医学EGFRTKI治疗NSCLC脑转移研究进展专题课件

EGFRTKI治疗NSCLC脑转移研究进展EGFRTKI治疗NSCLC脑转移研究进展目录NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移2目录NSCLC脑转移的概况2目录NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移3目录NSCLC脑转移的概况3NSCLC脑转移的发病率颅内的转移性肿瘤是原发肿瘤的10倍，其中肺癌脑转移占40-50%NSCLC患者约30-50%会出现脑转移，年轻、腺癌均是高危因素近年来肺癌脑转移发生率提高---患者生存期延长、药物CNS穿透性有限NSCLC脑转移患者mOS7月左右，1年生存率约20%

SperdutoPW,etal.JClinOncol.2012Feb1;30E.J.Dropcho,Neurologiccomplicationsoflungcancer.2014中位OS(月)不治疗<3WBRT(标准治疗)3-6化疗3-6WBRT+化疗7.6-8NSCLC脑转移的发病率颅内的转移性肿瘤是原发肿瘤的10倍，NSCLC脑转移的治疗决策因素：病理类型，全身疾病状况，生存预期，神经状态，病灶位置、数量、大小

治疗方式：手术，WBRT，SRS，化疗，靶向治疗

支持治疗：脱水、抗惊厥，皮质激素治疗目的：不需清除病灶，尽量改善症状、控制病灶、维持功能

评价标准：神经系统症状改善，PS评分，皮质激素需要量，影像学表现，生存时间（需区别死亡原因为颅内或颅外进展；多数患者死于全身疾病进展而非直接由于脑转移）E.J.Dropcho,Neurologiccomplicationsoflungcancer.2014NSCLC脑转移的治疗决策因素：病理类型，全身疾病状况，生存非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究设计回顾性分析2007-2014年在India

UNMC和TMH中心进行EGFR突变检测的非小细胞肺癌患者。组织诊断---通过原发灶或转移灶的活检标本、胸水细胞学、支气管镜刷片分层---年龄、性别、种族、吸烟状态、饮酒史、组织病理类型肿瘤分期---AJCC第7版EGFR突变分析UNMC---ARMS方法和EGFRRGQPCRKit技术（Qiagen

®）；检测受限---2.5-10%由特定突变决定（点突变或缺失/插入）TMH---实时荧光定量法，灵敏度1%Bhatt

VRetal.2015WCLCmini10.14非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究设计回顾性分析非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结果样本量---1522例组织类型---腺癌87%不同中心患者特征差异

UNMCTMCp平均年龄6457＜0.0001女性比例48%34%0.0007白种人比例93%0＜0.0001吸烟比例78%38%＜0.0001酒精摄入30%15%＜0.0001无转移灶36%8%＜0.0001EGFR突变13%31%＜0.0001Bhatt

VRetal.2015WCLCmini10.14非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结果样本量--因素变量EGFR突变发生率性别男性39%女性25%种族亚裔31%白种人13%吸烟状态非吸烟40%吸烟15%病理类型腺癌33%非腺癌10%酒精摄入有16%无32%转移情况脑转移39%颅外转移30%无转移15%Bhatt

VRetal.2015WCLCmini10.14研究结果——EGFR突变状态因素变量EGFR突变发生率性别男性39%女性25%种族亚裔3研究结果---EGFR突变影响因素因素变量OR95%CIP值性别女性vs.男性1.130.87,1.480.37种族亚裔vs.其他2.141.16,3.950.015吸烟状态非吸烟vs.吸烟2.752.04,3.72＜0.0001饮酒史有vs.无1.611.07,2.410.022分期IV期vs.I/II期1.760.33,9.350.14III期vs.I/II期0.510.14,1.90病理类型腺癌vs.其他3.071.87,5.03＜0.0001转移情况脑转移vs.颅外转移1.851.34,2.540.0008无转移vs.颅外转移1.640.46,5.83Bhatt

VRetal.2015WCLCmini10.14研究结果---EGFR突变影响因素因素变量OR95%CIP值脑转移患者EGFR突变率高非小细胞肺癌脑转移患者，建议均进行EGFR突变检测。Bhatt

