十五页，共二十九