半固体制剂课件

第七章半固体制剂第一节软膏剂软膏剂(ointments)系指药物与适宜基质制成具有适当稠度的膏状外用制剂。其中用乳剂基质的亦称乳膏剂(creams)。特点软膏剂具有热敏性和触变性。

热敏性反映遇热熔化而流动，而触变性反映施加外力时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动。一、概述开发软膏剂必须进行处方前的研究工作：(1)活性成分的稳定性；(2)附加剂的稳定性；(3)流变性、稠度、粘性和挤出性能；(4)水分及其他挥发性成分的损失；(5)物理外观变化、均匀性及分散相的颗粒大小及粒度的分布，还有涂展性、油腻性、成膜性、气味及残留物清除的难易等；(6)pH值(7)微生物等。软膏剂的分类软膏剂的类型按分散系统分为三类：

溶液型、混悬型和乳剂型按基质的性质和特殊用途分为：

油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂和眼膏剂等，其中凝胶剂为较新的半固体制剂。二、软膏剂的基质基质(bases)是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。软膏基质的性质对软膏剂的质量有影响（如药效、流变性质、外观等）。软膏剂的基质要求：①润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；②性质稳定，与主药不发生配伍变化；③具有吸水性，能吸收伤口分泌物；④不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能；⑤易洗除，不污染衣服常用的基质有：①油脂性基质；②乳剂型基质；③亲水或水溶性基质。烃类系指从石油中得到的各种烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。(1)凡士林(vaselin)又称软石蜡(softparaffin)，是由多种分子量烃类组成的半固体混合物，熔程为38-60℃，有黄白两种，后者由前者漂白而来。化学性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可提高其吸水性能。水溶性药物与凡士林配合时，还可加适量表面活性剂如非离子型表面活性剂聚山梨酯类于基质中以增加其亲水性。（一）油脂性基质1.烃类类脂类系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂肪稳定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多与油脂类基质合用。常用的有羊毛脂，蜂蜡，鲸蜡等。（一）油脂性基质2.类脂类蜂蜡主要成份为棕榈酸蜂蜡醇酯，熔程为62-67℃；鲸蜡主要成份为棕榈酸鲸蜡醇酯，熔程为42-50℃。蜂蜡有黄白之分，后者是前者精制而来。蜂蜡和鲸蜡均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的表面活性作用，属较弱的O/W型乳化剂，在O/W型乳剂型中起稳定作用。

蜂蜡与石蜡均不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。（一）油脂性基质(2)蜂蜡(beeswax)与鲸蜡(spermaceti):或称硅油或硅酮(silicones)，是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称。本品为一种无色或淡黄色的透明油状液体，无嗅，无味，粘度随分子量的增加而增大，在非极性溶剂中易溶，随粘度增大，溶解度逐渐降低。最大的特点是在应用温度范围内(-40~150℃)粘度变化极小。对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。具有优良的疏水性和较小的表面张力，有很好的润滑作用且易于涂布，对皮肤无刺激。常用于乳膏中作润滑剂。（一）油脂性基质3.二甲基硅油(dimethicone):

（一）油脂性基质4.油脂类指从动植物中得到的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。常用的植物油如麻油、花生油、棉籽油的主要成分是不饱和脂肪酸甘油酯，在长期贮存过程中易氧化、酸败、需要加入油溶性抗氧剂和防腐剂。植物油在常温下为液体，常用于调节蜡类基质的稠度。氢化植物油是指植物油在催化作用下加氢而成的饱和或者近饱和的脂肪酸甘油酯，比植物油稳定，可作为软膏基质。（二）乳化型基质乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固体基质。遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。常用的油相固体：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇(如十八醇)等。稠度调节剂：液状石蜡、凡士林或植物油等。乳剂型基质的类型：水包油(O/W)型和油包水(W/O)型。O/W型基质的保湿剂：甘油、丙二醇、山梨醇等，用量为5％~20％。乳剂型基质常用的乳化剂：1.皂类