VRetal.2015WCLCmini10.14非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结论脑转移患者EGFR突变率高BhattVRetal.2目录NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移11目录NSCLC脑转移的概况11血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）血脑屏障的组成•第一层：脑毛细血管的内皮细胞，互相衔接紧密•第二层：脑毛细血管内皮细胞外的基底膜，为连续的•第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包围SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-63SvokosKA

etal.IntJMolSci.2014May28基底膜星形胶质细胞周细胞内皮细胞脑组织被脑膜包绕，多数血管周都有BBB形成，限制了物质通过（小分子、离子可小部分通过，大分子、蛋白等几乎无法通过），减少脑对循环抗原的暴露药物透过血脑屏障的决定因素：脂溶性、亲水性、与血浆蛋白结合程度、载体转运系统CNS疾病可引起血脑屏障结构和功能改变，电离辐射、超声波等也可使通透性增加血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）化疗对脑转移灶的疗效有限很多患者在脑转移发生前已接受多种化疗药；转移到脑的肿瘤细胞亚群对化疗药敏感性差；血脑屏障限制水溶性药物以及大分子的通过颅内ORR与颅外ORR相关，但稍低，化疗用药时，肿瘤对化疗药敏感性较单纯理论药物BBB透过率更关键ZimmermannS,et

al.CancerTreatRev.2014Jul作者病例数化疗方案脑病灶RR（%）MST（月）Cortesetal.26顺铂/紫杉醇/长春瑞滨/吉西他滨385Fujitaet

al.30顺铂/异环磷酰胺/伊立替康5012.7Cottoetal.31顺铂/福莫司汀234Minottietal.23顺铂/替你泊苷355Bernardoetal.22卡铂/长春瑞滨/吉西他滨457Franciosietal.43顺铂/依托泊苷378Robinetetal.76顺铂/长春瑞滨27NABarlesietal.43顺铂/培美曲塞41.97.4Bailonetal.26卡铂/培美曲塞309.1一线化疗治疗NSCLC脑转移汇总化疗对脑转移灶的疗效有限很多患者在脑转移发生前已接受多种化疗绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度全身性的化疗对于NSCLC的脑转移灶无效即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障对中枢神经系统原发性恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对NSCLC疗效欠佳多数化疗药物对脑转移灶效果不佳

TKI对NSCLC的原发灶和脑转移灶都有治疗作用TKI作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；对于NSCLC的原发灶、脑转移灶都有治疗作用绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度全身性的VillanoJL,etal.AnnOncol,2003,14:656-8.首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移VillanoJL,etal.AnnOncol,20在鼠模型中显示当脑转移瘤直径>0.25mm时血脑屏障通透性增加

脑转移发生后，TKIs在CSF中的浓度增加？FidlerIJ,etal.LancetOncol,2002,3:53-7.发生脑转移可能导致血脑屏障的破坏脑转移的发生可改变血脑屏障结构在鼠模型中显示当脑转移瘤直径>0.25mm时脑转移CSF通透率

%P=0.042吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度通常认为吉非替尼不能大量的通过血脑屏障.在中国的临床实验中,接受每天250mg给药的伴脑转移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率约为2%该研究显示，伴有脑转移的患者吉非替尼在CSF中的浓度表现出高于不伴有脑转移的患者的特征。其中一种假说就是脑转移会破坏血脑屏障.JinZhao,etalClinLungCancer.2013Mar;14(2):188-93.CSF通透率%P=0.042吉非替尼在有脑转移的NSCLCMckillopD,etal.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.Cbrain/Clung：2%吉非替尼在健康小鼠脑组织中浓度MckillopD,etal.Xenobiotica,2结论：CSF药物浓度/血药浓度与既往报道人类研究数据相似；

