2022年医学专题-胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明

第三章外周神经系统(shénjīngxìtǒng)药物PeripheralNervousSystemDrugs

第一页，共四十七页。外周神经系统用药(yònɡyào)分类作用受体(R)药物类别乙酰胆碱拟胆碱药抗拟胆碱药肾上腺素拟肾上腺素药抗肾上腺素药组胺H1受体拮抗剂循环系统(xúnhuánxìtǒng)第二页，共四十七页。外周神经(shénjīng)拟胆碱药，抗胆碱药

-全部(quánbù)副交感神经，全部(quánbù)交感神经节前纤维，极少节后；

拟肾上腺素，抗肾上腺素药

-大部分交感神经节后纤维

传入(chuánrù)传出第三页，共四十七页。CholinergicDrugs第一节拟胆碱(dǎnjiǎn)药第四页，共四十七页。乙酰胆碱的作用(zuòyòng)（Acetylcholine，ACh）化学递质躯体神经(shénjīng)

交感神经节前神经元和全部副交感神经

第五页，共四十七页。乙酰胆碱的生物(shēngwù)合成

在突触前神经细胞(shénjīnɡxìbāo)内第六页，共四十七页。乙酰胆碱的失活被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱(dǎnjiǎn)和乙酸而失活第七页，共四十七页。胆碱受体的作用(zuòyòng)机制第八页，共四十七页。胆碱能神经系统用药(yònɡyào)分类拟胆碱药抗胆碱药作用于胆碱受体（直接(zhíjiē)作用）乙酰胆碱酯酶（间接作用）

第九页，共四十七页。胆碱能受体分类及生理(shēnglǐ)效应烟碱(yānjiǎn)型（N）N1神经节兴奋；毒覃碱型（M）心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩，缩瞳，汗腺(hànxiàn)分泌增加；N2骨骼肌收缩；第十页，共四十七页。M-胆碱受体毒蕈碱型受体对毒蕈碱（Muscarine）较为(jiàowéi)敏感

位于副交感神经节后纤维(xiānwéi)所支配的效应器细胞膜上第十一页，共四十七页。N-胆碱受体烟碱(yānjiǎn)型胆碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感

位于(wèiyú)神经节细胞和骨骼肌细胞膜上第十二页，共四十七页。菊花(júhuā)第十三页，共四十七页。一、胆碱受体激动剂乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-和N-产生(chǎnshēng)M样作用及N样作用

第十四页，共四十七页。1.胆碱受体激动剂氯贝胆碱(dǎnjiǎn)，（直接拟胆碱药）2.胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明，（间接拟胆碱药）主要(zhǔyào)学习内容第十五页，共四十七页。蔓荆子第十六页，共四十七页。氯贝胆碱(dǎnjiǎn)BethanecholChloride第十七页，共四十七页。1、结构(jiégòu)和化学名（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基(ānjī)甲酰氧基-1-丙铵2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride

第十八页，共四十七页。2、发现(fāxiàn)先导(xiāndǎo)物-乙酰胆碱第十九页，共四十七页。乙酰胆碱无临床(línchuánɡ)实用价值具有十分重要(zhòngyào)的生理作用选择性不高极易被水解在胃部酸水解在血液化学或胆碱酯酶水解第二十页，共四十七页。对乙酰胆碱进行结构(jiégòu)改造目标性质较稳定(wěndìng)较高选择性Bethanechol是成功实例第二十一页，共四十七页。乙酰胆碱分子(fēnzǐ)三个部分季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基BethanecholChloride是三个结构部分的最佳(zuìjiā)组合第二十二页，共四十七页。3、拟胆碱(dǎnjiǎn)药物的构效关系第二十三页，共四十七页。“五原子(yuánzǐ)规则”活性随链长度增加(zēngjiā)而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（H－C－C－O－C－C－N）第二十四页，共四十七页。乙酰氧基部分(bùfen)当乙酰氧基为丙酰和丁酰基等取代时，活性下降抗胆碱作用