(1)一价皂常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺、三异丙胺等有机碱与脂肪酸(如硬脂酸或油酸)作用生成新生皂，HLB15~18，降低水相的表面张力强于降低油相的表面张力，易形成O/W基质，但油相过多时可转为W/O基质。一价皂的乳化能力随脂肪酸中碳原子数12到18而递增，但在18以上乳化能力又降低。新生皂作乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物制备的软膏，特别是忌与含钙、镁离子的药物配方。2.脂肪醇硫酸(酯)钠类常用的有十二烷基硫酸(酯)钠(sodiumlaurylsulfate)是阴离子表面活性剂，常用量0.5~2%。常与其他W/O型乳化剂(如十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦类等)合用。本品与阳离子表面活性剂作用形成沉淀并失效，加入1.5~2%氯化钠使之丧失乳化作用，适宜pH6~7，不应小于4或大于8。乳剂型基质常用的乳化剂：3.高级脂肪酸及多元醇酯类(1)十六醇及十八醇十六醇，即鲸蜡醇(cetylalcohol)，熔点45-50℃；十八醇即硬脂醇(stearylalcohol)，熔点56-60℃，均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W/O型乳剂型基质的油相，可增加乳剂的稳定性和稠度。新生皂为乳化剂的乳剂基质中，用十六醇和十八醇取代部分硬脂酸形成的基质则较细腻光亮。均为非离子型表面活性剂，脂肪酸山梨坦，即司盘类HLB值在4.3-8.6之间，为W/O型乳化剂；聚山梨酯，即吐温类HLB值在10.5-16.7之间，为O/W型乳化剂。各种非离子型乳化剂均可单独制成乳剂型基质，但为调节HLB值而常与其他乳化剂合用。非离子型表面活性剂无毒性，中性，对热稳定，对粘膜与皮肤比离子型乳化剂刺激小，并能与酸性盐，电解质配伍，但与碱类，重金属盐，酚类及鞣质均有配伍变化。聚山梨酯类能严重抑制一些消毒剂，防腐剂的效能，如与羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络合而使之部分失活，但可适当增加防腐剂用量予以克服。非离子型表面活性剂为乳化剂的基质中可用的防腐剂有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用量约0.2%。(3)脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类(1)平平加O(perrgolO)

即十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物，为非离子型表面型活性剂，其HLB值为15.9，属O/W型乳化剂，但单用本品不能制成乳剂型基质，为提高其乳化效率，增加基质稳定性，可用不同辅助乳化剂，按不同配比制成乳剂型基质。4、聚氧乙烯醚的衍生物类水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组成，溶解后形成水凝胶，如CMC-Na属凝胶基质。目前常见的水溶性基质主要是合成的PEG类高分子物，以其不同分子量配合而成。（三）水溶性基质聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)是用环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。药剂中常用的PEG平均分子量在300-6000。PEG700下均是液体，PEG1000、1500及1540是半固体，PEG2000至6000是固体。固体PEG与液体PEG适当比例混合可得半固体的软膏基质，且较常用，可随时调节稠度。此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，能耐高温不易霉败。但由于其较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥感，不宜用于遇水不稳定的药物的软膏，对季胺盐类，山梨糖醇及羟苯酯类等有配伍变化。

三、软膏剂的附加剂在药剂及化妆品局部外用制剂中常用的附加剂主要有抗氧剂、防腐剂等。(一)抗氧剂

主要用来保护软膏剂的化学稳定性。常用的抗氧剂分为三种：

(1)第一种是抗氧剂，它能与自由基反应，抑制氧化反应。如VE、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚(BHA)和丁羟基甲苯(BHT)等。(2)第二种是由还原剂组成，其还原势能小于活性成分，更易被氧化从而能保护该物质，它们通常和自由基反应。如抗坏血酸，异抗坏血酸和亚硫酸盐等。(3)第三种是抗氧剂的辅助剂，它们通常是螯合剂，本身抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应，从而加强抗氧剂作用。如枸橼酸、酒石酸、EDTA和巯基二丙酸等。(一)抗氧剂(1)醇类，使用浓度7%。如乙醇、异丙醇、氯丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基-对-氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇(bronopol)。(2)酸类，使用浓度0.1~0.2%。如苯甲酸、脱氢乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸。(3)芳香酸类，使用浓度0.001~0.002%。如茴香醚、香茅醛、丁子香粉、香兰酸酯。软膏剂中常用的抑菌剂(4)汞化物类，