脑组织药物浓度远高于CSF药物浓度（数十倍甚至上百倍的差距），与人体药代动力学肿瘤组织药物浓度/血药浓度相似，再次验证吉非替尼富集于肿瘤组织的特性。

提高吉非替尼的剂量可使脑转移灶的药物浓度升高。吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度

MengzhaoWang,etal.LungCancer.2013Nov;82(2):313-8.结论：吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度Mengzha造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个增强信号的转移病灶把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的[C11]-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓聚JThoracOncol.2011;6:1287–1289.EGFR-TKI可在NSCLC颅内转移灶聚集造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：把[C11]-厄洛替透过血脑屏障的比例1.YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092;2.AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515;3.MasudaT,etal.CancerChemoPharm,2011,67:1465-1469;4.TogashiY,etal.JThoracOncol,2010,5:950-955;5.TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363;3.JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-20;6.WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract76081TKI在脑脊液中的浓度厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼65432透过血脑屏障的比例1.YosukeTogashieta厄洛替尼3吉非替尼4血浆蛋白结合率93%97%厄洛替尼1(150mg/d)吉非替尼2(225mg/d)吉非替尼2(525mg/d)吉非替尼2(700mg/d)Cmax(ng/ml)2,1203079032,146AUC0-24(ng•hour/mL)38,4205,04114,72736,0771.HidalgoM,etal.JClinOncol2001;19:3267–3279.2.RansonM,etal.JClinOncol2002;20:2240–22503.JohnsonJR,etal.ClinCancerRes11:6414–6421.4.LiJ,etal.InvestNewDrugs24:291–297.推荐剂量下：

厄洛替尼的血药浓度远高于吉非替尼厄洛替尼的血浆蛋白结合率低于吉非替尼厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼的可能原因厄洛替尼3吉非替尼4血浆蛋白结合率93%97%厄洛替尼1吉非吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比Togashietal.CancerChemotherPharmacol(2012)70:399–405.在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效没有显著差异(G1/3vs.E4/7,Fisher检验,P=1.00)吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比Togas目录NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移24目录NSCLC脑转移的概况24比较EGFR-TKI与化疗对EGFR突变型晚期NSCLC患者CNS进展的影响的研究设计EGFR-TKI(n=101)化疗(n=54)P值中位年龄(范围)(岁)63(35-84)60(32-85)0.38男/女(%)23/7739/610.04白-非西裔/亚裔/黑/西(%)85/12/3/092/0/4/4<0.01不吸烟/10包年/>10包年(%)57/19/2437/30/330.05ECOGPS0-1/2+(%)94/685/110.34腺/鳞/大细胞/NSCLCNOS(%)9/0/0/987/4/2/70.11既往脑转移(%)24221.00既往脑转移治疗：放疗/切除+放疗/无(n)21/1/26/4/2-HeonS,etal.ClinCancerRes2012;18(16):4406-4414.日本多中心回顾性研究IV期或全身复发的I-IIIA期NSCLCEGFR敏感突变随访至少1年N=155EGFR-TKI(吉非替尼89%或厄洛替尼11%)(n=101)化疗(n=54)含铂两药91%；单药7%；其他联合方案2%CNS进展累积风险比较EGFR-TKI与化疗对EGFR突变型晚期NSCLC患者研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积CNS进展率

(全组)6个月12个月24个月EGFR-TKI(n=101)1%6%21%化疗(n=54)7%19%32%HeonS,etal.ClinCancerRes2012;18(16):4406-4414.研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积CNS进展率

研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积CNS进展率

(既往无CNS侵犯亚组)HeonS,etal.ClinCancerRes.2012.18(16):4406–4414.6个月12个月24个月EGFR-TKI(n=77)1%3%15%化疗(n=42)7%17%30%研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积CNS进展率

研究结果：EGFR-TKI与化疗的累积CNS进展率相似

(既往有CNS侵犯亚组)HeonS,etal.ClinCancerRes2012;18(16):4406-4414.研究结果：EGFR-TKI与化疗的累积CNS进展率相似

研究结果：两组总生存期相似两组中，出现CNS风险患者的死亡风险较未出现者增加4-5倍(P<0.001)HeonS,etal.ClinCancerRes2012;18(16):4406-4414.研究结果：两组总生存期相似两组中，出现CNS风险患者的死亡风吉非替尼单药治疗EGFR突变的肺腺癌伴脑转移的疗效的研究设计日本进行的一项前瞻性II期临床研究试验入组标准：病理学确认的NSCLCEGFR基因突变（原发灶/直接测序法）影像学确认的脑转移患者既往未接受化疗或TKI治疗〉18岁ECOG

