2022年医学专题-地中海贫血患教2.21

拒绝(jùjué)铁过载呵护人生路第一页，共四十二页。地中海贫血(pínxuè)简介地中海贫血是一种遗传学的血液疾病，此病的特点是红细胞中一种叫做血红蛋白的物质制造不足，血红蛋白的作用是携带氧气以便于红细胞将氧气送到全身各个组织器官，当地中海贫血时，氧气供应不充足，身体各部位的器官和组织运作都会受到影响。由于患有地中海贫血的人，血红蛋白的数量较正常人少，所以通常会出现轻度至重度的贫血。此病流行于地中海及其他热带和亚热带地区，因此(yīncǐ)叫做地中海贫血。在我国，主要分布于西南、华南地区、台湾及香港等地。第二页，共四十二页。地中海贫血的治疗(zhìliáo)策略基因治疗干细胞移植长期正规(zhèngguī)输血长期正规去铁治疗长期正规输血和去铁治疗(zhìliáo)是重型地贫患者必不可少的两种治疗措施！脾切除术多学科联合治疗并发症对症支持治疗第三页，共四十二页。规范化输血(shūxuè)－TIF治疗指南推荐（2008）重症地中海贫血患者需终生(zhōngshēng)规律输血治疗，通常每2-5周一次，维持输血前血红蛋白（Hb）>90-105g/L.输血后Hb≤

140-150g/L.第四页，共四十二页。输血(shūxuè)与铁过载输血可以帮助贫血患者获得健康，但也会带来过量的铁。铁是维持机体正常功能的重要成分，但过量铁不但无益，反而有害。每一国际单位红细胞包含(bāohán)大约200～300mg的铁，10～20次输注红细胞(20国际单位)之后，由于人体缺乏过量铁的排泄机制，铁的累计摄入量可达到4～5g。应当考虑存在铁过载。第五页，共四十二页。铁过载(guòzài)的危害心脏→心肌病，心力衰竭，心律失常肝脏→肝硬化胰腺(yíxiàn)→糖尿病垂体→生长发育障碍性腺→性腺功能减退，不孕骨髓→血细胞减少其他→关节病，皮肤色素沉着，突变形成第六页，共四十二页。CunninghamMJetal.Blood2004;104:34–39重症-地中海贫血不同(bùtónɡ)年龄的并发症第七页，共四十二页。铁过载(guòzài)严重影响患者生存预估(yùɡū)40岁的存活率

轻度铁过载:85.6%

中度铁过载:68.2%

重度铁过载:28.9%P<0.001

0

0.2

0.4

0.6

0.81.0生存率

0

10

20

30

40

50年龄(niánlíng)

(年)轻度铁过载(<2000μg/L)重度铁过载(>4000μg/L)中度铁过载(2000–4000μg/L)第八页，共四十二页。Borgna-PignattiCetal.AnnNYAcadSci2005;1054:40–47LadisVetal.AnnNYAcadSci2005;1054:445–450铁过载所致的心脏、肝脏(gānzàng)损害和感染是-地中海贫血患者重要死亡原因*意外，肾功能衰竭，HIV/AIDS，家庭(jiātíng)自身免疫性疾病，食欲减退，溶血性贫血和血小板减少第九页，共四十二页。铁过载并发症的发生机理

非结合不稳定(wěndìng)铁(LPI)对脏器的损害活性氧自由基(ROS)

线粒体损伤DNA损伤脂质过氧化蛋白质损伤溶酶体1.人体内的铁是通过转铁蛋白来转运的，当转铁蛋白几乎完全饱和时，血浆内会出现非转铁蛋白结合铁(NTBI)2.非转铁蛋白结合铁(NTBI)可以沉积在组织(zǔzhī)及器官上，形成非结合不稳定铁(LPI)

,促进有害的活性氧自由基(ROS)形成，是造成铁过载并发症的主要原因Fe2Tf转铁蛋白（Tf）Fe+非转铁蛋白结合(jiéhé)铁(NTBI)－LPI/LCI细胞凋亡第十页，共四十二页。铁过载(guòzài)的检测方法血清(xuèqīng)铁蛋白水平操作简单且普及性广，是评价铁负荷的首选方法易受感染等多种因素影响，变化趋势可以克服其局限性建议1～2个月测定一次以明确铁负荷水平其他转铁蛋白饱和度与器官功能相关的化学检验和影像学检查非侵袭性检查方法，例如T2*MRI，R2NTBI，LPI第十一页，共四十二页。出现铁过载该如何(rúhé)治疗－铁螯合剂铁螯合剂是治疗铁过载的有效药物，在体内与有毒性的非结合铁原子(yuánzǐ)结合，形成无毒的螯合剂排出体外。第十二页，共四十二页。何时开始铁螯合治疗(zhìliáo)共识TIF指南,