使用浓度0.1~0.2%。如醋酸苯汞、硼酸盐、硝酸盐、汞撒利。(5)酚类，使用浓度0.1~0.2%。如苯酚、苯甲酚、麝香草酚、卤化衍生物(如对氯邻甲苯酚、对氯-间二甲苯酚)、煤酚、氯代百里酚、水杨酸。(6)脂类，使用浓度0.01~0.5%。如对羟基苯甲酸(乙酸、丙酸、丁酸)酯。(7)季胺盐类，使用浓度0.002~0.01%。如苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵。(8)其他类，使用浓度0.002~0.01%。如葡萄糖酸洗必泰。软膏剂中常用的抑菌剂四、软膏剂的制备及举例软膏剂的制备方法分为三种：研和法、熔和法和乳化法。溶液型或混悬型软膏采用研和法和熔和法，乳剂型软膏剂采用乳化法。在形成乳剂型基质后加入的药物常为不溶性微细粉末，也属于混悬型软膏。制备软膏的基本要求，必须使药物在基质中分布均匀、细腻，以保证药物剂量与药效，这与制备方法和加入药物的方法正确与否密切相关。

（一）制备方法及设备油脂性基质的软膏主要采用研磨法和熔融法。

1.研磨法

(软膏板、乳钵）基质为油脂性的半固体时，可直接采用研磨法(水溶性基质和乳剂型基质不宜用)。一般在常温下将药物与基质等量递加混合均匀。此法适用于小量制备，且药物为不溶于基质者。2.熔融法（三滚筒软膏机）大量制备油脂性基质时，常用熔融法。特别适用于含固体成分的基质，先加温熔化高熔点基质后，再加入其他低熔成分熔合成均匀基质，然后加入药物，搅拌均匀冷却即可。3.乳化法（胶体磨、连续式乳膏剂）将处方中的油脂性和油溶性组分一起加热至80℃左右成油溶液(油相)，另将水溶性组分溶于水后一起加热至80℃成水溶液(水相)，使温度略高于油相温度，然后将水相逐渐加入油相中，边加边搅至冷凝，最后加入水、油均不溶解的成分，搅匀即得。（一）制备方法及设备（二）药物加入的一般方法(1)药物不溶于基质或基质的任何组分中时，必须将药物粉碎至细粉(眼膏中药粉细度为75µm以下)。若用研磨法，配制时取药粉先与适量的液体组分，如液体石蜡、植物油、甘油等研成糊状，再与其余基质混匀。(2)药物可溶于基质某组分中时，一般油溶性药物溶于油相或少量有机溶剂，水溶性药物溶于水或水相，再吸收混合或乳化混合。

(3)药物可直接溶于基质中时，则油溶性药物溶于少量液体油中，再与油脂性基质混匀成为油脂性溶液型软膏；水溶性药物溶于少量水后，与水溶性基质成水溶液性溶液型软膏。(4)具有特殊性质的药物，如半固体粘稠性药物(如鱼石脂或煤焦油)，可直接与基质混合，必要时先与少量羊毛脂或聚山梨酯类混合再与凡士林等油性基质混合。若药物有共溶性组分(如樟脑，薄荷脑)时，可先共熔再与基质混合。(5)中药浸出物为液体(如煎剂，流浸膏)时，可先浓缩至稠膏状再加入基质中。固体浸膏可加少量水或稀醇等研成糊状，再与基质混合。（二）药物加入的一般方法五、软膏剂的质量检查软膏剂的质量检查主要包括药物的含量，软膏剂的性状，刺激性，稳定性等的检测以及软膏中药物释放，吸收的评定。

