《细胞生物学》第十二章 细胞信号转导

第十二章：细胞信号转导《细胞生物学》1薛定谔：“生命的基本问题是信息问题”

薛定谔著《生命是什么》2信号转导（signaltransduction）

细胞之间联系的信号（第一信使）通过与细胞膜上或胞内的受体特异性结合，将信号转换后传给相应的胞内系统（第二信使途径），使细胞对外界信号做出适当反应的过程。第一信使第二信使途径受体32002S.Brenner,H.R.Horvitz,J.E.SulstonM&PApoptosis2001L.H.Hartwell,R.T.Hunt,P.M.NurseM&PkeyregulatorsofthecellcycleNobelprizesawardedforresearchinsignaltransduction4本章知识要点信号转导，第一、第二信使的概念受体的类型，结构，作用特点,配体4类重要的细胞内信使途径

cAMP(环磷酸腺苷）cGMP（环磷酸鸟苷）DAG/IP3（二酰基甘油/三磷酸肌醇）Ca2+56激素：由内分泌细胞合成、经血液或淋巴循环到达机体各部位，如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素。神经递质：由神经元的突触前膜释放，作用于突触后膜的受体，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素。局部化学介质：细胞分泌后进入细胞外液，作用于附近的靶细胞，如NO、生长因子。71998年R．Furchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。RobertF.FurchgottLouisJ.IgnarroFeridMurad8区别结合于受体的部位和内源配体的相比产生的细胞效应与内源配体的效应相比I型激动剂相同相当或更强II型激动剂不同可增强后者I型拮抗剂相同阻断或减弱II型拮抗剂不同阻断或减弱910111213乙酰胆碱受体141516受体配体结合区域胞质内细胞内环17七次跨膜能被G蛋白识别的区域18AC:腺苷酸环化酶PLC：磷脂酶C……G蛋白(G-protein)全称为鸟苷酸接合蛋白guaninenucleotid-bindingproteinG蛋白共同特点1、由、、构成的异源三聚体。2、具有GTP、GDP结合能力。3、本身的构想改变可以激活效应蛋白。(2)G蛋白的分子组成和类型192021G蛋白作用模式图下游效应蛋白G蛋白配体G蛋白偶联受体2223242526272829配体主要有：

IGF（胰岛素生长因子）

PDGF(血小板衍生生长因子）M-csf（巨噬细胞集落刺激因子）EGF（表皮生长因子）30不同的酪氨酸蛋白激酶型受体3132333.4.3435促进结合：eg.EGF表皮生长因子减弱结合：eg.类固醇类激素（离子键、氢键、范德华力…）（微量高效）（过量无益）36受体构象改变，消耗ATP，自身磷酸化3738

四大胞内信使体系：

1.cAMP(环磷酸腺苷）

2.cGMP（环磷酸鸟苷）

3.DAG/IP3（二酰基甘油/三磷酸肌醇）

4.Ca2+39G蛋白腺苷酸环化酶AC4041第一信使AC（腺苷酸环化酶）ATP42PKARRCC4344第一信使AC（腺苷酸环化酶）45PDE（环核苷酸磷酸二脂酶）5’-AMPcAMP反应元件

TGACGTCAATP活化的cAMP反应元件结合蛋白未活化的cAMP反应元件结合蛋白磷酸化cAMP依赖的蛋白激酶A46cAMPactivatePKA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNA.47cAMP信号途径可表示为：激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶(AC)→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A(PKA)→基因调控蛋白(CREB)磷酸化→基因转录。48不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同：在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌细胞，需要几个小时，激活的PKA进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。49Glycogenbreakdowninskeletalmuscle

骨骼肌中的糖原降解50鸟苷酸环化酶51525354谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等精氨酸（Ca2+/钙调素敏感蛋白）以神经肽为主结合部位催化部位在视网膜光感受器，cGMP直接作用于Na+离子通道。在其他细胞中激活PKG12-855谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等（Ca2+/钙调素敏感蛋白）一氧化氮信号GC二聚体，每个亚单位均有两个酶活性部位12-856以神经肽为主谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等结合部位催化部位精氨酸（Ca2+/钙调素敏感蛋白）激活PKG（cGMP依赖的激酶）→特殊蛋白质磷酸化二聚体，每个亚单位均有酶的活性部位在视网膜光感受器，cGMP直接作用于离子通道。在其他细胞中激活PKG12-857(4,5-二磷酸酯酰肌醇）水解第二信使58内质网Ca2+59磷脂酶CPLCDAGG蛋白蛋白激酶CPKC调节膜的Na+-H+交换器；Na+入胞H+出胞，pH↑细胞分裂IP3受体的分子量为313000的蛋白质分子，与肌浆网上的膜通道膜受体高度同源其羧基端有七个跨膜区，并形成可调控的Ca2+的通道神经递质（1肾上腺素、5-羟色胺）、多肽激素（v1-后叶加压素血管紧张素II、P物质）、生长因子（血小板生长因子）、DAG激酶磷脂酸甘油花生四烯酸甘油二脂蛋白激酶CPKC60受体-配体激活G蛋白活化磷脂酶CPhospholipaseC;PLC4,5二磷酸脂酰肌醇Phosphatidyliositol4,5bi-phosphate；PIP2甘油二酯Diacylglycel;DAG1,4,5-三磷酸肌醇Inositol1,4,5triphosphate;IP3神经递质（1肾上腺素、5-羟色胺）、多肽激素（v1-后叶加压素血管紧张素、P物质）、生长因子、61甘油二酯（DAG）diacylglycel1,4,5-三磷酸肌醇Inositol1,4,5triphosphate；IP3激活PKGCaMCa2+下游蛋白磷酸化结合受体，动员Ca2+库中的Ca2+转移到细胞浆中626310-6M6465无活性PKC有活性PKC底物磷酸化66CAMP途径：ACCAMPPKACREBCGMP途径：GCCGMPPKG（其它细胞）下游蛋白DAG/IP3途径：PLC水解PIP2IP3释放ER中的Ca2+DAGCaM,Ca2+PKCNa+通道（视觉细胞）激活Ca2+途径：IP3释放ER中的Ca2+细胞膜上的Ca2+通道释放胞外的Ca2+胞浆内Ca2+浓度瞬间升高超过10-6MCa2+与CaM结合形成复合体活化下游的酶类下游蛋白6768697071不同的酪氨酸蛋白激酶型受体727374第二信使效应蛋白产生相应的生物效应活化相应的蛋白激酶PKAPKGCa2+↑PKCGCcGMP↑cAMPcGMPNOIP3DAGCa2+757677787980818283848586重症肌无力（myadstheniagrasvis）一种神经肌肉病，患者体内产生抗乙酰胆碱受体的抗体，抗体与受体结合，封闭了乙酰胆碱的作用、并促使乙酰胆碱分解，使患者体内的受体明显减少，使通过乙酰胆碱受体进行信号转导的过程发生障碍。出现重症肌无力。8788霍乱毒素A亚基穿过细胞膜，催化细胞内的NADH+中的ADP核糖基不可逆地结合在GS的亚基上。使亚基与亚基分离并与GTP结合，但是此时亚基丧失了GTP酶的活力，因而不能水解GTP，使G蛋白处于持续活化状态。B亚基可与细胞膜上的受体结合。

霍乱是由于霍乱弧菌附于小肠粘膜进行繁殖而引起的急性腹泻。89NAD+GG亚基丧失了GTP酶的活力处于持续