PS：≤2分排除因外科切除导致神经症状的脑转移吉非替尼250mg/天主要终点：客观缓解率ORR次要终点：无进展生存PFS至放射治疗时间安全性T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287吉非替尼单药治疗EGFR突变的肺腺癌伴脑转移的疗效的研究设计缓解率结果AllpatientsEx19deletionEx21L858RPatientsnumber412315CR13(31.7%)10(43.5%)3(20.0%)PR23(56.1%)13(56.5%)9(60.0%)CR+PR36(87.8%)23(100.0%)12(80.0%)SD4(9.8%)0(0.0%)3(20.0%)PD1(2.4%)0(0.0%)0(0.0%)吉非替尼对不同EGFR突变类型脑转移的疗效T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287根据不同的患者特征进行的亚组分析中，无论从性别、年龄、吸烟状态、体力评分、颅内病灶数、肿瘤大小和DS-GPA分组中，客观缓解都未见统计学差距。缓解率结果AllpatientsEx19deletion研究结果——颅内中位至疾病进展时间在吉非替尼治疗期间，共有15位患者CNS出现进展全组人群不同基因型mCNSPFS:14.5个月(95%CI10.2–18.3)19Del17.5月L858R10.2月T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287研究结果——颅内中位至疾病进展时间在吉非替尼治疗期间，共有1研究结果——中位至挽救性放疗时间全组人群不同基因型mTTSI*:17.9个月(95%CI12.4–24.7)*mediantimetosalvageirradiation19Del18.4月L858R13.1月T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287研究结果——中位至挽救性放疗时间全组人群不同基因型mTTSI研究结果——中位总生存期全组人群不同基因型mOS:21.9个月(95%CI18.5–30.3)19Del30.3月L858R19.8月T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287研究结果——中位总生存期全组人群不同基因型mOS:21.9该研究验证了吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移患者的疗效令人满意，ORR：87.8%，并能有一半的患者可以延迟1.5年的至放疗时间19Del较L858R突变的伴脑转移的NSCLC患者有更好的预后研究结论T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287该研究验证了吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移患者的疗效令一代TKI对脑转移疗效汇总分析EGFRTKI治疗脑转移的NSCLC患者，颅内ORR51.8%，DCR75.7%,mPFS7.4m，mOS11.9mFan,Yetal.OncoTargetsTher.2014Nov10一代TKI对脑转移疗效汇总分析Fan,Yetal.OnFan,Yetal.OncoTargetsTher.2014Nov10一代TKI对脑转移疗效EGFRM+脑转移患者，EGFR-TKI疗效肯定Fan,Yetal.OncoTargetsTher3838393940404141424243434444目录NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移45目录NSCLC脑转移的概况45一项评价厄洛替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移疗效和安全性的II期前瞻性临床研究放射学诊断的NSCLC脑转移有/无SRS或开颅手术史＞18岁KPS≥70（40例）研究终点：OSORRTTP安全性WBRT(2.5Gy/d×5d/w,共计35Gy）中心实验室EGFR突变状态检测18-21外显子中位随访时间28.5个月（19.6-37.9m）Welshetal.JCOMarch1,2013vol.31no.7895-90246一项评价厄洛替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移疗效和安全性研究结果（ITT人群）OverallsurvivalforallpatientsSurvivalwithoutCNSprogressionforallpatients11.8m8.0mWelshetal.JCOMarch1,2013vol.31no.7895-90247研究结果（ITT人群）Overallsurvivalf研究结果（EGFR状态已知）EGFR状态已知病人的总生存无CNS进展的病人的生存情况AllPatients

(n=17)EGFR-

(n=8)EGFR+

(n=9)OS12.8m9.3m19.1mCNSPFS8.2m5.2m12.3mWelshetal.JCOMarch1,2013vol.31no.7895-90211/11/202248研究结果（EGFR状态已知）EGFR状态已知病人的总生存中国回顾性研究：吉非替尼WBRT治疗NSCLC脑转移的疗效ZengYD,etal.AsianPacificiJCancerPrev2012;13:909-914.*中位易瑞沙治疗至开始WBRT的间隔时间为15天(0-34天)吉非替尼(n=45)吉非替尼+WBRT(n=45)P值男/女(%)42.4/57.846.7/53.30.67中位年龄(范围)(岁)56(24-81)52(30-74)0.29PS0-2/3-4(%)71.1/28.975.6/24.40.634不或轻度吸烟/中度吸烟(%)75.6/24.473.3/26.70.81脑转移数：5/>5(%)44.4/55.655.6/44.40.29脑转移大小：20mm/>20mm(%)93.3/6.777.8/22.2-EGFR突变：阴性/阳性/未知(%)11.1/11.1/77.86.7/15.6/77.80.71颅外转移器官数：0/1/2(%)24.4/35.6/4017.8/51.1/31.10.33既往化疗数：0/1/2(%)42.2/35.6/22.260.0/26.7/13.30.23既往胸部放疗：是/否(%)13.3/86.713.3/86.71.00组织学诊断为肺腺癌确认脑转移至少1个可测量脑转移且直径>10mm既往未接受手术、手术放疗、EGFR-TKI或WBRT完整医疗记录(N=90)吉非替尼250mg/d吉非替尼250mg/d直至PD/症状恶化/不可接受的毒性WBRT40Gy/20fr*n=45n=45直至PD/症状恶化/不可接受的毒性中国回顾性研究：吉非替尼WBRT治疗NSCLC脑转移的疗效研究结果：吉非替尼联合WBRT较单药组显著提高脑转移ORR/DCRZengYD,etal.AsianPacificiJCancerPrev2012;13:909-914.P<0.001P=0.006患者(%)研究结果：吉非替尼联合WBRT较单药组显著提高脑转移ORR/研究结果：