根据需要及制剂的具体情况，皮肤局部用制剂的质量检查，除了采用药典规定检验项目外，还可采用一些其他方法。软膏剂采用适宜的溶剂将药物溶液提取，再进行含量测定，测定方法必须考虑和排除基质对提取物含量测定的干扰和影响，测定方法的回收率要符合要求。（一）主药含量测定五、软膏剂的质量检查1.熔程一般软膏以接近凡士林的熔程为宜。按照药典方法测定或用显微熔点仪测定，由于熔点的测定不宜观察清楚，需取数次平均值来测定。2.粘度和流变性测定用于软膏剂粘度和流变性的测定仪器有流变仪和粘度计。目前常用的有旋转粘度计、落球粘度计、穿入计等。流变性是软膏基质的最基本的物理性质，测定流变性主要是考察半固体制剂的物理性质。（二）物理性质的检测软膏剂涂于皮肤或粘膜时，不得引起疼痛、红肿或产生斑疹等不良反应。药物和基质引起过敏反应者不宜采用。若软膏的酸碱度不适而引起刺激时，应在基质的精制过程中进行酸碱度处理，使软膏的酸碱度近似中性。（三）刺激性根据有关稳定性的规定，软膏剂应进行性状(酸败、异臭、变色、分层、涂展性)、鉴别、含量测、卫生学检查、皮肤刺激性试验等方面的检查，还要考虑分层现象。在一定的贮存期内应符合规定要求。（四）稳定性释放度的检查方法1.体外试验法2.体内试验法（五）药物释放度及吸收的测定方法(1)离体皮肤法；(2)凝胶扩散法；(3)半透膜扩散法；(4)微生物法等。第二节眼膏剂眼膏剂(eyeointments)系指供眼用的灭菌软膏。药物必须极细，基质必须纯净。眼膏剂应均匀、细腻，易涂布于眼部，对眼部无刺激性，无细菌污染。眼膏剂基质一般用凡士林八份，液体石蜡、羊毛脂各一份混合而成。（适用于剂量较小且不稳定的抗生素等药。）一、概述二、眼膏剂的制备制备方法与一般软膏剂基本相同，但必须在净化条件下进行。所用基质、药物、器械与包装容器等均应严格灭菌，以避免污染微生物而致眼睛感染的危险。配制眼膏时，如主药易溶于水且性质稳定，先配成少量水溶液，用适当基质研和，再逐渐递加其余基质制成眼膏剂，灌装于灭菌容器中，严封。三、眼膏剂的质量检查装量、金属性异物、颗粒细度（药物颗粒≤75μm）、微生物限度等。检查方法见药典附录。第三节凝胶剂

凝胶剂系指药物与适宜的辅料制成均匀或混悬的透明或半透明的半固体制剂，可供内服或外用。凝胶剂有单相凝胶和双相凝胶之分。双相胶剂是由小分子无机物药物胶体粒以网状结构存在于液体中，具有触变性，如氢氧化铝凝胶。一、概述局部应用的由有机化合物形成的凝胶剂系指单相凝胶，又可分为水性凝胶和油性凝胶。水性凝胶基质一般由西黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸钠等加水、甘油或丙二醇制成。油性凝胶基质常由液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。在临床上应用较多是水凝胶为基质的凝胶剂。一、凝胶剂概述二、水性凝胶基质水性凝胶基质大部分在水中溶胀形成水性凝胶(hydrogel)而不溶解。特点：易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液不妨碍皮肤的正常功能。另外粘滞度较小而利于药物，特别是水溶性药物的释放。缺点：润滑作用差，易失水和霉变，常需添加保湿剂和防腐剂。1、卡波姆(carbomer)系丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，具有很强的引湿性。商品名为卡波普(carbopol)，按粘度分为934、940、941等规格。1%的水分散液的pH为3.11，粘度较低。在pH6~11有最大的粘度和稠度。2、纤维素衍生物常用的品种有甲基纤维素(MC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，常用浓度2~6%。本类基质常需加入约10~15%的甘油作保湿剂；加0.2~0.5%的羟苯乙酯作防腐剂。MC能缓缓溶于冷水，不溶于热水；在pH2~12时均稳定。CMC-Na可水溶，在pH<5和pH>10时粘度显著降低。在CMC-Na基质中不宜加硝(醋)酸苯汞或其他重金属盐作防腐剂；也不宜与阳离子药物配伍，否则与CMC-Na形成不溶性沉淀物。三、水凝胶剂的制备水凝胶剂的一般制法：(1)水溶性药物先将药物溶于部分水或甘油中，必要时可加热，其余处方成分按基质配制方法制成水凝胶基质，再与药物溶液混匀加水至足量搅匀即得。(2)水不溶性药物先将药物用少量水或甘油研细、分散，再与混于基质中搅匀即得。第四节栓剂栓剂（Suppository）系指药物与适宜基质制成的具有一定形状的供人体腔道内给药的固体状外用制剂。可发挥局部（消炎药、局部麻醉药、杀菌剂等）或全身作用（解热镇痛药、抗生素类药、副肾上腺皮质激素类药、抗恶性肿瘤治疗剂等）。因使用腔道不同有肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。适合于对于口服片剂、胶囊剂、散剂有困难的患者用药。一、概述栓剂的质量要求①药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑，无刺激性。②塞入腔道后，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用。③有适宜的硬度，以免在包装、储存或使用时变形。二、栓剂的处方组成（一）药物