2008输血10-20次以上，开始输血2-3年后须开始去铁治疗SF1000g/L意大利血液学会重症地中海贫血和其他相关(xiāngguān)疾病铁过载治疗指南输血10个单位或SF1000g/L，应开始正规去铁治疗；第十三页，共四十二页。铁过载(guòzài)的治疗目标清除有毒的非结合不稳定(wěndìng)铁(LPI)降低血清铁蛋白达到<500～1000ug/L并长期维持清除重要器官和组织内蓄积的过量铁达成这个目标需要长期坚持使用铁螯合剂的治疗，因此理想的铁螯合剂应该尽可能有效并使用安全方便。第十四页，共四十二页。输血和祛铁治疗

显著改善重型地贫患者(huànzhě)的生存不输血患儿的预期(yùqī)寿命：5岁长期输血但未去铁治疗者预期寿命：<20岁输血并去铁治疗者预期寿命:>20岁CourtesyofAntonioPiga,MD,UniversityofTurin,Italy.第十五页，共四十二页。重型地贫患者(huànzhě)坚持规范的铁螯合治疗

能有效提高存活率存活率(%)06080504030201070901000282420161284323640年300~365225~300150~22575~1500~75去铁胺注射(zhùshè)天数/年GabuttiV,PigaA.ActaHaematol.1996;95:26-36.第十六页，共四十二页。重型地贫患者规律输血

及去铁可显著改善儿童(értóng)生活质量，延长生存不一样的天空第十七页，共四十二页。铁螯合剂的比较(bǐjiào)第十八页，共四十二页。一线治疗：对于2岁的患儿，其祛铁治疗目标为维持铁平衡(pínghéng)或负铁平衡(pínghéng)；推荐：去铁胺30-50mg/kg/d，地拉罗司20-40mg/kg/d去铁酮可用于10岁以上的儿童（TIF指南，2008）铁螯合剂的合理(hélǐ)选择（1）3岁以下患儿开始除铁治疗(zhìliáo)，应降低去铁胺剂量并监测生长及骨发育情况第十九页，共四十二页。二线治疗DFO治疗不耐受或依从性不好的患者DFX相对DFP更安全，首先受到推荐（D级），DFX耐药时推荐DFP（D级）DFO治疗效果不佳：患者类型：DFO治疗期间进展至严重铁过载（LIC＞15mg/g(DW)或心脏MRI[T2*]＜10ms），或出现明显铁相关性心肌病（左室射血分数(fēnshù)＜55%，心律失常或心力衰竭）的患者推荐：DFO50mg/kg/day,每周至少5天，持续24小时静脉滴注单用或联合DFP75mg/kg/day，每天口服强化治疗。铁螯合剂的合理(hélǐ)选择（2）第二十页，共四十二页。36个国家和超过3500个病人的全球最大研究项目提供强有力的地拉罗司临床(línchuánɡ)有效安全证据36个国家>250个研究(yánjiū)中心>3500名患者第二十一页，共四十二页。地拉罗司是唯一单药可24小时(xiǎoshí)维持非结合不稳定铁(LPI)在正常范围的铁螯合剂，有效保护脏器免收铁毒性的损害在40名接受不同螯合治疗的地中海贫血患者中进行24小时(xiǎoshí)监测LPI水平来比较螯合能力。去铁酮

(75mg/kg/天，每天三次(sāncì)口服)甲磺酸去铁胺(DFO)

(40mg/kg/天)地拉罗司

(30mg/kg/天，每天一次)阴影部分是指LPI的正常范围第二十二页，共四十二页。剂量依赖性的恩瑞格显著减低(jiǎndī)血清铁蛋白N=168u-947ng/mL-1000-800-600-400-2000200BL369121518212427303336394245485154时间(月)血清铁蛋白水平的中位数变化

(ng/mL)平均每日剂量,

mg/kg/d20.020.321.623.424.325.626.627.928.3研究(yánjiū)107E和108E：儿童患者第二十三页，共四十二页。地拉罗司显著清除(qīngchú)肝脏内蓄积的过量铁PennellDJetal.PosterpresentedatEHA,Barcelona,Spain,2010June10-13.EPIC研究(扩展研究)：101名地中海贫血(pínxuè)患者剂量34.5±4.8mg/kg第二十四页，共四十二页。对于心铁水平增高的患者(huànzhě)，

地拉罗司显著改善心脏铁负荷Study2409PennellDJetal.PosterpresentedatEHA,Barcelona,Spain,2010June10-13.EPIC研究(扩展研究)：101名地中海贫血患者剂量34.5±4.8mg/kg