吉非替尼联合WBRT较单药组显著延缓脑转移进展

吉非替尼联合WBRT显著延长OSZengYD,etal.AsianPacificiJCancerPrev2012;13:909-914.吉非替尼-WBRT(n=45)：中位10.6个月吉非替尼(n=45)：中位6.57个月吉非替尼-WBRT(n=45)：中位23.4个月吉非替尼(n=45)：中位14.83个月研究结果：

吉非替尼联合WBRT较单药组显著延缓脑转移进展

52525353545455555656NCCN指南关于NSCLC脑转移的治疗IV期M1b转移灶数目局限脑转移灶：手术切除+WBRT或SRS或SRS+WBRT或仅SRS原发灶：手术切除/SABR后化疗或化疗后手术/SABRNCCN指南关于NSCLC脑转移的治疗IV期脑转移灶：原发灶IV期不可手术EGFR突变阳性孤立病灶：TKI+局部治疗多发病灶：WBRT+TKINCCN关于NSCLC脑转移的治疗IV期孤立病灶：多发病灶：WBRT+TKINCCN关于NSCNCCN关于NSCLC脑转移的治疗NCCN关于NSCLC脑转移的治疗感谢关注！6060EGFRTKI治疗NSCLC脑转移研究进展EGFRTKI治疗NSCLC脑转移研究进展目录NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移62目录NSCLC脑转移的概况2目录NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移63目录NSCLC脑转移的概况3NSCLC脑转移的发病率颅内的转移性肿瘤是原发肿瘤的10倍，其中肺癌脑转移占40-50%NSCLC患者约30-50%会出现脑转移，年轻、腺癌均是高危因素近年来肺癌脑转移发生率提高---患者生存期延长、药物CNS穿透性有限NSCLC脑转移患者mOS7月左右，1年生存率约20%

SperdutoPW,etal.JClinOncol.2012Feb1;30E.J.Dropcho,Neurologiccomplicationsoflungcancer.2014中位OS(月)不治疗<3WBRT(标准治疗)3-6化疗3-6WBRT+化疗7.6-8NSCLC脑转移的发病率颅内的转移性肿瘤是原发肿瘤的10倍，NSCLC脑转移的治疗决策因素：病理类型，全身疾病状况，生存预期，神经状态，病灶位置、数量、大小

治疗方式：手术，WBRT，SRS，化疗，靶向治疗

支持治疗：脱水、抗惊厥，皮质激素治疗目的：不需清除病灶，尽量改善症状、控制病灶、维持功能

评价标准：神经系统症状改善，PS评分，皮质激素需要量，影像学表现，生存时间（需区别死亡原因为颅内或颅外进展；多数患者死于全身疾病进展而非直接由于脑转移）E.J.Dropcho,Neurologiccomplicationsoflungcancer.2014NSCLC脑转移的治疗决策因素：病理类型，全身疾病状况，生存非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究设计回顾性分析2007-2014年在India

UNMC和TMH中心进行EGFR突变检测的非小细胞肺癌患者。组织诊断---通过原发灶或转移灶的活检标本、胸水细胞学、支气管镜刷片分层---年龄、性别、种族、吸烟状态、饮酒史、组织病理类型肿瘤分期---AJCC第7版EGFR突变分析UNMC---ARMS方法和EGFRRGQPCRKit技术（Qiagen