栓剂中的药物加入后可溶于基质也可混悬于基质中。药物应制成细粉，并全部通过六号筛。（二）基质

栓剂基质分为：①油脂性基质②水溶性基质（二）基质①室温时具有适宜的硬度，当塞入腔道时不变形，不破碎。在体温下易软化、融化和溶解；②具有润湿或乳化能力，水值较高；③不因晶形的软化而影响栓剂的成型；④基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价在0.2以下，皂化值应在200~245间，碘价低于7；⑤应用于冷压法及热熔法制备栓剂，且容易脱膜。局部作用要求释放缓慢而持久，全身作用要求引入腔道后迅速释放。1.油脂性基质(1)可可豆脂(cocoabutter)

系梧桐科(sleruliacence)植物可可树(theobromacocao)种仁中得到的一种固体脂肪，为白色或淡黄色、脆性蜡状固体。主要是含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和月桂酸的甘油酯，其中可可碱含量可高达2%。有、、’、四种晶型，其中以型最稳定，熔点为43℃。(2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯系由椰子或棕榈种子等天然植物油水解、分馏所得C12~C18可游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合物，即称半合成脂肪酸酯。其化学性质稳定，成形性能良好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败等特点。国内已生产的有半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯等。系将明胶、甘油、水按一定的比例在水浴上加热融和，蒸去大部分水，放冷后经凝固而制得。具有较好的弹性，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢溶于分泌液中缓慢释药等特点。通常用量为明胶与甘油约等量，水分含量在10%以下。本品多用于阴道栓剂基质。凡与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐等均不能用甘油明胶作基质。2.水溶性基质(1)甘油明胶(gelatinglycerin)系结晶性载体，易溶于水，熔点较低，多用熔融法制备成形，是难溶性药物的常用载体。本品吸湿性较强，对粘膜有一定的刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性。PEG基质不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。(2)聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)2.水溶性基质系聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇，呈色或微黄色，无嗅或稍有脂肪味的蜡状固体。熔点39~45℃；易溶于水、乙醇、丙酮等，不溶于液体石蜡。商品名Myri52，商品代号S-40，可与PEG混合使用，可制得崩解、释放性能较好的稳定性栓剂。(3)聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类

(polyoxyl40stearate)系乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，为一种表面活性剂。物态从液态，半固态到固态；易溶于水。常用型号为188型，商品名pluronicF68，熔点52℃；型号188的前两位数18表示聚氧丙烯链段分子量为1800(实际1750)，第三位8乘以10%为聚氧乙烯分子量占整个分子量的百分比，即80%。本品能促进药物吸收并起到缓释与延效的作用。(4)泊洛沙姆(poloxamer188)（三）添加剂1.硬化剂如白蜡、硬脂酸、巴西棕榈蜡等。2.增稠剂如氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油、硬脂酸铝等。3.乳化剂当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相，特别是在此相含量较高时(5%)可加适量乳化剂。4.吸收促进剂常用的吸收促进剂有①表面活性剂；②Azone；③氨基酸乙胺衍生物；④乙酰醋酸酯类；⑤-二羧酸酯；⑥芳香族酸性化合物；⑦脂肪芳香族酸性化合物等。5.着色剂脂溶性、水溶性着色剂。6.抗氧剂如叔丁基羟茴香醚(HBA)、叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸酯类。7.防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。（三）添加剂三、栓剂的制备1.栓剂的基本制备方法：

(1)冷压法(coldcompressionmethod)；(2)热熔法(fusionmethod)。2.模孔内涂润滑剂

(1)脂肪性基质的栓剂，常用软肥皂、甘油各一份与95%乙醇五份混合所得；(2)水溶性或亲水性基质的栓剂，则用油性润滑剂，如液体石蜡、植物油等。一、制备方法栓剂基质用量的确定：栓剂模型的容积是固定的，通常一般栓模容纳重量（如1g或2g重）是指以可可豆酯为代表的基质重量，由于药物与基质相对密度不同，加入药物所占体积不一定是等重量基质体积，特别是堆密度小的药物占有的体积更大，为使栓剂含药量准确，必须测定置换价，从而准确计算基质用量。

置换价

(displacementvalue，DV)是用以计算栓剂基质用量的参数，即一定体积的药物重量与同体积基质重量之比值称为该药物对某基质的置换价。DV=W/[G-(M-W)]式中：G—纯基质平均栓重；M—含药栓平均重量；W—每个栓剂的平均含药重量。同药物不同基质，同基质不同药物其置换价不同栓剂基质用量的确定：测定方法如下：做纯基质栓，称其平均重量为G，另制药物含量为C%的含药栓，得平均重量为M，每粒平均含药量为W=MC%，则可用下式计算某药物对某基质的置换价DV：