T2*：通过MRI来评估(pínɡɡū)心肌的铁含量，10-20ms为轻、中度，5-10ms为重度。第二十五页，共四十二页。对于心铁正常(zhèngcháng)的患者，

地拉罗司具有心脏保护作用Study2409PennellDJetal.Blood2010;115:2364–2371.EPIC研究(扩展研究)：101名地中海贫血患者(huànzhě)剂量34.5±4.8mg/kg第二十六页，共四十二页。地拉罗司显著(xiǎnzhù)降低心衰风险Study2409PennellDJetal.Blood2010;115:2364–2371.EPIC研究(扩展(kuòzhǎn)研究)：101名地中海贫血患者剂量34.5±4.8mg/kg

右心室射血分数(RVEF)是评估慢性性能衰竭死亡风险的重要指标第二十七页，共四十二页。去铁胺地拉罗司Arborettiletal.EurJClinPharmacol2001Cappellinietal.ClinTher2007恩瑞格和去铁胺相比更好依从性，便于达到治疗(zhìliáo)目标第二十八页，共四十二页。

地拉罗司2409(EPIC)临床研究－南方(nánfāng)医院情况第二十九页，共四十二页。2005年4月全球(quánqiú)同期研究在马来西亚-吉隆坡启动2005年9月27日亚太地区(yàtàidìqū)第一位受试者入组2006年2月我院顺利完成33

例患者(huànzhě)入组工作2005年ICL670临床试验启动至今，南方医院已观察受试者33人，连续服药有12例，共随访大约5年2409(EPIC)临床试验第三十页，共四十二页。地拉罗司在各种输血依赖性贫血(pínxuè)有效性和安全性试验2409(EPIC)全球入组1744例患者:β地中海贫血，n=1115南方医院入组：均为重型β地中海贫血，n=33，年龄2～13岁之前接受过螯合疗法：不规律应用去铁胺25人，不规律应用去铁酮3人，移植失败后恢复地贫状态2人，未进行去铁治疗3人；起始(qǐshǐ)剂量：20mg/kg/日第三十一页，共四十二页。地拉罗司在南方(nánfāng)医院核心试验完成情况32例患者顺利完成治疗;其中1例在试验的4月后去其他医院移植中断治疗；无1例患者出现与治疗不相关(xiāngguān)的死亡第三十二页，共四十二页。南方(nánfāng)医院试验总结病人条件：一般未经规律去铁治疗，以前输血较差，入选时SF相对较高；对药物的依从性好；分3个阶段：核心试验、延期试验1、延期试验2，目前还有12例接受赠药20mg/kg/日1年时间：绝大部分SF下降不明显，仅4例SF维持(wéichí)较好；原因1、输入的多：输血量大、规律；2、铁从组织动员入血；3、去铁剂剂量不够；30mg/kg/日半年：部分SF开始下降；35～40mg/kg/日～至今：SF维持满意，SF维持在2000ng/ml左右，4例降至1000ng/ml内（平均1687ng/ml），SF的绝对变化–2674ng/ml第三十三页，共四十二页。副作用轻微：无因副作用不耐受停药病例皮疹(pízhěn)：2例，给予抗过敏药物皮疹1周左右消失；谷丙转氨酶上升较普遍，1例因谷丙转氨酶上升停药后恢复正常，后继续服用；血肌酐上升不明显，有1例在35～40mg/kg/日延期阶段尿常规检查发现有蛋白，减量至30mg/kg/日时恢复正常；胃肠道副作用少；第三十四页，共四十二页。已有9例在完成核心试验后进行造血干细胞移植5例无关供者，4例同胞，其中8例移植成功，1例失败（未植入）；无1例发生心脏和肝脏并发症；移植成功率高的原因：移植技术的不断进步；患儿接受了定期的检查、正规的输血和去铁治疗，一般(yībān)状态较好；普遍患儿血清铁蛋白水平较同时间段移植患儿低；后续(hòuxù)随访第三十五页，共四十二页。移植(yízhí)后的去铁治疗如果SF大于5000ng/ml：放血(fàngxuě)疗法：从3月左右开始放血，每次5～10ml/kg，每3～4周放血一次同时应用去铁胺：40～60mg/kg/d，皮下应用Exjade：30mg/kg/天至SF小于1000ng/ml，停止去铁治疗第三十六页，共四十二页。如何(rúhé)服用地拉罗司分散片？一天一次，餐前30分钟空腹服用，最好在每天相同的时间服用，切勿整体吞咽或咀嚼片剂，需按以下步骤将地拉罗司分散片片剂溶于水中服用。第一步：将药片(yàopiàn)投入100－200ml白水、橙汁或苹果汁中，液体的具体容量请遵医嘱。

注意：不要将地拉罗司分散片溶于碳酸(tànsuān)