®）；检测受限---2.5-10%由特定突变决定（点突变或缺失/插入）TMH---实时荧光定量法，灵敏度1%Bhatt

VRetal.2015WCLCmini10.14非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究设计回顾性分析非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结果样本量---1522例组织类型---腺癌87%不同中心患者特征差异

UNMCTMCp平均年龄6457＜0.0001女性比例48%34%0.0007白种人比例93%0＜0.0001吸烟比例78%38%＜0.0001酒精摄入30%15%＜0.0001无转移灶36%8%＜0.0001EGFR突变13%31%＜0.0001Bhatt

VRetal.2015WCLCmini10.14非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结果样本量--因素变量EGFR突变发生率性别男性39%女性25%种族亚裔31%白种人13%吸烟状态非吸烟40%吸烟15%病理类型腺癌33%非腺癌10%酒精摄入有16%无32%转移情况脑转移39%颅外转移30%无转移15%Bhatt

VRetal.2015WCLCmini10.14研究结果——EGFR突变状态因素变量EGFR突变发生率性别男性39%女性25%种族亚裔3研究结果---EGFR突变影响因素因素变量OR95%CIP值性别女性vs.男性1.130.87,1.480.37种族亚裔vs.其他2.141.16,3.950.015吸烟状态非吸烟vs.吸烟2.752.04,3.72＜0.0001饮酒史有vs.无1.611.07,2.410.022分期IV期vs.I/II期1.760.33,9.350.14III期vs.I/II期0.510.14,1.90病理类型腺癌vs.其他3.071.87,5.03＜0.0001转移情况脑转移vs.颅外转移1.851.34,2.540.0008无转移vs.颅外转移1.640.46,5.83Bhatt

VRetal.2015WCLCmini10.14研究结果---EGFR突变影响因素因素变量OR95%CIP值脑转移患者EGFR突变率高非小细胞肺癌脑转移患者，建议均进行EGFR突变检测。Bhatt

VRetal.2015WCLCmini10.14非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结论脑转移患者EGFR突变率高BhattVRetal.2目录NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移71目录NSCLC脑转移的概况11血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）血脑屏障的组成•第一层：脑毛细血管的内皮细胞，互相衔接紧密•第二层：脑毛细血管内皮细胞外的基底膜，为连续的•第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包围SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-63SvokosKA

etal.IntJMolSci.2014May28基底膜星形胶质细胞周细胞内皮细胞脑组织被脑膜包绕，多数血管周都有BBB形成，限制了物质通过（小分子、离子可小部分通过，大分子、蛋白等几乎无法通过），减少脑对循环抗原的暴露药物透过血脑屏障的决定因素：脂溶性、亲水性、与血浆蛋白结合程度、载体转运系统CNS疾病可引起血脑屏障结构和功能改变，电离辐射、超声波等也可使通透性增加血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）化疗对脑转移灶的疗效有限很多患者在脑转移发生前已接受多种化疗药；转移到脑的肿瘤细胞亚群对化疗药敏感性差；血脑屏障限制水溶性药物以及大分子的通过颅内ORR与颅外ORR相关，但稍低，化疗用药时，肿瘤对化疗药敏感性较单纯理论药物BBB透过率更关键ZimmermannS,et

al.CancerTreatRev.2014Jul作者病例数化疗方案脑病灶RR（%）MST（月）Cortesetal.26顺铂/紫杉醇/长春瑞滨/吉西他滨385Fujitaet

al.30顺铂/异环磷酰胺/伊立替康5012.7Cottoetal.31顺铂/福莫司汀234Minottietal.23顺铂/替你泊苷355Bernardoetal.22卡铂/长春瑞滨/吉西他滨457Franciosietal.43顺铂/依托泊苷378Robinetetal.76顺铂/长春瑞滨27NABarlesietal.43顺铂/培美曲塞41.97.4Bailonetal.26卡铂/培美曲塞309.1一线化疗治疗NSCLC脑转移汇总化疗对脑转移灶的疗效有限很多患者在脑转移发生前已接受多种化疗绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度全身性的化疗对于NSCLC的脑转移灶无效即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障对中枢神经系统原发性恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对NSCLC疗效欠佳多数化疗药物对脑转移灶效果不佳