DV=W/[G-(M-W)]用测定的置换值可以方便的计算出该种含药栓所需基质的重量X：

X=(G-Y/DV)nY表示处方中药物的剂量，n为拟制备栓剂枚数。栓剂基质用量的确定：四、栓剂的治疗作用及临床应用全身作用的栓剂一般要求迅速释放药物，特别是解热镇痛药物宜迅速释放、吸收。一般应根据药物的性质选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收。如药物是脂溶性的则选水溶性基质；如药物是水溶性的则选脂溶性基质。（一）全身作用的栓剂栓剂的应用方法应用时为避免肝首过效应塞入距肛门2厘米为宜，可设计延长在直肠下部停留时间的双层栓。具体药物性质对其释放、吸收的影响主要与药物的解离度有关，非解离型药物易透过直肠粘膜吸收，而完全解离的药物则吸收较差。配制栓剂的pH值，以及直肠环境的pH值对药物的解离度和药物吸收有明显的影响。另外药物的溶解度、粒度等性质对栓剂的释药、吸收也有影响。设计全身作用栓剂的考虑因素：局部作用的栓剂只在腔道局部起作用，应尽量减少吸收，故应选择融化、或溶解、释药速度慢的栓剂基质。水溶性基质栓剂因腔道中的液体量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂肪性基质更有利于发挥局部药效。局部作用通常在半小时内开始，要持续约4h。（二）局部作用的栓剂（三）几种新型栓剂1.中空栓剂

1984年渡边善造首先报道。2.双层栓剂分内外两层和上下两层3.微囊栓剂

1981年日本Chemrphar株式会社研制。4.渗透泵栓剂美国Alza公司研制的长效栓剂。5.缓释栓剂英国Inversesk研究所研制的长效栓剂。五、栓剂的质量评价一般质量要求：

①药物与基质应混合均匀；②外形光滑完整；③塞入腔道无刺激性，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身性作用；④应有适宜的硬度等。五、栓剂的质量评价1.重量差异2.融变时限

脂肪性基质栓剂3粒均应在30min内全部融化、软化或触压时无硬心。水溶性基质栓剂3粒在60min内全部溶解。3.药物溶出速度和吸收速度试验4.稳定性试验

在室温(25±3℃)和4℃下贮存，定期检查外观变化和软化点范围、主要含量及药物的体外释放。5.刺激性试验

对粘膜刺激性检查，一般用动物实验。五、栓剂的质量评价TheEnd凝胶剂概述水溶性凝胶基质水溶性凝胶剂的制备与处方举例凝胶剂的质量检查凝胶剂的临床应用概述凝胶剂：系指药物与能形成凝胶的辅料制成的具凝胶特性的稠后液体或半固体制剂。药物以溶液型、混悬型或乳剂型存在于凝胶基质中，按分散系统可分为单相凝胶和双相凝胶。小分子无机药物（如氢氧化铝）凝胶剂是由分散的药物小粒子以网状结构存在于液体中，属两相分散系统，也称混悬型凝胶剂。混悬型凝胶剂可有变性，静止时形成半固体而搅拌或振摇时成为液体。概述药物以乳滴形式存在于凝胶中称为乳液型凝胶剂，简称为乳胶剂。由天然高分子基质如西黄蓍胶制成的凝胶剂也可称为胶浆剂。凝胶剂基质属单相分散系统，有水性与油性之分。水性凝胶基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶基质由液状石蜡与聚乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。水溶性凝胶基质卡波姆是丙烯酸与丙烯基蔗糖的高分子共聚物，为白色疏松、微有特臭、吸湿性极强的粉末。可溶于乙醇、分子结构中含大量的羧酸基，因此具有一定的酸性和亲水性，可用氢氧化钠、碳酸氢钠等中和。卡波姆被中和使羧酸基离子化后，由于负电简的相互排斥作用，分子链弥散伸展，呈极大的膨胀状态，并具有粘性，可形成澄清的粘稠的凝胶。纤维素类衍生物常用的有甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）和羟丙甲基纤维素（HPMC）三者常用含量2%~6%。此类高分子化合物与水溶胀或溶解为胶性溶液，随相对分子质量、取代度、介质的不同，表现出不同的黏度。因此可以选择不同的规格的高分子材料，采用不同的介质条件调节适宜的稠度以形成凝胶基质。水溶性凝胶基质甘油明胶系指甘油（10%~30%）、明胶（1%~3%）与水加热制成。将一定量的明胶于适量水中浸泡1h后，沥去水分。加入甘油，置水浴上加热至溶解，过滤放冷至凝胶即可。本品具有弹性，温热后易于涂布，在皮肤上形成一层保护膜，有舒适感。水溶性凝胶基质水溶性凝胶剂的制备与处方举例水溶性凝胶剂的制备的方法为：药物先溶解或研磨分散于部分水或甘油中，在于水溶性凝胶基质混合均匀并加水至全量即得。甲硝唑凝胶【处方】甲硝唑10g甘油80g卡波姆9408g三乙醇胺10.8g三氯叔丁醇1g纯化水加至1000g[制法]将甲硝唑及三氯叔丁醇加入处方量蒸馏水中溶解，混匀，加入卡波姆940，充分溶胀，备用，另取三乙醇胺、甘油，混匀，缓缓加入上述备用液中，搅匀，即得凝胶。[用途]用于治疗痤疮、毛囊虫病、酒糟鼻等。凝胶剂的质量检查