-当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团(jītuán)取代后增加稳定性和作用时间-以不易水解的基团取代乙酰氧基-酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素第二十五页，共四十七页。氨甲酰基的作用(zuòyòng)羰基碳的亲电性较乙酰基为低不易被化学和酶促水解。-由于(yóuyú)氮上孤电子对的参与第二十六页，共四十七页。4、作用(zuòyòng)

M胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高对心血管系统的作用几无影响

作用时间较乙酰胆碱长不易(bùyì)被胆碱酯酶水解用途(yòngtú)

手术后腹气胀，尿潴留其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常第二十七页，共四十七页。5、其他(qítā)胆碱受体激动剂卡巴胆碱毛果芸香碱毒蕈碱醋克利定用于原发性青光眼第二十八页，共四十七页。研究(yánjiū)热点治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）AD是引起老年痴呆的主要原因(yuányīn)（中枢神经递质减少）选择性的中枢拟胆碱药有前途呫诺美林第二十九页，共四十七页。柴胡(cháihú)第三十页，共四十七页。二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强(zēngqiáng)乙酰胆碱的作用

间接拟胆碱(dǎnjiǎn)药用于治疗重症肌无力，青光眼

新近开发用于抗老年性痴呆第三十一页，共四十七页。溴新斯的明NeostigmineBromide第三十二页，共四十七页。1、结构(jiégòu)和化学名溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲(èrjiǎ)氨基）甲酰氧基]苯铵3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide第三十三页，共四十七页。结构(jiégòu)特点三部分(bùfen)组成

氨基甲酸酯芳香环季铵碱阳离子第三十四页，共四十七页。2、发展(fāzhǎn)

对毒扁豆碱的结构(jiégòu)简化

芳香(fāngxiāng)胺代替三环结构季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用N，N-二甲基氨基甲酸酯不易水解第三十五页，共四十七页。毒扁豆碱（Physostigmine）西非洲(fēizhōu)出产的毒扁豆中生物碱临床上第一个抗胆碱酯酶药在眼科使用多年，治疗青光眼

但因作用选择性低，毒性较大，现已少用

易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用

不具季铵离子，脂溶性较大急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂

第三十六页，共四十七页。3、作用(zuòyòng)机制可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂第三十七页，共四十七页。乙酰胆碱与酯酶结合(jiéhé)图

第三十八页，共四十七页。胆碱酯酶水解(shuǐjiě)乙酰胆碱的过程过渡态A不稳定(wěndìng)第三十九页，共四十七页。酶的复能AChE处于酰化态无活性乙酰化酶B可迅速经水解(shuǐjiě)重新产生原来的活性AChE和乙酸

第四十页，共四十七页。可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶虽经较长时间但仍可水解(shuǐjiě)使酶复能

临床使用的抗胆碱酯酶药

第四十一页，共四十七页。不可逆胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢(huǎnmàn)在相当长时间内造成AChE的全部抑制有机磷毒剂，有机磷酸酯类使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂

第四十二页，共四十七页。军用(jūnyòng)毒气塔崩沙林梭曼第四十三页，共四十七页。4、Neostigmine作用(zuòyòng)特点

可逆性胆碱酯酶抑制剂；本品口服(kǒufú)，注射用甲硫酸盐(CH3SO4-)用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；

第四十四页，共四十七页。新AChE抑制剂--抗老年痴呆药第四十五页，共四十七页。主要(zhǔyào)学习内容重点药物-氯贝胆碱、溴新斯的明的结构、作用特点掌握(zhǎngwò)拟胆碱药的分类了解抗老年痴呆药第四十六页，共四十七页。内容(nèiróng)总结第三章外周神经系统药物。拟胆碱药，抗胆碱药。-全部副交感神经，全部交感神经节前纤维，极少节后。拟肾上腺素，抗肾上腺素