TKI对NSCLC的原发灶和脑转移灶都有治疗作用TKI作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；对于NSCLC的原发灶、脑转移灶都有治疗作用绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度全身性的VillanoJL,etal.AnnOncol,2003,14:656-8.首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移VillanoJL,etal.AnnOncol,20在鼠模型中显示当脑转移瘤直径>0.25mm时血脑屏障通透性增加

脑转移发生后，TKIs在CSF中的浓度增加？FidlerIJ,etal.LancetOncol,2002,3:53-7.发生脑转移可能导致血脑屏障的破坏脑转移的发生可改变血脑屏障结构在鼠模型中显示当脑转移瘤直径>0.25mm时脑转移CSF通透率

%P=0.042吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度通常认为吉非替尼不能大量的通过血脑屏障.在中国的临床实验中,接受每天250mg给药的伴脑转移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率约为2%该研究显示，伴有脑转移的患者吉非替尼在CSF中的浓度表现出高于不伴有脑转移的患者的特征。其中一种假说就是脑转移会破坏血脑屏障.JinZhao,etalClinLungCancer.2013Mar;14(2):188-93.CSF通透率%P=0.042吉非替尼在有脑转移的NSCLCMckillopD,etal.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.Cbrain/Clung：2%吉非替尼在健康小鼠脑组织中浓度MckillopD,etal.Xenobiotica,2结论：CSF药物浓度/血药浓度与既往报道人类研究数据相似；

脑组织药物浓度远高于CSF药物浓度（数十倍甚至上百倍的差距），与人体药代动力学肿瘤组织药物浓度/血药浓度相似，再次验证吉非替尼富集于肿瘤组织的特性。

提高吉非替尼的剂量可使脑转移灶的药物浓度升高。吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度

MengzhaoWang,etal.LungCancer.2013Nov;82(2):313-8.结论：吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度Mengzha造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个增强信号的转移病灶把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的[C11]-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓聚JThoracOncol.2011;6:1287–1289.EGFR-TKI可在NSCLC颅内转移灶聚集造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：把[C11]-厄洛替透过血脑屏障的比例1.YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092;2.AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515;3.MasudaT,etal.CancerChemoPharm,2011,67:1465-1469;4.TogashiY,etal.JThoracOncol,2010,5:950-955;5.TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363;3.JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-20;6.WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract76081TKI在脑脊液中的浓度厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼65432透过血脑屏障的比例1.YosukeTogashieta厄洛替尼3吉非替尼4血浆蛋白结合率93%97%厄洛替尼1(150mg/d)吉非替尼2(225mg/d)吉非替尼2(525mg/d)吉非替尼2(700mg/d)Cmax(ng/ml)2,1203079032,146AUC0-24(ng•hour/mL)38,4205,04114,72736,0771.HidalgoM,etal.JClinOncol2001;19:3267–3279.2.RansonM,etal.JClinOncol2002;20:2240–22503.JohnsonJR,etal.ClinCancerRes11:6414–6421.4.LiJ,etal.InvestNewDrugs24:291–297.推荐剂量下：

厄洛替尼的血药浓度远高于吉非替尼厄洛替尼的血浆蛋白结合率低于吉非替尼厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼的可能原因厄洛替尼3吉非替尼4血浆蛋白结合率93%97%厄洛替尼1吉非吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比Togashietal.CancerChemotherPharmacol(2012)70:399–405.在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效没有显著差异(G1/3vs.E4/7,Fisher检验,P=1.00)吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比Togas目录NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移84目录NSCLC脑转移的概况24比较EGFR-TKI与化疗对EGFR突变型晚期NSCLC患者CNS进展的影响的研究设计EGFR-TKI(n=101)化疗(n=54)P值中位年龄(范围)(岁)63(35-84)60(32-85)0.38男/女(%)23/7739/610.04白-非西裔/亚裔/黑/西(%)85/12/3/092/0/4/4<0.01不吸烟/10包年/>10包年(%)57/19/2437/30/330.05ECOGPS0-1/2+(%)94/685/110.34腺/鳞/大细胞/NSCLCNOS(%)9/0/0/987/4/2/70.11既往脑转移(%)24221.00既往脑转移治疗：放疗/切除+放疗/无(n)21/1/26/4/2-HeonS,etal.ClinCancerRes2012;18(16):4406-4414.日本多中心回顾性研究IV期或全身复发的I-IIIA期NSCLCEGFR敏感突变随访至少1年N=155EGFR-TKI(吉非替尼89%或厄洛替尼11%)(n=101)化疗(n=54)含铂两药91%；单药7%；其他联合方案2%CNS进展累积风险比较EGFR-TKI与化疗对EGFR突变型晚期NSCLC患者研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积CNS进展率