凝胶剂在生产与贮藏期间应符合下列有关规定：混悬型凝胶剂中胶粒应分散均匀，不应下沉、结块；凝胶剂应均匀、细腻，在常温时保持胶状，不干涸或液化；凝胶基质与药物间均不应发生理化作用；凝胶剂应避光，密闭贮存，并应防冻。根据《中国药典》2010版二部附录IU规定，除另有规定外，凝胶剂一般应检查装量、微生物限度、混悬型凝胶剂应检查粒度，不得检出大于180um的粒子，用于烧伤或严重创伤的凝胶剂，应按照无菌检查法检查。凝胶剂的临床应用《中国药典》2010版附录IU规定，凝胶剂限局部用于皮肤与体腔如鼻腔、引道和直肠。皮肤科用凝胶外科用凝胶剂牙科用凝胶凝胶剂还可以用作医用超声耦合剂以及引道用凝胶剂、眼用凝胶剂。在医院应用较多，主要用于皮肤真菌、病毒感染的治疗，由于凝胶释药快、无油腻性、易涂展，对皮肤及黏膜无刺激性，能与水溶液混合并能吸收组织渗出液，有利于分泌物的排除，特别适宜治疗脂溢性皮肤病。目前应用较多的是非甾体类抗炎类凝胶。此外，用于皮肤创伤愈合的表皮生长因子，局麻的利多卡因、丁卡因等均可采用凝胶剂应用与临床如甲硝唑凝胶用于牙病治疗时，减少牙龈炎症。凝胶剂的临床应用包合凝胶剂脂质体凝聚剂壳聚糖凝胶剂包合物技术的应用增加药物溶解度、提高稳定性、防止挥发性成分分散、掩盖不良气味、使液体成为固态化。包合物凝胶剂在持久释放药物的同时可降低药物的副作用具有增加药物局部聚集，限制药物全身吸收的优点，适于长期给用。将脂质体技术应用于以卡波姆为基质的凝胶剂中，对脂质体起到立体稳定作用，减少脂质体的凝聚而增加稳定性；同时使外用凝胶剂具有皮肤组织靶向性，使药物具有较大的角质层透过量，进入血液循环的量减少，对皮肤组织表现出相对靶向作用。壳聚糖具有良好的生物相容性和生物降解性。以壳聚糖包裹脂质体制备的麻黄碱凝胶剂一方面可以提高脂质体制剂的黏度，提高局部用药浓度，减少药物的全身吸收，延长药物透过时间，减少给药频率，从而达到长效缓释的效果。另一方面还能提高脂质体的稳定性。第四节栓剂一概述栓剂：系指药物与适应基质制成供腔道给药的固体制剂。特点：在常温下是固体，塞入人体后迅速软化、融化或溶解于分泌液中，逐渐释放药物产生局部或全身作用。1、栓剂的分类注：直肠栓的形状有鱼雷形、圆锥形、圆柱形等，成人用每枚重约2g,长约3~4cm,儿童用的约1g。阴道栓的形状为鸭嘴形、球形、卵形等，常为鸭嘴形。栓剂的特点使用不如口服方便生产成本较片剂和胶囊剂高生产效率低直肠表面积较胃肠道小得多，故不是药物吸收的理想部位

缺点二、栓剂基质及附加剂常用基质分为两类：㈠油脂性基质可可豆脂(cocoabutter)