(全组)6个月12个月24个月EGFR-TKI(n=101)1%6%21%化疗(n=54)7%19%32%HeonS,etal.ClinCancerRes2012;18(16):4406-4414.研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积CNS进展率

研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积CNS进展率

(既往无CNS侵犯亚组)HeonS,etal.ClinCancerRes.2012.18(16):4406–4414.6个月12个月24个月EGFR-TKI(n=77)1%3%15%化疗(n=42)7%17%30%研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积CNS进展率

研究结果：EGFR-TKI与化疗的累积CNS进展率相似

(既往有CNS侵犯亚组)HeonS,etal.ClinCancerRes2012;18(16):4406-4414.研究结果：EGFR-TKI与化疗的累积CNS进展率相似

研究结果：两组总生存期相似两组中，出现CNS风险患者的死亡风险较未出现者增加4-5倍(P<0.001)HeonS,etal.ClinCancerRes2012;18(16):4406-4414.研究结果：两组总生存期相似两组中，出现CNS风险患者的死亡风吉非替尼单药治疗EGFR突变的肺腺癌伴脑转移的疗效的研究设计日本进行的一项前瞻性II期临床研究试验入组标准：病理学确认的NSCLCEGFR基因突变（原发灶/直接测序法）影像学确认的脑转移患者既往未接受化疗或TKI治疗〉18岁ECOG

PS：≤2分排除因外科切除导致神经症状的脑转移吉非替尼250mg/天主要终点：客观缓解率ORR次要终点：无进展生存PFS至放射治疗时间安全性T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287吉非替尼单药治疗EGFR突变的肺腺癌伴脑转移的疗效的研究设计缓解率结果AllpatientsEx19deletionEx21L858RPatientsnumber412315CR13(31.7%)10(43.5%)3(20.0%)PR23(56.1%)13(56.5%)9(60.0%)CR+PR36(87.8%)23(100.0%)12(80.0%)SD4(9.8%)0(0.0%)3(20.0%)PD1(2.4%)0(0.0%)0(0.0%)吉非替尼对不同EGFR突变类型脑转移的疗效T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287根据不同的患者特征进行的亚组分析中，无论从性别、年龄、吸烟状态、体力评分、颅内病灶数、肿瘤大小和DS-GPA分组中，客观缓解都未见统计学差距。缓解率结果AllpatientsEx19deletion研究结果——颅内中位至疾病进展时间在吉非替尼治疗期间，共有15位患者CNS出现进展全组人群不同基因型mCNSPFS:14.5个月(95%CI10.2–18.3)19Del17.5月L858R10.2月T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287研究结果——颅内中位至疾病进展时间在吉非替尼治疗期间，共有1研究结果——中位至挽救性放疗时间全组人群不同基因型mTTSI*:17.9个月(95%CI12.4–24.7)*mediantimetosalvageirradiation19Del18.4月L858R13.1月T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287研究结果——中位至挽救性放疗时间全组人群不同基因型mTTSI研究结果——中位总生存期全组人群不同基因型mOS:21.9个月(95%CI18.5–30.3)19Del30.3月L858R19.8月T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287研究结果——中位总生存期全组人群不同基因型mOS:21.9该研究验证了吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移患者的疗效令人满意，ORR：87.8%，并能有一半的患者可以延迟1.5年的至放疗时间19Del较L858R突变的伴脑转移的NSCLC患者有更好的预后研究结论T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287该研究验证了吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移患者的疗效令一代TKI对脑转移疗效汇总分析EGFRTKI治疗脑转移的NSCLC患者，颅内ORR51.8%，DCR75.7%,mPFS7.4m，mOS11.9mFan,Yetal.OncoTargetsTher.2014Nov10一代TKI对脑转移疗效汇总分析Fan,Yetal.OnFan,Yetal.OncoTargetsTher.2014Nov10一代TKI对脑转移疗效EGFRM+脑转移患者，EGFR-TKI疗效肯定Fan,Yetal.OncoTargetsTher983899391004010141102421034310444目录NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR-TKIs治疗N