系指梧桐科植物可可树的果仁得到的固体脂肪。

主要为硬脂酸、棕榈酸、油酸和月桂酸的混合甘油酯天然无刺激，常温为黄白色蜡状固体，可塑性好，性质稳定熔距为31~34°C，加热25°C开始软化在体温下能迅速熔化，10~20°C时易粉碎成粉末，是良好的栓剂基质2、半合成或全合成脂肪酸甘油酯椰油脂熔点（35.7~37.9ºC）,吸水能力>20%,抗热能力较强，刺激性小混合脂肪酸脂根据熔点分为：34型（33~35ºC）、36型（35~37ºC）最为常用、38型（37~39ºC）、40型（39~41ºC）棕榈酸脂

化学性质稳定，抗热能力强，对黏膜刺激性小硬脂酸丙二酸脂熔点（36~38ºC），不溶于水，遇热水可膨胀；对黏膜无明显刺激性，安全，无毒系指天然植物油水解、分馏得到的C12~C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而成的三酰甘油、二酰甘油、单酰甘油的混合物，称为半合成脂肪酸甘油酯。化学性质稳定，具有适应的熔点，不易酸败，有油脂臭，已逐渐取代天然的油脂性基质。（二）水溶性基质甘油明胶组成为水：明胶：甘油（10:20:70）聚乙二醇（PEG）类聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类（polyoxyl40stearate）类泊洛沙姆（三）附加剂三、栓剂的处方设计（一）影响栓剂吸收的因素全身作用的栓剂影响全身作用的栓剂吸收的因素局部作用的栓剂药物的影响基质种类的影响基质的老化吸收促进剂栓剂塞入的部位(1)药物的影响溶解度：将难溶性药物制成溶解度大的盐类或衍生物再制备成栓剂，提高药物的吸收。粒径：药物以不溶性固体粒子分散在基质中，粒子大小影响吸收，粒径↓，溶解↑，吸收↑。脂溶性与解离性：脂溶性好、非解离型药物容易透过直肠黏膜吸收。pKa>4的酸性药物和pKa<8.5的碱性药物能直接被大肠黏膜迅速吸收。(2)基质种类的影响一般选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物的释放，增加吸收。(3)基质的老化栓剂在储存过程中可能发生老化现象而变质，如油脂性基质的酸价、皂化价、碘价等发生变化，有可能导致药物吸收发生变化。在栓剂的制备、储存过程中注意对基质晶型质量控制。(4)吸收促进剂(5)栓剂塞入的部位吸收途径有三条注：以栓剂塞入距肛门口2cm处为宜2.局部作用的栓剂要求药物从基质中缓慢释放，且尽可能减少吸收，应选择熔化或溶解慢的基质。通常在0.5h内开始，最少持续4h。栓剂在6h内不熔化，则可能使药物释放不完全患者会有不适感，药物大部分排出体外。水溶性基质的溶解速率受限，可使药物缓慢释放，比油溶性更有利于发挥局部药效。（二）处方设计考虑因素四、栓剂的制备与处方举例(一)制备方法

制备方法冷压法热熔法油溶性基质水溶性基质药物的加入方式：2.冷压法

将药物与基质粉末置于冷容器内混匀，用手工搓捏或通过模具挤压成一定形状的栓剂。3.热熔法

制备方法如下：用水浴加热是使基质锉末熔化→加入药物混匀→注入栓剂模具中，至稍溢出模口为度→放冷，凝固后削去溢出部分→开模取出

油溶性药物直接加入油溶性基质水中溶解水溶性药物先制成少量浓溶液，用适量羊毛脂吸收后再与其他基质混匀油、水不溶的药物则研成细粉后再与基质混匀部分栓模具如图实验室小型栓剂模具鸭嘴状栓剂模具子弹头栓剂模具4、基质的用量虽然模具的容积是固定的，但是由于基质与药物密度不同，栓剂的质量会不同。引入了置换价(displacement,DV):栓剂中药物的质量与同体积基质质量的比值。式中：W-是每个栓剂的平均含药量，G-是纯基质的平均质量，m-M-是含药栓中的基质的重量，G-（m-M）-表示栓剂中药物占相同体积的基质的质量。

应用置换价可以用下式计算出制备某种含药栓所需基质的重量X,其中n为拟制备的栓剂枚数，y为处方中的药物剂量。常用药物的可可豆脂及半合成脂肪酸酯的置换价药物可可豆脂半合成脂肪酸酯WitepsolSuppo